Resumen de Farmacología I - FINAL

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Resumen de Farmacología I
CÁTEDRA 1 - 2021
Índice
Introducción 3
Vías de administración 3
VÍAS ENTERALES 3
VÍAS PARAENTERALES 3
OTRAS VÍASDEADMINISTRACIÓN 3
Absorción 4
Distribución 4
Metabolismo 5
Excreción 5
Cinética de dosis única 5
Parámetros relacionados a la eliminación 6
RELACIONES ENTRE LOS PARÁMETROS 6
Absorción 7
Biodisponibilidad y bioequivalencia 7
Cinéticasmulticompartimentales 7
Cinética de acumulación 8
Principios de dosificación 8
Acción y efecto farmacológico 8
DROGASDEACCIÓN ESPECÍFICA - RECEPTORES 9
Curvas dosis-respuesta graduales 9
TEORÍADEOCUPACIÓNDE LOS RECEPTORES 10
Medición de la unión ligando-receptor - BINDING 10
Tolerancia y taquifilaxis 11
Investigación biomédica 11
Fases de la investigación clínica 12
FASE 0: FARMACOLOGÍA PRECLÍNICA 12
FASE 1: CONTACTODE LAMEDICACIÓNCON
SERESHUMANOS 12
FASE 2: ENSAYOCLÍNICORESTRINGIDO 12
FASE 3: 13
FASE 4: 13
Farmacovigilancia 13
CRITERIOSDECAUSALIDAD 13
Interaccionesmedicamentosas 14
Neurotransmisión 14
Sistema nervioso autónomo 15
Acetilcolina 15
Receptoresmuscarínicos 16
AGONISTAS COLINÉRGICOSDIRECTOS
MUSCARÍNICOS 16
AGONISTAS COLINÉRGICOSDIRECTOS
NICOTÍNICOS 17
AGONISTAS COLINÉRGICOS INDIRECTOS 17
ANTAGONISTASMUSCARÍNICOS 19
Noradrenalina 20
SÍNTESIS 20
ALMACENAMIENTO 20
LIBERACIÓN 21
INTERACCIÓNCONRECEPTORES 21
TERMINACIÓN 21
Agonistas adrenérgicos 21
Antagonistas adrenérgicos 22
Eje tiroideo 24
Preparados tiroideos 24
LEVOTIROXINA 25
LIOTIRONINA/TRIYODOTIRONINA 25
INTERACCIONES 25
CONTRAINDICACIONES 25
ANÁLOGOS TIROMIMÉTICOS 26
Tratamientos para el hipertiroidismo 26
ANTITIROIDEOS/TIONAMIDAS 26
INHIBIDORES IÓNICOS Y YODUROS 26
YODORADIACTIVO 26
Diabetes 27
Insulina 27
Antidiabéticos - Secretagogos 28
SULFONILUREAS 28
MEGLITINIDAS 29
INCRETINAS 29
INHIBIDORESDE LADPP-4 29
Antidiabéticos - Antihiperglucemiantes 29
BIGUANIDAS 29
TIAZOLIDINEDIONAS 30
Inhibidores del SGLT2 30
Inhibidores de las alfa glucosidasas 30
Osteoporosis 31
VITAMINAD 31
ANTIRESORTIVOS 31
MODULADORES SELECTIVOSDEL RECEPTORDEL
ESTRÓGENO 32
Hormonas sexuales 32
ANTIANDRÓGENOS 33
Estrógenos 33
MODULADORES ESTROGÉNICOS -
ANTIESTRÓGENOS 34
MODULADORES ESTROGÉNICOS - INHIBIDORES
DE LAAROMATASA 34
Progesterona y progestágenos 35
ANTICONCEPTIVOSHORMONALES 35
Oxitocicos 36
TOCOLÍTICOS 36
OXITÓCICOS 36
Vitaminas 36
VITAMINASHIDROSOLUBLES 36
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VITAMINAS LIPOSOLUBLES 37
Prostaglandinas 38
EFECTOSDE LAS PROSTAGLANDINAS 38
Antiinflamatorios no esteroideos 39
ÁCIDOACETILSALICÍLICO 40
PARACETAMOL 41
Gota 41
Antigotosos 42
COLCHICINA 42
Antigotosos - Inhibidores de la xantino oxidasa 42
ALOPURINOL 42
FEBUXOSTAT 43
Antigotosos - Uricasas recombinantes 43
RASBURICASA 43
PEGLOTICASA 43
Uricosúricos 43
PROBENECID 43
Glucocorticoides 44
Fármacos glucocorticoides 44
INTERACCIONES 45
agregar AAS intoxicación detalle 46
Opiáceos 46
Péptidos opioides exógenos 47
FÁRMACOSOPIOIDES - AGONISTAS TOTALES 48
INTERACCIONES 49
FÁRMACOSOPIOIDES - AGONISTAS PARCIALES 49
ANTAGONISTASOPIOIDES 49
Anti-TNF⍺ 49
Anestesia general 50
GASESHALOGENADOS 50
ANESTÉSICOSGENERALES FIJOS 51
AUXILIARES ANESTÉSICOS 52
Anestésicos locales 52
INTERACCIONES 53
Relajantesmusculares 53
INTERACCIONES 54
RELAJANTESMUSCULARES CENTRALES 54
