Síndrome del X frágil

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PRINCIPIOS
• Expansión de repetición de tripletes.
• Mosaicismo somático.
• Anticipación específi ca del sexo.
• Metilación del DNA.
• Efecto haplotipo.
PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS
• Edad de inicio: infancia.
• Retraso mental.
• Rostro dismórfi co.
• Macroorquidismo pospuberal.
secuencia repetitiva CGG y del promotor FMR1 adyacente (fi g. 
C-15). La hipermetilación inactiva el promotor FMR1, lo que 
ocasiona la pérdida de la expresión de la proteína FMRP. 
Las mutaciones completas surgen a partir de alelos premu-
tados (aproximadamente entre 59 y 200 repeticiones de CGG) 
con la transmisión materna de un alelo FMR1 mutante, pero 
no con la transmisión paterna. De hecho, las premutaciones a 
menudo se acortan con la transmisión paterna. Las mutaciones 
completas no surten de alelos normales. Debido a que la exten-
sión de una repetición CGG inestable se incrementa a cada ge-
neración, cuando su transmisión es por la línea materna, suele 
observarse que el número de hijos afectados aumenta a cada ge-
neración en una familia afectada. Este fenómeno se denomina 
anticipación genética (v. cap. 7). 
El riesgo de que una expansión de una premutación se con-
vierta en una mutación completa aumenta a medida que se in-
crementa la longitud de la repetición de la premutación (v. fi g. 
7-31). Sin embargo, no todas las premutaciones tienen la misma
tendencia a expandirse. Aunque las premutaciones son relativa-
mente comunes, la progresión a mutación completa sólo se ha
observado en un número limitado de haplotipos, es decir, existe
una predisposición haplotípica a la expansión. Esta predisposi-
ción puede estar relacionada en parte con la presencia de unos
pocos tripletes AGG insertados en la secuencia de repeticiones
CGG. Esos tripletes AGG parecen inhibir la expansión de la se-
cuencia de repeticiones CGG y, por tanto, su ausencia en algunos 
haplotipos puede predisponer a la expansión.
Fenotipo e historia natural
El síndrome del X frágil causa un retraso mental moderado en 
los varones afectados y un ligero retraso en las mujeres. La ma-
yoría de los individuos afectados también presentan alteraciones 
del comportamiento: son hiperactivos, palmean o se muerden las 
manos, tienen rabietas, establecen poco contacto ocular y mues-
tran características autistas. Los rasgos físicos de los varones 
cambian con la pubertad. Antes de ésta, tienen la cabeza algo 
grande, pero no muestran otros rasgos característicos; después 
de la pubertad, a menudo tienen rasgos más característicos (cara 
alargada con mandíbula y frente prominentes, orejas grandes y 
macroorquidismo). Como esos rasgos no son exclusivos del sín-
drome del X frágil, el diagnóstico se basa en la detección mole-
cular de mutaciones. Los pacientes con el síndrome del X frágil 
tienen una esperanza de vida normal.
Prácticamente todos los varones y entre el 40 y el 50% 
de las mujeres que heredan una mutación completa presentan 
el síndrome del X frágil. La gravedad del fenotipo depende del 
mosaicismo de la extensión de la repetición y de la metilación 
de la repetición. Como las mutaciones completas son inestables 
mitóticamente, algunos pacientes tienen una mezcla de células 
con longitudes de repeticiones que van desde la premutación 
hasta la mutación completa (mosaicismo de la extensión de las 
repeticiones). Todos los varones con mosaicismo de la extensión 
de las repeticiones están afectados, pero es frecuente que ten-
gan una función intelectual superior a los que tienen la mutación 
completa en todas las células. Las mujeres con mosaicismo de la 
extensión de las repeticiones pueden ser normales o tener la afec-
tación completa. De manera análoga, algunos pacientes tienen 
una mezcla de células con y sin metilación de la repetición CGG 
(mosaicismo de metilación de las repeticiones). Todos los varo-
nes con este mosaicismo están afectados, pero a menudo también 
presentan una función intelectual mejor que los que tienen la 
15. Síndrome del X frágil
(Mutación en FMR1)
Ligado al X
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
El síndrome del X frágil (MIM 309550) es un trastorno con re-
traso mental ligado al cromosoma X causado por mutaciones en 
el gen FMR1 en Xq27.3 (v. cap. 12). Se calcula su prevalencia 
entre 16 a 25 por 100.000 en la población general masculina, y 
la mitad en la población general de mujeres. El síndrome del X 
frágil responde por entre el 3 y el 6% de los casos de retraso men-
tal en niños varones con una historia familiar positiva de retraso 
mental sin defectos congénitos.
