Síndrome de CHARGE

Vista previa del material en texto

PRINCIPIOS
• Pleiotropía.
• Haploinsufi ciencia.
• Asociación frente a síndrome.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Coloboma del iris, de la retina, el disco óptico o el nervio
óptico.
• Defectos cardíacos.
• Atresia de las coanas.
• Retraso del desarrollo y el crecimiento.
• Anomalías genitales.
• Anomalías auriculares.
• Parálisis facial.
• Paladar hendido.
• Fístula traqueoesofágica.
Patogénesis
El gen CHD7 se sitúa en 8q12 y pertenece a la superfamilia de 
los genes del cromodominio de la helicasa con enlace del DNA 
(CHD). Se supone que las proteínas en esta familia afectan a 
la estructura de la cromatina y la expresión génica durante 
el desarrollo embrionario temprano. El gen CHD7 se expresa 
de manera ubicua en muchos tejidos fetales y adultos, como 
los ojos, la cóclea, el cerebro, el sistema nervioso central, el 
estómago, el intestino, el esqueleto, el corazón, los riñones, los 
pulmones y el hígado. Se han verifi cado mutaciones heteroci-
gotas sin sentido y de cambio de sentido en el gen CHD7, al 
igual que las deleciones en la región 8q12 que abarca CHD7, 
en pacientes con el síndrome de CHARGE, lo que indica que la 
insufi ciencia haploide del gen causa la enfermedad. Sin embar-
go, algunos de los pacientes con el síndrome de CHARGE no 
presentan mutaciones identifi cables en CHD7, lo que sugiere 
que mutaciones en otros loci pueden en ocasiones originar la 
enfermedad. 
Fenotipo e historia natural
El acrónimo CHARGE (compuesto por las iniciales, en inglés, 
de las principales características fenotípicas: coloboma, defec-
tos cardíacos, atresia de las coanas, retraso del desarrollo y el 
crecimiento, anomalías genitales y anomalías auriculares), que 
abarca las características más frecuentes del trastorno, fue acu-
ñado por los especialistas en dismorfi as como un nombre des-
criptivo para una asociación de anomalías de etiología y patogé-
nesis desconocidas, pero encontradas juntas con una frecuencia 
mayor de la esperada por azar. Tras del descubrimiento de las 
mutaciones CHD7 en el CHARGE, éste ha pasado a conside-
rarse un síndrome dismórfi co, con una pauta característica de 
anomalías relacionadas causalmente (v. cap. 14). Los principales 
criterios diagnósticos en la actualidad son el coloboma ocular 
(que afecta el iris, la retina, la coroides o el disco óptico, con o 
sin microoftalmia), atresia de coana (uni o bilateral; estenosis o 
atresia), anomalías de los nervios cranianos (con parálisis facial 
uni o bilateral, sordera sensorioneural o difi cultades al tragar) 
y anomalías características del pabellón auricular (orejas caídas 
o en forma de copa, malformaciones de los huesecillos del oído
medio, sordera mixta y defectos cocleares). Otras anomalías se
encuentran con menos frecuencia, como el labio o el paladar
hendidos, cardiopatías congénitas, retraso en el crecimiento y
fístula traqueoesofágica o atresia esofágica. Se hace el diagnós-
tico de síndrome CHARGE cuando se verifi can tres o cuatro de
los criterios principales o dos de los principales y tres de los se-
cundarios (fi g. C-7).
La mortalidad perinatal o en los primeros seis meses de vida 
afecta a la mitad de los pacientes y tiene una correlación elevada 
con las anomalías congénitas más graves, como la atresia de coa-
nas posterior y bilateral y las cardiopatías congénitas. El refl ujo 
gastroesofágico constituye una causa importante de morbilidad 
y mortalidad. También son comunes los problemas de alimen-
tación, siendo que hasta el 50% de los pacientes adolescentes y 
adultos necesitan la colocación de una sonda por gastrostomía. 
Los trastornos de conducta (como la hiperactividad, las altera-
ciones del sueño y el comportamiento obsesivo-compulsivo) son 
frecuentes. A medida que los análisis mutacional del gen CHD7 
detecten más individuos con CHARGE, es posible que se defi nan 
mejor las características del trastorno y que su espectro fenotí-
pico se amplíe.
7. Síndrome de CHARGE
(Mutación en CHD7)
Autosómica dominante
244
HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
E.L., un bebé del sexo femenino, nació de una gestación a
término de una madre de 34 años, G1P1, tras un embarazo sin
complicaciones. Al nacimiento, se comprobó que la oreja
derecha de E.L. tenía forma de copa y estaba rotada hacia atrás. 