☕ Alejandro Bogino | Cafecito
🔎 Correcciones/Sugerencias
📂 Drive Completo
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https://cafecito.app/alebogino
https://forms.gle/bNihjBg4K6kd9WJ96
https://drive.google.com/drive/u/1/folders/1Qh8d3Fa6sBjhMUJKQECIJgS_VM33ITw2
-01-
Introducción
Recomendación de bibliografía: Goodman es la biblia de la cátedra, mis ayudantes recomiendan Zieher.
La farmacología estudia las interacciones entre las drogas y los seres vivos.
Las drogas o principios activos son toda sustancia que tienen una acción en un organismo vivo.
Un fármaco es una droga que tiene una utilidad.
Un medicamento, forma farmacéutica o preparado farmacéutico es la droga preparada para ser
administrada, en dosis y por una vía determinada.
La terapéutica es la ciencia de tratar enfermedades.
La farmacoterapia es el tratamiento de enfermedades mediante fármacos.
La farmacotoxicología es el estudio de los efectos y reacciones adversas a partir del uso de los fármacos.
Un compartimento es el espacio teórico donde el fármaco está en igual concentración.
La farmacología puede ser dividida en general (estudia los principios generales de los fármacos), y
especial (cada grupo de drogas en particular). Todos los medicamentos atraviesan tres fases: farmacéutica
(elaborar la forma farmacéutica), farmacocinética (procesos que determinan la concentración del fármaco en
biofase), y farmacodinámica (mecanismo de acción).
La farmacocinética es el estudio del movimiento dinámico y simultáneo de las drogas hacia, en y fuera
del organismo (farmaco-cinetica, duh). Es el conjunto de procesos que determinan la concentración de un
fármaco en biofase. Estudia LADME: Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción.
Vías de administración
Hay tres grupos de vías de administración:
VÍAS ENTERALES
● Vía oral: Cómoda, barata y segura. No es útil en pacientes con disminución de la conciencia, se dificulta
su uso si hay náuseas o vómitos, y puede tener un primer paso hepático.
● Vía sublingual: No tiene primer paso hepático (todo lo que se absorbe es todo lo que llega a biofase).
El fármaco tiene que tener la presentación sublingual, y si el fármaco se deglute puede inactivarse.
● Vía rectal: Liberación predecible, no tienen primer paso hepático. La desventaja es que la
administración es incómoda (a menos que ese sea tu mambo), y la dosis absorbida es impredecible.
VÍAS PARAENTERALES
● Vía subcutánea: Tiempo de acción rápido. Requiere técnica, y produce irritación y dolor, aumenta el
riesgo de infecciones.
● Vía intravenosa: No tiene absorción, se puede administrar un mayor volumen que por vía subcutánea y
puede utilizarse para infusión contínua, pero aumenta el riesgo de flebitis.
● Vía intramuscular: Efecto rápido, y se puede utilizar medicación de depósito. Aumenta el riesgo de
abscesos.
OTRAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
● Vía tópica: Efecto local, pocos efectos sistémicos. La absorción depende de diferentes variables, y no es
útil en sitios con lesiones.
● Vía transdérmica: Efectos sistémicos prolongados, evita el primer paso hepático. La absorción depende
de variables, y no es útil en sitios con lesiones.
● Inhalatoria: Directamente al aparato respiratorio (requiere menor dosis), pero debe administrarse con
técnica correcta, y puede tener efecto sistémico.
