Xeroderma pigmentoso

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PRINCIPIOS
• Expresividad variable.
• Heterogeneidad genética.
• Complementación genética.
• Genes supresores de tumores cuidadores (caretaker tumour-
supressor genes).
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: infancia.
• Sensibilidad a la luz ultravioleta.
• Cáncer de piel.
• Disfunción neurológica.
el daño del DNA bloquea la progresión de la RNA polimerasa 
II. Esta RNA polimerasa II bloqueada inicia la reparación por
escisión del nucleótido (reparación acoplada a la transcripción).
En el resto del genoma y en los segmentos no transcritos de los
genes, un complejo de reparación por escisión de nucleótido
identifi ca el daño al DNA mediante la detección de distorsiones
helicoidales en el DNA (reparación global del genoma).
En ocasiones, la reparación por escisión de nucleótido no ha 
reparado una lesión antes de que se produzca la replicación del 
DNA. Como esas lesiones inhiben la progresión de esa replicación, 
las reparaciones posteriores a la replicación se saltan la lesión y per-
miten que la síntesis del DNA prosiga. La DNA polimerasa 
 sirve 
de mediadora en la síntesis translesión del DNA. Cataliza de mane-
ra efi caz y precisa la síntesis después de lesiones en la ditimidina. 
El xeroderma pigmentoso está causado por mutaciones que 
afectan a la subvía de reparación global del genoma o a la repara-
ción por escisión de nucleótido, o por mutaciones que afectan a la 
reparación posreplicación. En cambio, el síndrome de Cockayne, un 
trastorno relacionado con el xeroderma pigmentoso, está causado 
por mutaciones que afectan a la subvía de reparación acoplada a la 
transcripción de la reparación por escisión de nucleótidos. Los sín-
dromes del xeroderma pigmentoso y de Cockayne se han tipifi cado 
en 10 grupos bioquímicos complementarios. Cada grupo refl eja una 
mutación de un componente diferente de la reparación por escisión 
de nucleótido o de la reparación posreplicación (v. tabla).
La capacidad reducida o ausente para la reparación global 
del genoma o para la reparación posreplicación representa una 
pérdida de las funciones de vigilancia necesarias para el mante-
nimiento de la integridad del genoma y producen la acumulación 
de mutaciones oncogénicas (v. cap. 16). Los neoplasmas cutáneos 
de los pacientes con xeroderma pigmentoso tienen una concen-
tración mayor de oncogenes y de mutaciones de genes supresores 
de tumores que los neoplasmas de la población general, y esas 
mutaciones parecen tener una alta especifi cidad a los rayos ul-
travioletas.
Fenotipo e historia natural
Los pacientes con xeroderma pigmentoso desarrollan síntomas 
a una edad media de 1 a 2 años, aunque en aproximadamente 
el 5% de los pacientes éstos se inician después de los 14 años. 
Los síntomas iniciales suelen comprender la facilidad para las 
quemaduras solares, la fotosensibilidad aguda, pecas y fotofo-
bia. El daño cutáneo continuado causa el envejecimiento pre-
maturo de la piel (adelgazamiento, arrugas, lentigos solares, 
telangiectasias), queratosis actínicas premalignas y neoplasmas 
benignos y malignos (fi g. C-43). Casi el 45% de los pacientes 
desarrollan carcinomas de células basales o de células escamo-
sas, o de los dos tipos, y alrededor del 5% desarrollan mela-
nomas. Aproximadamente el 90% de los carcinomas ocurren en 
las zonas de mayor exposición a los rayos ultravioletas, como 
la cara, el cuello, la cabeza y la punta de la lengua. Antes de 
que se introdujeran medidas preventivas, la edad media del de-
sarrollo de los neoplasmas cutáneos era los 8 años, es decir, 
con 50 años menos que la población general, y la frecuencia 
de esos neoplasmas era más de 1.000 veces superior a la de la 
población general.
Además de los síntomas cutáneos, entre el 60 y el 90% de los 
pacientes experimenta anomalías oculares, como fotofobia, con-
juntivitis, blefaritis, ectropión y neoplasia. Una vez más, la distri-
bución de los daños oculares y de los neoplasmas se corresponde 
con los lugares de mayor exposición a los rayos ultravioleta.
43. Xeroderma pigmentoso
(Defecto del mecanismo de reparación por escisión de nucleótidos)
Autosómico recesivo
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
El xeroderma pigmentoso ocurre en todas las etnias y es un tras-
torno autosómico recesivo de la reparación del DNA que causa 
una notable sensibilidad a las radiaciones ultravioletas (v. tabla). 
