Xeroderma pigmentoso

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43. Xeroderma Pigmentosor 
(Defecto del mecanismo de reparacion por escision de nucleotidos) 
Autosómico recessivo 
 
PRINCIPIOS 
• Expresividad variable. 
• Heterogeneidad genética. 
• Complementación genética. 
• Genes supresores de tumores cuidadores (caretaker tumour supressor genes). 
 
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES 
• Edad de inicio: infancia. 
• Sensibilidad a la luz ultravioleta. 
• Cáncer de piel. 
• Disfunción neurológica. 
 
HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS 
W.S., un niño de 3 años de edad, es remitido a la clínica dermatológica para evaluar una grave 
sensibilidad al sol y la presencia de pecas. Al examen físico, se detecta fotofobia, conjuntivitis y una 
hiperpigmentación en forma de pecas en las zonas expuestas al sol. Su desarrollo y el resto del 
examen físico es normal. W.S. es hijo de padres japoneses sin consanguinidad. 
No existen otros casos semejantes en la familia. El dermatólogo explica a los padres que W.S. tiene 
las características clásicas del xeroderma pigmentoso, es decir, una «piel pigmentada apergaminada 
». Para confi rmar el diagnóstico, se realiza al niño una biopsia de piel para evaluar la reparación 
del DNA y la sensibilidad a la radiación ultravioleta de los fi broblastos de la piel. 
Los resultados de estas pruebas confi rman el diagnóstico de xeroderma pigmentoso. W.S. desarrolla 
melanoma metastásico a los 15 años de edad y muere dos años después. Sus padres tienen otros dos 
hijos que no están afectados por el xeroderma pigmentoso. 
 
 
BASES 
Etiología e incidencia de la enfermedad 
El xeroderma pigmentoso ocurre en todas las etnias y es un trastorno autosómico recesivo de la 
reparación del DNA que causa una notable sensibilidad a las radiaciones ultravioletas (v. tabla). 
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En Estados Unidos y Europa, la prevalencia es de aproximadamente 1 en 1 millón, pero en Japón es 
de 1 en 100.000. 
 
Patogénesis 
La reparación del DNA dañado por la radiación ultravioleta se produce por tres mecanismos: 
reparación por escisión, reparación posreplicación 
y fotorreactivación. La reparación por escisión restaura el daño del DNA por reparación de la escisión 
de nucleótidos o de bases. La reparación posreplicación es un mecanismo de tolerancia al daño que 
permite la replicación del DNA cruzando una plantilla dañada. La fotorreactivación revierte el DNA 
dañado a su estado químico normal sin extirpar ni intercambiar material génico. 
La reparación por escisión de nucleótidos es un proceso complejo pero versátil que implica al menos 
a 30 proteínas. El principio básico es la remoción de un pequeño segmento de DNA de una sola cadena, 
que contiene una lesión mediante una incisión en uno de los extremos del segmento dañado y la 
subsiguiente síntesis del segmento a ser repuesto utilizando la cadena complementaria intacta como 
plantilla. En los genes transcritos, el daño del DNA bloquea la progresión de la RNA polimerasa II. 
Esta RNA polimerasa II bloqueada inicia la reparación por 
escisión del nucleótido (reparación acoplada a la transcripción). En el resto del genoma y en los 
segmentos no transcritos de los genes, un complejo de reparación por escisión de nucleótido identifi 
ca el daño al DNA mediante la detección de distorsiones helicoidales en el DNA (reparación global 
del genoma).En ocasiones, la reparación por escisión de nucleótido no ha reparado una lesión antes de 
que se produzca la replicación del DNA. Como esas lesiones inhiben la progresión de esa replicación, 
las reparaciones posteriores a la replicación se saltan la lesión y permiten que la síntesis del DNA 
prosiga. La DNA polimerasa sirve de mediadora en la síntesis translesión del DNA. Cataliza de 
manera eficaz y precisa la síntesis después de lesiones en la ditimidina. El xeroderma pigmentoso está 
causado por mutaciones que afectan a la subvía de reparación global del genoma o a la reparación por 
escisión de nucleótido, o por mutaciones que afectan a la reparación posreplicación. En cambio, el 
síndrome de Cockayne, un trastorno relacionado con el xeroderma pigmentoso, está causado por 
mutaciones que afectan a la subvía de reparación acoplada a la transcripción de la reparación por 
escisión de nucleótidos. Los síndromes del xeroderma pigmentoso y de Cockayne se han tipifi cado 
en 10 grupos bioquímicos complementarios. Cada grupo refleja una mutación de un componente 
diferente de la reparación por escisión de nucleótido o de la reparación pos replicación (v. tabla). 
La capacidad reducida o ausente para la reparación global del genoma o para la reparación pos 
replicación representa una pérdida de las funciones de vigilancia necesarias para el mantenimiento de 
la integridad del genoma y producen la acumulación de mutaciones oncogénicas (v. cap. 16). Los 
neoplasmas cutáneos de los pacientes con xeroderma pigmentoso tienen una concentración mayor de 
oncogenes y de mutaciones de genes supresores de tumores que los neoplasmas de la población 
general, y esas mutaciones parecen tener una alta especificidad a los rayos ultravioletas. 
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Fenotipo e historia natural 
Los pacientes con xeroderma pigmentoso desarrollan síntomas a una edad media de 1 a 2 años, aunque 
en aproximadamente el 5% de los pacientes éstos se inician después de los 14 años. Los síntomas 
iniciales suelen comprender la facilidad para las quemaduras solares, la fotosensibilidad aguda, pecas 
y fotofobia. El daño cutáneo continuado causa el envejecimiento prematuro de la piel (adelgazamiento, 
arrugas, lentigos solares, telangiectasias), queratosis actínicas premalignas y neoplasmas benignos y 
malignos (fi g. C-43). Casi el 45% de los pacientes 
desarrollan carcinomas de células basales o de células escamosas, o de los dos tipos, y alrededor del 
5% desarrollan melanomas. 
Aproximadamente el 90% de los carcinomas ocurren en las zonas de mayor exposición a los rayos 
ultravioletas, como la cara, el cuello, la cabeza y la punta de la lengua. Antes de que se introdujeran 
medidas preventivas, la edad media del desarrollo de los neoplasmas cutáneos era los 8 años, es decir, 
con 50 años menos que la población general, y la frecuencia de esos neoplasmas era más de 1.000 
veces superior a la de la población general. 
Además de los síntomas cutáneos, entre el 60 y el 90% de los pacientes experimenta anomalías 
oculares, como fotofobia, conjuntivitis, blefaritis, ectropión y neoplasia. Una vez más, la distribución 
de los daños oculares y de los neoplasmas se corresponde con los lugares de mayor exposición a los 
rayos ultravioleta. 
Aproximadamente el 18% de los pacientes experimentan degeneración neuronal progresiva. Ésta se 
caracteriza por sordera sensorioneural, retraso mental, espasticidad, hiporrefl exia o arrefl exia, 
desmielinización segmentaria, ataxia, coreoatetosis y oftalmoplejía supranuclear. La gravedad de los 
síntomas neurológicos suele ser proporcional a la gravedad del défi cit de reparación por escisión de 
nucleótido. Es posible que la neurodegeneración se produzca por la incapacidad para reparar el DNA 
dañado por los radicales libre de oxígeno endógenos. 
La reparación por escisión de nucleótidos también corrige el daño del DNA causado por muchos 
carcinógenos químicos, como el tabaco, la comida carbonizada y el cisplatino. Por tanto, los pacientes 
tienen aumentada entre 10 a 20 veces la incidencia de neoplasmas internos, como los tumores 
cerebrales, la leucemia, los tumores pulmonares y los carcinomas gástricos. 
Los pacientes con xeroderma pigmentoso tienen una esperanza de vida acortada. Sin protección 
preventiva, su esperanza de vida es alrededor de 30 años menos que la de los individuos sin esa 
enfermedad. Las causas más frecuentes de muerte son el melanoma metastásico y el carcinoma cutáneo 
de células escamosas. 
Dos enfermedades relacionadas, el síndrome de Cockayne y la tricotiodistrofi a, también están 
causadospor defectos en otros componentes del mecanismo de reparación celular de los daños 
inducidos por los rayos ultravioletas al DNA. Ambas se caracterizan por escaso crecimiento posnatal, 
tejido subcutáneo disminuido, contracturas articulares, piel adelgazada como el papel y 
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fotosensible, retraso mental y deterioro neurológico. Los niños con el síndrome de Cockayne también 
tienen degeneración de la retina y sordera. Los niños con tricotiodistrofi a tienen ictiosis y pelo y uñas 
quebradizas. En las dos síndromes, los pacientes afectados raramente viven más allá de la segunda 
década. Es interesante notar que en ninguno de los dos síndromes está aumentada la frecuencia de 
cánceres cutáneos. Sin embargo, los defectos en algunos genes reparadores (ERCC2, ERCC3 y 
ERCC5) producen fenotipos que combinan las características del xeroderma pigmentoso y el síndrome 
de Cockayne o la tricotiodistrofi a, o ambos (v. tabla). 
 