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Absorción
Es el movimiento de una droga desde el sitio de administración al compartimento central (posterior al
ventrículo izquierdo). El compartimento presistémico es entre el sitio de absorción y venas
pulmonares/aurícula izquierda.
Las características de los fármacos, como su tamaño, ionización, liposolubilidad (+liposoluble, +pasaje),
o unión a proteínas modifican el pasaje a través de membranas.
El pKa es la tendencia que tiene un ácido débil en una solución acuosa a disociarse. Es el pH en el cual
se encuentra disociado en un 50%. En el estómago (pH = 1,4) un ácido débil (pKa=4,4) no disociado, al no
tener carga, atraviesa la barrera lipídica gástrica, y se encuentra con el pH plasmático de 7,4, por lo que se
disocia en A- y H+. La forma no disociada sigue conservando su gradiente, y sigue pasando hacia el plasma. Este
es el concepto de atrapamiento iónico.
En el riñón, el amoníaco (NH3) plasmático difunde hacia la luz tubular (pH=6., y se disocia a amonio
(NH4
+) (pKa=9,5). El amonio no puede volver a difundir, y además hay flujo de soluto, por lo que el
atrapamiento iónico ocurre en la luz tubular.
Una droga básica es atrapada en el lado ácido, y una droga ácida es atrapada en el lado básico de la
membrana.
La velocidad de absorción de una droga ácida es mayor en el estómago y de las drogasbásicas es
mayor en el duodeno. La cantidad de droga absorbida también depende de la superficie de absorción
(intestino delgado > pulmón > piel > estómago).
Distribución
Los factores que modifican la distribución de las drogas son: el flujo sanguíneo (+flujo, +distribución), la
permeabilidad de las membranas al fármaco, unión de proteínas plasmáticas (+unión, -distribución), fijación a
tejidos (+fijación, -distribución) y reservorios (acumulan el fármaco).
La unión a proteínas plasmáticas de las drogas se clasifican en dos clases:
● Clase I: Pueden ser desplazadas de la proteína plasmática, y tienen una estrecha ventana terapéutica
(concentración mínima para que actúe). Ej: anticoagulantes orales, sulfonilureas (hipoglucemiantes
orales)
● Clase II: Su fracción libre puede variar sin variar significativamente su efecto. Desplazan a las drogas de
clase I, aumentando la fracción libre de estas, y así sus efectos. Ej: AINES y corticoides.
La barrera hematoencefálica es una membrana celular doble (endotelio y células de la glía). Las
sustancias de bajo peso molecular y liposolubles la pueden atravesar. La zona de gatillo bulbar no tiene
barrera hematoencefálica.
La barrera placentaria no constituye una barrera, ya que las sustancias le llegan al feto. Está muy
vascularizada, y tiene una amplia superficie. El pasaje de sustancias es por difusión simple, y no pasan
fármacos muy ionizados en única dosis.
La redistribución del fármaco es la terminación del efecto de una droga por su salida del sitio de
acción. También se puede generar un segundo pico de acción luego de la administración de la droga, por su
almacenamiento en un reservorio.
Una droga altamente liposoluble disminuye rápidamente en la sangre, aumenta en los órganos con
mayor perfusión sanguínea. Se genera un pico, pero en seguida disminuye la concentración de la droga en
estas zonas. Los órganos con perfusión media, como el músculo esquelético, tienen un pico posterior; y en
zonas con una menor perfusión como el tejido adiposo, la droga se acumula, y el pico es muy posterior.
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Metabolismo
Los resultados del metabolismo de drogas son metabolitos inactivos, metabolitos tóxicos, o
metabolitos con igual o diferente actividad farmacológica. Las reacciones metabólicas se dividen en dos
grandes grupos: Fase I, o reacciones de funcionalización, que son óxido-reducciones microsomales (citocromo
P450); y Fase II o reacciones biosintética o de conjugación, que es el agregado de grupos por enlaces
covalentes, en el retículo endoplasmático o citosol.
Los inductores genéticos (aumentan la cantidad de citocromo P450) son el alcohol, la nicotina
fenobarbital, rifampicina, isoniacida y carbamazepina. Los inhibidores son jugo de pomelo (tiene naranjina que
disminuye la actividad enzimática, what the fuck), ácido valproico, ketoconazol y eritromicina.