Patogénesis
El producto del gen FMR1, la FMRP, se expresa en muchos tipos 
de células, pero es más abundante en las neuronas. La FMRP 
puede acompañar a una subclase de mRNA desde el núcleo hasta 
la maquinaria de traducción. 
Más del 99% de las mutaciones del FMR1 son expansiones 
de una secuencia repetitiva (CGG)n en la región no traducida 
5’ de ese gen (v. cap. 12). En los alelos normales de FNR1, el 
número de repeticiones oscila entre 6 y alrededor de 50. En los 
alelos que causan enfermedad o en las mutaciones completas, 
el número de repeticiones es superior a 200. Los alelos con más 
de 200 repeticiones CGG suelen presentar hipermetilación de la 
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
R.L., un niño de 6 años, es remitido a una clínica pediátrica del
desarrollo para evaluar un retraso mental e hiperactividad. Pre-
sentó difi cultades en el preescolar debido a problemas de con-
ducta, incapacidad de fi jar la atención y retraso motor y en el
habla. Ha tenido un retraso en el desarrollo, pero ha ido alcan-
zando las distintas metas: se sentó alrededor de los 10 a 11
meses, anduvo hacia los 20 meses y empezó a pronunciar dos
o tres palabras con claridad hacia los 24 meses. Por lo demás,
ha gozado de buena salud. Su madre y su tía materna presen-
taron ligeros problemas de aprendizaje en la infancia y un tío
materno padece retraso mental. Los hallazgos en el examen
físico son normales, excepto por la hiperactividad. El médico
solicita varias pruebas, como el cariotipo, estudios de la función 
tiroidea y análisis del DNA para el síndrome del X frágil. El
análisis de transferencia Southern del gen FMR1 es concordante
con el síndrome del X frágil.
hipermetilación en todas las células. Las mujeres con mosaicismo 
de hipermetilación varían de normales a totalmente afectadas. 
Muy raramente, los pacientes presentan una mutación sin me-
tilar en todas las células. Tanto los varones como las mujeres, 
pueden ser desde normales a tener afectación total. Además, en 
las mujeres el fenotipo depende del grado de paralelismo de la 
desactivación del cromosoma X (v. cap. 6). 
Las mujeres portadoras de premutaciones (pero no de mu-
taciones completas) tienen un 20% de riesgo de fallo ovárico 
temprano. Los varones portadores de premutaciones tienen ries-
go de presentar el síndrome del X frágil asociado al síndrome 
de temblor/ataxia (FXTAS). Este síndrome se manifi esta como 
una ataxia cerebelar progresiva de inicio tardío. Los individuos 
afectados también pueden presentar pérdida de la memoria a 
corto plazo, de la función ejecutiva y de la cognición, así como 
parkinsonismo, neuropatía periférica, debilidad proximal de los 
miembros inferiores y disfunción autonómica. La penetrancia de 
la FXTAS depende de la edad, y se manifi esta en el 17% de los 
pacientes en la sexta década, en el 38% en la séptima y en el 
47% en la octava, y en tres cuartos de los pacientes con más de 
80 años. La FXTAS puede manifestarse en algunas mujeres por-
tadoras de premutación.
Control y tratamiento 
En la actualidad no se dispone de tratamiento para el síndrome 
del X frágil. La terapia se centra en la intervención educativa y en 
el tratamiento farmacológico de los trastornos de conducta.