En Estados Unidos y Europa, la prevalencia es de aproximada-
mente 1 en 1 millón, pero en Japón es de 1 en 100.000.
Patogénesis
La reparación del DNA dañado por la radiación ultravioleta se pro-
duce por tres mecanismos: reparación por escisión, reparación pos-
replicación y fotorreactivación. La reparación por escisión restaura 
el daño del DNA por reparación de la escisión de nucleótidos o de 
bases. La reparación posreplicación es un mecanismo de tolerancia 
al daño que permite la replicación del DNA cruzando una plantilla 
dañada. La fotorreactivación revierte el DNA dañado a su estado 
químico normal sin extirpar ni intercambiar material génico.
La reparación por escisión de nucleótidos es un proceso 
complejo pero versátil que implica al menos a 30 proteínas. El 
principio básico es la remoción de un pequeño segmento de DNA 
de una sola cadena, que contiene una lesión mediante una in-
cisión en uno de los extremos del segmento dañado y la subsi-
guiente síntesis del segmento a ser repuesto utilizando la cadena 
complementaria intacta como plantilla. En los genes transcritos, 
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
W.S., un niño de 3 años de edad, es remitido a la clínica der-
matológica para evaluar una grave sensibilidad al sol y la pre-
sencia de pecas. Al examen físico, se detecta fotofobia,
conjuntivitis y una hiperpigmentación en forma de pecas en las
zonas expuestas al sol. Su desarrollo y el resto del examen físico
es normal. W.S. es hijo de padres japoneses sin consanguinidad. 
No existen otros casos semejantes en la familia. El dermatólogo 
explica a los padres que W.S. tiene las características clásicas
del xeroderma pigmentoso, es decir, una «piel pigmentada aper-
gaminada». Para confi rmar el diagnóstico, se realiza al niño una 
biopsia de piel para evaluar la reparación del DNA y la sensibi-
lidad a la radiación ultravioleta de los fi broblastos de la piel.
Los resultados de estas pruebas confi rman el diagnóstico de
xeroderma pigmentoso. W.S. desarrolla melanoma metastásico
a los 15 años de edad y muere dos años después. Sus padres
tienen otros dos hijos que no están afectados por el xeroderma
pigmentoso.
Aproximadamente el 18% de los pacientes experimentan 
degeneración neuronal progresiva. Ésta se caracteriza por sor-
dera sensorioneural, retraso mental, espasticidad, hiporrefl exia 
o arrefl exia, desmielinización segmentaria, ataxia, coreoateto-
sis y oftalmoplejía supranuclear. La gravedad de los síntomas 
neurológicos suele ser proporcional a la gravedad del défi cit de 
reparación por escisión de nucleótido. Es posible que la neurode-
generación se produzca por la incapacidad para reparar el DNA 
dañado por los radicales libre de oxígeno endógenos.
La reparación por escisión de nucleótidos también corri-
ge el daño del DNA causado por muchos carcinógenos quí-
micos, como el tabaco, la comida carbonizada y el cisplatino. 
Por tanto, los pacientes tienen aumentada entre 10 a 20 veces 
la incidencia de neoplasmas internos, como los tumores cere-
brales, la leucemia, los tumores pulmonares y los carcinomas 
gástricos.
Los pacientes con xeroderma pigmentoso tienen una espe-
ranza de vida acortada. Sin protección preventiva, su esperanza 
de vida es alrededor de 30 años menos que la de los individuos 
sin esa enfermedad. Las causas más frecuentes de muerte son el 
melanoma metastásico y el carcinoma cutáneo de células esca-
mosas.
Dos enfermedades relacionadas, el síndrome de Cockayne y 
la tricotiodistrofi a, también están causados por defectos en otros 
componentes del mecanismo de reparación celular de los daños 
inducidos por los rayos ultravioletas al DNA. Ambasse caracte-
rizan por escaso crecimiento posnatal, tejido subcutáneo dismi-
nuido, contracturas articulares, piel adelgazada como el papel y 
fotosensible, retraso mental y deterioro neurológico. Los niños 
con el síndrome de Cockayne también tienen degeneración de la 
retina y sordera. Los niños con tricotiodistrofi a tienen ictiosis 
y pelo y uñas quebradizas. En las dos síndromes, los pacientes 
afectados raramente viven más allá de la segunda década. Es in-
teresante notar que en ninguno de los dos síndromes está aumen-
tada la frecuencia de cánceres cutáneos. Sin embargo, los defec-
tos en algunos genes reparadores (ERCC2, ERCC3 y ERCC5) 
producen fenotipos que combinan las características del xeroder-
ma pigmentoso y el síndrome de Cockayne o la tricotiodistrofi a, 
o ambos (v. tabla).