Inductores: AFRICA: Alcohol, Fenobarbital, Rifampicina, Isoniacida, CArbamacepina
Inhibidores: JAKE: Jugo de pomelo, Ácido valproico, Ketoconazol, Eritromicina
El primer paso hepático es el metabolismo que puede sufrir un fármaco en el hígado antes de alcanzar
la circulación sistémica.
Excreción
Es el movimiento de la droga fuera del organismo, principalmente por el riñón. Un 25-30% de las
drogas se excretan sin metabolizar. Algunas drogas son secretadas activamente terminando en la bilis, que
pueden ser previamente conjugadas o no. Cuando son liberadas al intestino pueden ser reabsorbidas. La
alteración de la microflora bacteriana puede alterar la reabsorción de las drogas, alterando la vida media de la
droga.
La eliminación es la disminución de los niveles de un fármaco de un compartimento. Es el metabolismo
+ la excreción.
Bibliografía: videos de la cátedra, Goodman.
-02-
Cinética de dosis única
La dosis única es una aproximación para el estudio inicial de un fármaco y la biodisponibilidad de sus
formas farmacéuticas. Los modelos farmacocinéticos suponen que los fármacos se distribuyen en
compartimentos teóricos, compartimientos farmacocinéticos, que se definen como un volumen limitado en el
cual el fármaco se encuentra uniformemente distribuido.
Se considera eliminación a la disminución de los niveles de fármaco en
cualquier compartimento. Si la cantidad de fármaco eliminada es un porcentaje de
la concentración, se dice que la cinética de la eliminación es de orden 1, o
independiente de la dosis. En cambio, cuando la velocidad es constante para
cualquier concentración del fármaco (si se satura el mecanismo, y siempre se
elimina lo mismo), se dice que la cinética es de orden 0, o dependiente de la dosis.
La filtración glomerular es el único mecanismo de eliminación que puede considerarse no saturable.
La cinética de eliminación puede ser no lineal, algunas drogas pueden tener un mecanismo saturable
pero en bajas concentraciones exhiben una cinética de orden 1, hasta que el mecanismo se satura.
Eliminación por filtración glomerular Cinética lineal (orden 1)
Eliminación por mecanismos saturables en concentraciones in
vivo
Cinética lineal en el rango de dosis terapéuticas
Eliminación por mecanismos saturables pero antes de saturarse
producen la muerte del paciente
Cinética lineal
Eliminación saturable pero con niveles terapéuticos inferiores,
toxicidad en dosis mayores
Cinética lineal a menos que se produzca intoxicación
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Eliminación saturable, donde las dosis alcanzan la zona
intermedia de un gráfico de saturación
Cinética no lineal
Eliminación saturada a dosis en las que producen efecto. Velocidad de eliminación constante. (orden 0)
Parámetros relacionados a la eliminación
La vida media de eliminación (T½) es el tiempo en el cual la concentración de un fármaco en un
compartimento se reduce a la mitad. Es una constante en la cinética de orden 1, pero no en la de orden 0. En
una curva logarítmica de concentración-tiempo, correspondiente a una cinética de orden 1, la pendiente es
negativa. La pendiente de esta recta es la constante de eliminación (Ke), y es el logaritmo natural de la inversa
de la fracción que permanece en el compartimento al cabo de una unidad de tiempo. Si la velocidad de
eliminación disminuye, su T 1⁄2 aumenta.
𝑇 12 =
𝑙𝑛2
𝐾𝑒
En el caso de la cinética no lineal, para cada concentración del fármaco Ke está relacionada con la
pendiente de la tangente de la curva en el punto correspondiente. A medida que la cinética se acerca al orden
0, disminuye la pendiente, y aumenta la T1/2.
El clearance (Cl) es el volumen de plasma que es completamente depurado de un fármaco en una
unidad de tiempo. El Clearance total es igual a la suma del clearance renal, hepático y de otros órganos:
𝐶𝑙
𝑇
= 𝐶𝑙
𝑅
+ 𝐶𝑙
𝐻
+ 𝐶𝑙
𝑉
El clearance renal (ClR) se determina por el clearance de creatinina. Cu y CP son las concentraciones
urinarias y plasmáticas, respectivamente. Si el ClR de un fármaco es mayor que el de creatinina, significa que se
secreta en el tubo proximal.