RIESGO DE HERENCIA
El riesgo de que una mujer con una premutación tenga un hijo 
afectado está determinado por el tamaño de la premutación, el 
sexo del feto y la historia familiar. De manera empírica, el riesgo 
de que una portadora de una premutación tengaun hijo afectado 
puede llegar al 50% para cada hijo varón y al 25% par cada hija, 
pero depende del tamaño de la premutación. Basándose en el 
análisis de un número relativamente pequeño de madres porta-
doras, el riesgo de recurrencia parece disminuir a medida que la 
premutación se acorta de 100 a 59 repeticiones. El diagnóstico 
prenatal puede llevarse a cabo mediante el análisis del DNA fetal 
presente en las vellosidades coriónica o en los amniocitos.
-5.2
-2.8
E, E/B E, E/B E, E/B E, E/B E, E/B
Figura C-15 ■ Transferencia Southern que muestra una familia 
que segrega premutaciones del FMR1 en la madre y la abuela del 
afectado y una expansión de la premutación a mutación completa en 
el afectado en la tercera generación.
Utilizando una sonda desde el extremo 5’ del gen FMR1, una 
muestra de DNA digerida sólo con la endonucleasa EcoR1 (E) normal-
mente produce una banda de 5,2 kb, mientras que la doble digestión 
con EcoR1 y BssH2 (E/B) produce una banda de 2,8 kb. Como la 
metilación del DNA inhibe la digestión con BssH2, ésta no corta en las 
repeticiones de CGG metiladas del alelo FMR1 en el cromosoma X 
inactivo de las mujeres, o de una mutación completa de FMR1 metilada. 
Así, el alelo con la mutación completa en el chico afectado produce 
fragmentos de EcoR1 más largos de lo normal (>>5,2 kb), que son en 
su mayor parte resistentes a BssH2. Observe que la abuela no afectada 
es portadora de una pequeña cantidad de premutaciones, la madre 
no afectada es portadora de una cantidad ligeramente mayor y el 
niño afectado tiene la mutación completa. La abuela tiene también un 
hijo ligeramente afectado con una mutación completa que, sin embargo, 
no está metilada, y un hijo no afectado con un alelo normal. (Cortesía 
de Peter Ray, The Hospital for Sick Children and University of Toronto, 
Canadá.)
Caso 15. Síndrome del X frágil 261
 Cuestiones para discutir en pequeños grupos
1. Describa el sesgo de haplotipo en la enfermedad, es decir, el efecto 
del haplotipo sobre el desarrollo de la mutación (síndrome del X 
frágil), gravedad de la enfermedad (anemia falciforme) y predis-
posición a la enfermedad (enfermedades autoinmunes). 
2. El síndrome del X frágil, la distrofi a miotónica, la ataxia de Frie-
dreich, la enfermedad de Huntington y varios otros trastornos 
están causados por la expansión de secuencias de repetición. 
Compare los mecanismos conocidos o supuestos por los que la 
expansión de la repetición causa enfermedad en cada uno de esos 
trastornos. ¿Por qué algunos trastornos muestran anticipación, 
mientras que otros no lo hacen?
3. Se piensa que el sesgo en cuanto al sexo en la transmisión de las 
mutaciones FMR1 se produce porque la expresión de la FMP es 
necesaria para la producción de espermatozoides viables. Compare 
el sesgo en cuanto al sexo en la transmisión del síndrome del X 
frágil y en la enfermedad de Huntington. Discuta los mecanismos 
que pueden explicar los sesgos en el sexo que transmite para varias 
enfermedades. 
4. ¿Qué información sobre la historia familiar y sobre el diagnóstico 
es necesaria antes de establecer un diagnóstico prenatal del sín-
drome del X frágil?
5. ¿Cómo aconsejaría a una gestante portadora de un feto 46,XY 
con 60 repeticiones? ¿Y de un feto 46,XX con 60 repeticiones? 
¿Y de un feto 46,XX con más de 300 repeticiones?
BIBLIOGRAFÍA
Garber K, Smith KT, Reines D, Warren ST: Transcription, translation and 
fragile X syndrome. Curr Opin Genet Dev 16:270-275, 2006.
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OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man. McKusick-Nathans Institute 
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Biotechnology Information, National Library of Medicine. http://www.
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Visootsak J, Warren ST, Anido A, Graham JM Jr: Fragile X syndrome: 
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44:371-381,2005