Control y tratamiento 
La confi rmación del diagnóstico del xeroderma pigmentoso se basa en las pruebas de reparación del 
DNA y en la sensibilidad a los rayos ultravioletas. Esas pruebas suelen llevarse a cabo en cultivos de 
fi broblastos de la piel. La confi rmación del diagnóstico mediante la identifi cación de mutaciones en 
un gen asociado al xeroderma pigmentoso no está disponible en la clínica en la actualidad. 
Las medidas terapéuticas para los pacientes con xeroderma pigmentoso comprenden evitar la 
exposición al sol, usar ropa protectora, utilizar protectores solares físicos y químicos y vigilar 
cuidadosamente la aparición de neoplasmas cutáneos malignos y extirparlos. No existe hoy en día un 
tratamiento curativo. 
 
RIESGO DE HERENCIA 
Como el xeroderma pigmentoso es una enfermedad autosómica recesiva, muchos pacientes no tienen 
historia familiar de la enfermedad. 
Los progenitores que ya tienen un hijo afectado pre sentan un riesgo de recurrencia en futuros hijos de 
1 en 4. El diagnóstico prenatal es posible mediante pruebas funcionales de reparación del DNA y de 
sensibilidad a la radiación ultravioleta en cultivo de amniocitos o de vellosidades coriónicas. 
 
Cuestiones para debatir 
1. Defi na los grupos de complementación y explique su utilización para defi nir las bases bioquímicas 
de las enfermedades. 
 
2. Compare el xeroderma pigmentoso con el síndrome de Cockayne.¿Por qué este último no se asocia 
con un incremento del riesgo de neoplasias? 
 
3. Los pacientes con xeroderma pigmentoso tienen un defecto de la inmunidad celular cutánea. 
¿Cómo podría la sensibilidad de esos pacientes a la radiación ultravioleta explicar esta inmunodefi 
ciencia? ¿Cómo podría contribuir esta inmunodefi ciencia a la susceptibilidad al cáncer? 
 
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4. El síndrome de Werner, el síndrome de Bloom, el xeroderma pigmentoso, la ataxia-telangectasia 
y la anemia de Fanconi son enfermedades hereditarias de inestabilidad genómica. ¿Cuáles son los 
mecanismos moleculares que subyacen a cada uno de esos trastornos? ¿Qué tipos de inestabilidad 
genómica se asocian a cada uno?