𝐶𝑙
𝑅
=
(𝐶
𝑈
×𝑉
𝑈
)
𝐶
𝑃
El clearance hepático (ClH) está definido por la relación entre el flujo sanguíneo hepático (QH) y la
fracción de fármaco extraída en el pasaje por el hígado (EH). Para los fármacos de muy alta EH, el flujo se
convierte en el principal factor limitante de su eliminación.
𝐶𝑙
𝐻
= 𝑄
𝐻
× 𝐸
𝐻
El volumen aparente de distribución (Vd) es el volumen que ocuparía el fármaco si todo el organismo
tuviera igual concentración que en el plasma. Se supone que la concentración en el plasma a tiempo cero es la
misma que la que tiene el fármaco en todo el organismo. La cantidad de fármaco existente en el organismo
(CantD) se estima a partir de la dosis:
𝑉𝑑 = 𝐶𝑎𝑛𝑡𝐷𝐶
𝑃
Una Vd igual o similar al volumen plasmático solamente se observa con fármacos que permanecen en
el plasma. Una Vd igual o similar al volumen extracelular indica una distribución principalmente extracelular.
Una Vd mayor al volumen extracelular indica que el fármacose incorpora a células, y una vd mayor al volumen
del agua del organismo indica que el fármaco se debe concentrar en algún órgano o tejido.
RELACIONES ENTRE LOS PARÁMETROS
En los fármacos de cinética de orden 1, para dos con igual clearance, el de mayor Vd tendrá mayor
T1/2.
𝑉𝑑 = 1, 443 × 𝐶𝑙
𝑇
× 𝑇 12
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El área bajo la curva (AUC) se refiere al área comprendida por la curva concentración-tiempo y el eje
de las abscisas. Representa la totalidad del fármaco que llegó a un compartimento y fue eliminada por el
mismo.
El tiempo de resistencia media es el tiempo que cada una de las moléculas del fármaco permaneció en
el organismo. El promedio de los tiempos es el tiempo de resistencia media.
Absorción
Los fármacos administrados por vía oral, antes de absorberse, deben disolverse en los jugos digestivos.
La velocidad de disolución depende de variables farmacéuticas. Una vez liberado, puede ser degradado por el
ácido clorhídrico, por la mucosa intestinal, o por bacterias intestinales. Además, la absorción puede ser
incompleta. Luego, llega a la vena porta al hígado, donde puede ser extraído. Recién al llegar a la aurícula
derecha el fármaco se encuentra en la misma situación que si se hubiera administrado por vía intravenosa.
La eliminación presistémica es entonces la suma de la no absorción más la eliminación antes de llegar
al ventrículo izquierdo. Se puede medir la velocidad de absorción (T1/2 de absorción), mediante la estimación
de kabs (velocidad de absorción de orden 1):
𝑡1/2 = 𝑙𝑛2𝐾𝑎𝑏𝑠
La latencia de absorción es el tiempo transcurrido entre la administración del fármaco y la detección
del mismo en plasma. El pico plasmático (Cmax) es la mayor concentración plasmática que se alcanza.
Biodisponibilidad y bioequivalencia
La fracción biodisponible (f) es la fracción de la dosis administrada que llega a la circulación sistémica.
La biodisponibilidad es la fracción biodisponible de un fármaco administrado en un medicamento dado, y a la
velocidad con que este fármaco llega a la circulación sistémica. Para calcular f, se utilizan las áreas bajo la curva
de la cantidad si el fármaco fuese administrado vía intravenosa, y si fuese administrado por vía bucal:
𝑓 =
𝐴𝑈𝐶
𝑏𝑢𝑐𝑎𝑙
𝐴𝑈𝐶
𝐼𝑉
Dos preparados son bioequivalentes si tienen la misma biodisponibilidad del ingrediente activo, tanto
en magnitud como en velocidad. El AUC del fármaco en estudio tiene que ser mayor del 75% y menor del
125% de la droga patrón, en al menos el 75% de los individuos estudiados. Las medidas de CMAX y TMAX del
preparado deben ser mayores al 80% y menores al 120%. Si los fármacos tienen ventanas terapéuticas
estrechas, se deben adoptar márgenes más estrechos.
Cinéticas multicompartimentales
Los bicompartimentales son los que más se estudian cuando el fármaco
se administra por bolo intravenoso. Los compartimentos se denominan central
(donde se coloca el fármaco) y periférico (no tiene comunicación con el exterior
pero intercambia fármaco con el central).