Debido a las difi cultades de alimentación, se la trasladó a la
unidad de cuidados intensivos. Se intentó colocarle una sonda
nasogástrica, pero fue inviable en el orifi cio nasal derecho, a
causa de una atresia de coana. El genetista determinó que podría 
presentar el síndrome CHARGE. La evaluación posterior com-
prendió una ecocardiografía, que reveló un pequeño defecto del
septo atrial, y el examen oftálmico, que reveló un coloboma en
el ojo izquierdo. El defecto atrial fue reparado quirúrgicamente
sin complicaciones. El bebé no superó las pruebas de cribado
auditivo y fue diagnosticada de pérdida sensorioneural ligera a
moderada. El estudio mutacional del gen responsable del sín-
drome CHARGE, CHD7, evidenció una mutación 5418>G hete-
rocigota en el exón 26, que da lugar a un codón de terminación
prematura (Tyr1806Ter). El análisis de mutaciones en los padres 
fue normal, lo que indica que ocurrió una mutación de novo en
E.L. Por tanto, se informó a la familia que el riesgo de recurrencia
en futuros embarazos era bajo. Al cumplir 1 año de edad, E.L.
presentaba un retraso moderado del desarrollo motor y también 
presentaba retraso en el habla. Tenía peso y estatura en el per-
centil 5 y una circunferencia craneal en el percentil 10. Se pro-
gramaron seguimientos anuales.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
El síndrome CHARGE (MIM 214800) es un trastorno autosómi-
co dominante con múltiples malformaciones congénitas causa-
das, en la mayor parte de los individuos analizados, por mutacio-
nes en el gen CHD7. Su prevalencia estimada al nacimiento varía 
de 1 en 3.000 a 1 en 12.000. Sin embargo, el surgimiento de las 
pruebas genéticas puede revelar mutaciones CHD7 en casos atí-
picos y llevar a la constatación de una incidencia más elevada. 
Control y tratamiento
Ante la sospecha del síndrome CHARGE, se requiere una evalua-
ción exhaustiva debido a la posibilidad de atresia o estenosis de 
coana (unilateral), cardiopatía congénita, anomalías del sistema 
nervioso central, anomalías renales, pérdida auditiva y difi cul-
tades de la alimentación. La conducta consiste en la corrección 
quirúrgica de las malformaciones y en los cuidados de apoyo. Es 
importante la evaluación del desarrollo en el seguimiento de esos 
pacientes. Al estar disponibles las pruebas para las mutaciones 
CHD7, es posible realizar el diagnóstico molecular en el 50% 
de los pacientes. 
RIESGO DE HERENCIA
Casi la totalidad de los casos del síndrome de CHARGE se deben 
a mutaciones dominantes nuevas, con un bajo riesgo de recu-
rrencia en los progenitores. Se ha informado un caso de gemelos 
monocigóticos con ese síndrome, así como una familia con dos 
hermanos afectados (varón y mujer). Este último caso sugiere 
que puede existir mosaicismo germinal en ese trastorno. Cuando 
se encuentra una mutación en CHD7 en un individuo afectado y 
los dos progenitores son negativos para la mutación, el riesgo de 
recurrencia para los futuros hijos sería inferior al 5%. Un indivi-
duo afectado tiene un riesgo del 50% para sus hijos.
Figura C-7 ■ Anomalías de ojos y orejas en pacientes con el 
síndrome CHARGE. (De Jones, K: Smith’s Recognizable Patterns of 
Human Malformation, 6.ª ed, Filadelfi a, Elsevier, 2005.)
Caso 7. Síndrome de CHARGE 245
BIBLIOGRAFÍA
Blake KD, Davenport SL, Hall BD, et al: CHARGE association: an update 
and review for the primary pediatrician. Clin Pediatr (Phila) 37:159-173, 
1998.
Lalani SR, Safi ullah AM, Fernbach SD, et al: Spectrum of CHD7 mutations 
in 110 individuals with CHARGE syndrome and genotype-phenotype 
correlation. Am J Hum Genet 78:303-314, 2006.
OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man. McKusick-Nathans Institute 
for Genetic Medicine, Johns Hopkins University, and National Centerfor 
Biotechnology Information, National Library of Medicine. http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM
Cuestiones para debatir
1. Explique la diferencia entre una asociación y un síndrome. Dé un 
ejemplo de una asociación frecuente.
2. ¿Mediante qué mecanismos la haploinsufi ciencia para una pro-
teína de cromodominio puede causar los efectos pleiotrópicos del 
síndrome de CHARGE?
3. ¿Por qué diría usted a los padres de un hijo con una mutación de 
novo demostrada en el gen CHD7 que tienen un riesgo de recu-
rrencia del 5%? ¿Ese riesgo cambiaría si el nuevo hijo de esa pareja 
estuviera afectado?
A
C D E
B