Control y tratamiento
La confi rmación del diagnóstico del xeroderma pigmentoso se 
basa en las pruebas de reparación del DNA y en la sensibilidad 
a los rayos ultravioletas. Esas pruebas suelen llevarse a cabo en 
cultivos de fi broblastos de la piel. La confi rmación del diagnósti-
co mediante la identifi cación de mutaciones en un gen asociado 
al xeroderma pigmentoso no está disponible en la clínica en la 
actualidad.
Las medidas terapéuticas para los pacientes con xeroder-
ma pigmentoso comprenden evitar la exposición al sol, usar 
ropa protectora, utilizar protectores solares físicos y químicos 
y vigilar cuidadosamente la aparición de neoplasmas cutáneos 
GRUPOS DE COMPLEMENTACIÓN EN XP Y ENFERMEDADES RELACIONADAS
Grupo de
Complementación n.o MIN Gen Proceso afectado Fenotipo
XPA 278700 XPA Reconocimiento del daño en el DNA XP
XPB 133510 ERCC3 Desplegamiento del DNA XP-CS, TTD
XPC 2788720 XPC Reconocimiento del daño en el DNA XP
XPD 278730 ERCC2 Desplegamiento del DNA XP, TTD, XP-CS
XPE 278740 DDB2 Reconocimiento del daño en el DNA XP
XPF 278760 ERCC4 Endonucleasa XP
XPG 278780 ERCC5 Endonucleasa XP, XP-CS
XPV 278750 POLH Síntesis del DNA translesión XP
CSA 216400 ERCC8 Reparación acoplada a transcripción CS
CSB 133540 ERCC6 Reparación acoplada a transcripción CS
CS, Síndrome de Cockayne; TTD, tricotiodistrofi a; XP: xeroderma pigmentoso; XP-CS, fenotipo combinado xeroderma pigmentoso y síndrome de 
Cockayne.
Figura C-43 ■ Hallazgos cutáneos y oculares del xeroderma 
pigmentoso. Nótese la hiperpigmentación en forma de pecas, las lesio-
nes papulomatosas y verrucosas de la piel y la conjuntivitis. (Cortesía 
de M. L. Levy, Baylor College of Medicine and Texas Children’s 
Hospital, Houston.)
Caso 43. Xeroderma pigmentoso 319
Cuestiones para debatir
1. Defi na los grupos de complementación y explique su utilización 
para defi nir las bases bioquímicas de las enfermedades.
2. Compare el xeroderma pigmentoso con el síndrome de Cockayne. 
¿Por qué este último no se asocia con un incremento del riesgo de 
neoplasias? 
3. Los pacientes con xeroderma pigmentoso tienen un defecto de la 
inmunidad celular cutánea. ¿Cómo podría la sensibilidad de esos 
pacientes a la radiación ultravioleta explicar esta inmunodefi cien-
cia? ¿Cómo podría contribuir esta inmunodefi ciencia a la suscep-
tibilidad al cáncer?
4. El síndrome de Werner, el síndrome de Bloom, el xeroderma pigmen-
toso, la ataxia-telangectasia y la anemia de Fanconi son enfermeda-
des hereditarias de inestabilidad genómica. ¿Cuáles son los meca-
nismos moleculares que subyacen a cada uno de esos trastornos? 
¿Qué tipos de inestabilidad genómica se asocian a cada uno?
malignos y extirparlos. No existe hoy en día un tratamiento 
curativo.
RIESGO DE HERENCIA
Como el xeroderma pigmentoso es una enfermedad autosómica 
recesiva, muchos pacientes no tienen historia familiar de la en-
fermedad. Los progenitores que ya tienen un hijo afectado pre-
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA320
sentan un riesgo de recurrencia en futuros hijos de 1 en 4. El 
diagnóstico prenatal es posible mediante pruebas funcionales de 
reparación del DNA y de sensibilidad a la radiación ultravioleta 
en cultivo de amniocitos o de vellosidades coriónicas.
BIBLIOGRAFÍA
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