En un primer momento, el 100% del fármaco está en el compartimento
central, pero inmediatamente comienza a pasar al compartimento periférico y
al exterior. Mientras pasa el tiempo, los niveles bajan en el central y suben en el
periférico, y se enlentece la eliminación neta, hasta un punto en el que el
sentido se revierte. Al final, predomina la salida del fármaco hacia fuera del
sistema.
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La curva que se obtiene se puede descomponer en dos rectas, ⍺ y . La vida media ⍺, es la vida media
de distribución, mientras que la vida media , es vida media de eliminación.
Los modelos de tres o más compartimentos se denominan multicompartimentales, y se agregan más
vidas medias (𝛾, etc.) al gráfico.
Cinética de acumulación
Si se aplica un fármaco intravenoso con un intervalo inferior a cuatro vidas medias de eliminación, sus
niveles séricos irán subiendo hasta alcanzar una meseta. Es el proceso de acumulación, a medida que
aumentan las concentraciones séricas se acelera la eliminación, hasta que la cantidad de fármaco eliminado en
un intervalo entre dosis es igual a la dosis administrada. Si se divide una dosis en más tomas, se obtendrán
picos más bajos y valles más altos, pero con la misma AUC, y alrededor de una misma concentración media.
Si un fármaco tiene cinética no lineal, mientras sus niveles se encuentren en el extremo izquierdo de la
curva se pueden aplicar los conceptos de cinética lineal. Pero, a dosis mayores, disminuye el porcentaje de
fármaco que se elimina en un intervalo entre dosis, por lo que la acumulación no se autolimita y se alcanzan
niveles tóxicos.
En modelos bi y tricompartimentales la vida media de eliminación es la que se relaciona con la
acumulación. Los cocientes entre los picos y los valles son mayores en el modelo bicompartimental.
Cuando se administra por cualquier otra vía, también se observa la misma cinética de acumulación,
pero los cocientes pico/valle son menores que los que corresponden al bolo intravenoso.
Principios de dosificación
Si se necesitan niveles terapéuticos permanentes, es necesario tener en cuenta la relación entre los
niveles tóxicos y los terapéuticos. Los valles deben quedar dentro de niveles terapéuticos y los picos no deben
alcanzar los niveles tóxicos. Si la diferencia entre niveles tóxicos y terapéuticos es muy pequeña, una infusión
intravenosa continua permite obtener efectos con menor toxicidad.
Una cantidad de fármaco administrada a intervalos regulares se denomina dosis de mantenimiento. Si
se requiere una dosis acumulativa, la dosis de mantenimiento se calcula de manera que la cantidad de
fármaco biodisponible sea igual a la eliminada en un intervalo entre dosis. Si no se pueden esperar las cuatro
t1/2 elim, se utiliza una dosis de ataque o dosis de carga, que permite alcanzar rápidamente los niveles
terapéuticos. Se calcula como la dosis de mantenimiento por el factor de acumulación (FA= [meseta] pico o
valle/[1° dosis] pico o valle)
Fuentes: videos de la cátedra, Zieher cap. 2.
-03-
Acción y efecto farmacológico
La acción farmacológica es la modificación de las funciones de la célula luego de la interacción con el
receptor. Pueden actuar a nivel molecular, subcelular, celular, tisular, organísmico o sociológico. Las drogas de
acción específica actúan a concentraciones muy bajas, tienen especificidad biológica (se unen a receptores),
especificidad química (dependen mucho de su estructura química), y pueden ser antagonizadas mediante
compuestos que bloqueen los receptores.
En cambio,los fármacos inespecíficos requieren cantidades mayores para producir el mismo efecto,
tienen muy baja especificidad biológica y química, y no pueden ser antagonizados por mecanismos
específicos.
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Algunos fármacos tienen acciones específicas e inespecíficas, como los anestésicos locales, que
interaccionan con los canales Na+ voltaje dependientes, pero además, de manera inespecífica con los lípidos
de membranas.
DROGAS DE ACCIÓN ESPECÍFICA - RECEPTORES
Los fármacos de acción específica solamente pueden producir un efecto celular si este efecto es
inherente a esa célula. Todas las drogas que activan de la misma manera un mismo receptor producen el
mismo efecto. Asimismo, una misma droga puede producir efectos diferentes en diferentes tipos celulares.
