Síndrome de Miller-Dieker

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PRINCIPIOS
• Síndrome de microdeleción.
• Trastorno de genes contiguos.
• Haploinsufi ciencia.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: prenatal.
• Lisencefalia tipo 1 o tipo 2.
• Dismorfi a facial.
• Defi ciencia mental global grave.
• Muerte temprana.
yace a la deleción recurrente de 17p13.3, pero puede implicar la 
recombinación entre secuencias repetitivas del DNA (al igual que 
en otros síndromes de microdeleción; v. cap. 6). El síndrome de 
Miller-Dieker es un trastorno raro que ocurre en todas las pobla-
ciones y cuya incidencia todavía no se ha determinado.
Patogénesis
Se han localizado más de 50 genes en la región de la deleción 
del síndrome de Miller-Dieker en 17p13.3, pero sólo el gen LIS1 
(MIM 601545) ha sido asociado a una característica fenotípica 
específi ca de ese síndrome. La hemicigosidad causa lisencefalia. 
El LIS1 codifi ca la isoforma cerebral de la subunidad � no catalí-
tica del factor activador de plaquetas acetilhidroxilasa (PAFAH). 
El PAFAH hidroliza el factor activador de plaquetas, un inhibi-
dor de la migración neuronal. El PAFAH también se enlaza a los 
microtúbulos y los estabiliza. Observaciones preliminares sugie-
ren que el PAFAH puede desempeñar un papel en la reorganiza-
ción de los microtúbulos necesaria para la migración neuronal. 
Sin embargo, sólo la haploinsufi ciencia de LIS1 no causa las 
demás características dismórfi cas asociadas al síndrome de Mi-
ller-Dieker. Las mutaciones en LIS1 causan lisencefalia aislada 
(MIM 607432), es decir, lisencefalia sin otros rasgos dismórfi -
cos. Como todos los pacientes con el síndrome de Miller-Dieker 
tienen dismorfi a facial, ésta debe estar causada por la haploin-
sufi ciencia de uno o más genes situados en el intervalo común de 
deleción del síndrome de Miller-Dieker. 
Fenotipo e historia natural
Las características del síndrome de Miller-Dieker comprenden 
la disgenesia cerebral, la hipotonía, la incapacidad para desa-
rrollarse y la dismorfi a facial. La malformación cerebral se ca-
racteriza por lisencefalia tipo 1 (agiria completa) o tipo 2 (agiria 
diseminada con unas pocas circunvoluciones en la zona frontal 
u occipital), corteza cerebral con cuatro láminas en lugar de seis,
heterotopias de la sustancia gris y reducción de la sustancia blan-
ca (v. cap. 14). Algunos pacientes presentan también malforma-
ciones cardíacas y onfalocele.
Los pacientes con el síndrome de Miller-Dieker tienen di-
fi cultad para alimentarse y crecer. La mayoría de los afectados 
sólo adquieren la capacidad de sonreír, fi jar brevemente la mira-
da y dar algunas respuestas motoras no específi cas. Además de 
la defi ciencia mental, los pacientes suelen sufrir opistótonos, es-
pasticidad y convulsiones. Casi todos los pacientes mueren antes 
de los 2 años de edad.
Control y tratamiento
Los rasgos faciales y el hallazgo de lisencefalia en la resonancia 
magnética suelen sugerir el diagnóstico de síndrome de Miller-
Dieker (fi g. C-27). Sin embargo, la confi rmación del diagnósti-
co requiere la detección de una deleción en 17p13.3 por análisis 
cromosómica, o por FISH con una sonda específi ca para LIS1. 
Aproximadamente el 60% de los pacientes tienen una deleción 
visible de la región crítica del síndrome de Miller-Dieker.
El síndrome de Miller-Dieker es incurable, por lo que el tra-
tamiento se centra en el control de los síntomas y en los cuidados 
paliativos. Casi todos los pacientes necesitan de tratamiento far-
macológico para las convulsiones. Asimismo, muchos pacientes 
reciben alimentación mediante sonda nasogástrica o gastrosto-
mía, debido a sus difi cultades para alimentarse y a las repetidas 
aspiraciones.
27. Síndrome de Miller-Dieker
(Deleción hemicigótica en 17p13.3)
(Cromosómico)
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
B.B., un niño de 5 días de vida nacido a las 38 semanas de ges-
tación, ingresa en la unidad de cuidados intensivos neonatales
debido a una acentuada hipotonía y a difi cultades de alimenta-
ción. No ha habido complicaciones durante el embarazo, y la
ecografía realizada a las 14 semanas de gestación fue normal,
al igual que el triple cribado materno a las 16 semanas. B.B. ha
nacido de parto vaginal espontáneo de vértice. La puntuación
en la prueba de Apgar fue de 8 al minuto y de 9 a los 5 minutos. 
El niño no tiene historia familiar de trastornos genéticos, neu-
rológicos ni congénitos. Al examen físico, B.B. presenta hipo-
tonía y rasgos faciales levemente dismórfi cos, como el estrecha-
miento bitemporal, el puente nasal deprimido, nariz pequeña
con narinas antevertidas y micrognatia. El resto del examen
físico es normal. Las demás pruebas realizadas incluyen la
determinación de los electrólitos séricos, cribado metabólico y
estudio de infecciones congénitas, dando todas resultados nor-
males. La ecografía cerebral muestra hipoplasia del cuerpo
calloso, ligera dilatación ventricular y corteza cerebral lisa.
Además de esos estudios, el equipo de genetistas clínicos reco-
mienda la realización de un análisis cromosómico, una hibrida-
ción in situ con fl uorescencia (FISH) para el gen LIS1 (situado en
17p13.3) y una resonancia magnética del cerebro. Esta última
evidencia una corteza cerebral engrosada, agiria cerebral com-
pleta, heterotopias cerebrales múltiples, cuerpo calloso hipo-
plásico, cerebelo normal y tronco cerebral normal. El análisis
cromosómico de bandas G fue normal (46,XY), pero el FISH
mostró la existencia de una deleción de LIS1 en uno de los cro-
mosomas 17. Basándose en esos resultados, el genetista informa 
a los padres de que B.B. tiene el síndrome de Miller-Dieker. Los
padres declinan tomar otras medidas y se limitan a mantener el
bienestar del bebé, que muere a los 2 meses de vida.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
El síndrome de Miller-Dieker (SMD, MIM 247200) es un sín-
drome de genes contiguos causado por la deleción hemicigótica 
de 17p13.3. Todavía no se ha elucidado el mecanismo que sub-