Las drogas interaccionan reversiblemente con distintas macromoléculas que producen una respuesta
celular, los receptores. Los isorreceptores son receptores diferentes que median la misma respuesta. Se
dividen según su estructura (secuencia aminoacídica), su operación (ligandos que interactúan con ellos) y su
transducción (mecanismos involucrados en generar una respuesta).
La magnitud de la respuesta biológica es proporcional al porcentaje de los receptores ocupados.
𝐷 + 𝑅 ⇋ 𝐷𝑅 → 𝐸𝑓𝑒𝑐𝑡𝑜
K1 es la constante de velocidad de asociación del complejo. K2 la constantede disociación. Kd es la
constante de disociación en equilibrio. Una droga posee mayor afinidad cuanto más baja es su constante de
disociación.
𝐾𝑑 = 𝐾2𝐾1 −
[𝑅]×[𝐷]
[𝐷𝑅]
𝐸
𝐸𝑚á𝑥 =
[𝐷𝑅]
[𝑅𝑇] =
[𝐿]
[𝐿]+𝑘𝑑
E es efecto, y [RT] es la concentración total de receptores. La relación [DR]/[RT] indica la proporción de
receptores ocupados. [L] es la concentración de ligando.
La afinidad es la tendencia del ligando a unirse al receptor. La potencia es la cantidad de fármaco
necesaria para provocar una respuesta. La eficacia depende de los receptores que haya ocupados y de la
actividad intrínseca del fármaco.
Curvas dosis-respuesta graduales
Las curvas dosis-respuesta graduales representan la
relación entre concentraciones crecientes de un fármaco, y
cambios de un parámetro biológico. El baño de órgano aislado (in
vitro) permite cuantificar la respuesta al fármaco, conociendo
exactamente la concentración del fármaco, y eliminar respuestas
de carácter reflejo o retroalimentación humoral. No siempre se
puede extrapolar al organismo entero. Se tiene un órgano aislado
en solución fisiológica conectado a un transductor.
CE50 es la concentración del fármaco en la que se produce el 50% de la respuesta máxima. Si se hace
(-log[CE50]), se obtiene la potencia del fármaco, en forma cuantitativa. Un agonista completo potencia igual al
fármaco, y llega al efecto máximo. Un agonista completo con menor potencia llega al efecto máximo, pero a
una velocidad menor. Un agonista completo con mayor potencia llega al efecto máximo con una velocidad
mayor. Un agonista parcial produce un efecto, pero no llega al efecto máximo.
pD2 es directamente proporcional a la potencia del fármaco. Se puede calcular como -log(CE50). pA2 es
la concentración de antagonista competitivo para la cual se debe duplicar la concentración de agonista para
obtener el mismo efecto. pD2’ es la concentración de antagonista NO competitivo necesaria para bajar la
Emax del agonista al 50% de su valor inicial.
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La actividad intrínseca es la capacidad que una droga tiene de generar una respuesta. Un agonista
completo tiene actividad intrínseca 1, mientras que un antagonista tiene actividad intrínseca 0.
El antagonismo competitivo se cuantifica haciendo diferentes pruebas con concentraciones diferentes
de agonistas completos, con concentraciones iguales de antagonista competitivo.
El antagonismo no competitivo puede ser pseudoirreversible o de disociación lenta, o propiamente
dicho (o alostérico).
Si hay un sistema con 4 receptores totales, 2 de los cuales están ocupados por agonista pleno, el efecto
total es de 2. Si en este punto se agrega un agonista parcial con alfa=0.6, se puede conseguir un efecto de 2,6 o
3,2 dependiendo de la concentración del mismo. Este es el efecto del sinergismo de suma. La curva comienza
en un sitio más alto, y aumenta el efecto pero nunca exceden los límites del efecto máximo que podría
obtenerse con cada droga por separado
El sinergismo de potenciación hace que el efecto máximo obtenido con las dos drogas juntas supere el
efecto máximo obtenido con cada droga por separado. Aumenta la Emáx y disminuye el CE50 (se desplaza la
curva hacia la izquierda).
TEORÍA DE OCUPACIÓN DE LOS RECEPTORES
La ley de acción de masa expresa que una respuesta
surge a partir de un receptor ocupado por un fármaco. En el
equilibrio, los receptores producen un efecto basal aunque no
haya droga. Si la droga se une a un receptor inactivo (Ri), no
produce efecto. Los antagonistas tienen mayor afinidad por Ri.
Si la droga se une a un receptor activo (Ra), potencia el efecto.
Los agonistas tienen mayor afinidad por Ra. Los antagonistas se
unen de igual manera a Ra y a Ri, de manera que el efecto
total es nulo. Un agonista inverso se une al Ri, y anula la
actividad constitutiva (actividad intrínseca -1).
Medición de la unión ligando-receptor - BINDING
Los experimentos de binding se hacen con ligando radiactivo. Permite ver la cantidad de receptores
disponibles y la afinidad del ligando por los mismos. Se realiza en tres pasos:
1. Binding total: Se agregan concentraciones crecientes del ligando radiactivo, que se va a unir a sitios
específicos e inespecíficos.
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2. Binding inespecífico: A concentraciones fijas de ligando radiactivo se agregan concentraciones
crecientes de ligando no radiactivo, que solo se une a los sitios de unión específicos.
3. Binding específico: Se resta el inespecífico del binding total.
La BMax indica la densidad de receptores. Kd es la constante de disociación, y se marca a la mitad de los
receptores cubiertos. Es inversamente proporcional a la afinidad.
El estudio de Scatchard mide la relación ligando unido/ligando libre por el Bmax.
Tolerancia y taquifilaxis
La tolerancia es una disminución gradual de la respuesta o efectividad de la droga cuando es
administrada repetidamente en períodos prolongados. Se requiere aumentar la dosis para producir el efecto
deseado. La taquifilaxia es la disminución de la sensibilidad a una droga por exposición a dosis sucesivas
separadas por intervalos cortos. Se requiere esperar para volver a administrar la dosis.
La tolerancia de tipo morfina aumenta la resistencia a los niveles tóxicos y a los terapeuticos, por lo
que la ventana terapéutica se mantiene, pero a concentraciones superiores. La tolerancia de tipo barbitúrico
aumenta la resistencia a la concentración mínima efectiva pero no a la tóxica, por lo que la ventana
terapéutica se estrecha.
Fuentes: videos de la cátedra, Zieher cap. 3
-04-
Investigación biomédica
Investigación es una actividad inscripta en un Protocolo formal, con etapas bien definidas,
desarrolladas para probar una hipótesis, derivar conclusiones y contribuir a un conocimiento generado. La
investigación clínica es cualquier investigación para descubrir o verificar efectos clínicos, farmacológicos o
farmacodinámicos, identificar una reacción adversa, estudiar la absorción, distribución, metabolismo y
excreción, o establecer la seguridad y eficacia de un medicamento.
El ICH es el consejo internacional de armonización. Las normas GCP (Good Clinical Practice) son un
estándar internacional de calidad ética y científica, para ensayos que implican la participación de personas. Un
ensayo clínico debe estar correctamente diseñado y éticamente justificado. El comité de ética realiza una
evaluación metodológica, una evaluación ética, del investigador y su equipo, toda la información que se le
dará a los sujetos y un monitoreo del estudio.
El consentimiento informado es un proceso mediante el cual un sujeto confirma voluntariamente su
participación, después de haber sido informado, por escrito, firmado y fechado.
El diseño de un ensayo de fase I debe ser controlado y randomizado, de manera tal que la distribución
sea al azar; debe ser controlado, con un grupo placebo y otro activo; con grupos paralelos, o con el propio
individuo como control; o puede ser abierto, simple ciego o doble ciego. Debe haber estrictos criterios de
inclusión y exclusión. Debe haber una o más variables a evaluar y el “n” debe ser adecuado a la hipótesis
planteada.
Los objetivos de la investigación clínica son los siguientes:
● Eficacia (fase II-III): Es la aptitud de un medicamento para producir los efectos propuestos.
● Eficiencia (III): Es la eficacia comparada entre el nuevo medicamento y el medicamento gold standard.
● Efectividad (IV): Es el desempeño de un medicamento de comprobada eficacia y efectividad.
El químico, la denominación común internacional, o el nombre comercial son los nombres que pueden
tener los medicamentos. Los medicamentos se categorizan según: IND (Investigational New Drug), hasta que
Resumen de Farmacología I - cátedra 1 | 11
termina el ensayo clínico, NDA (New Drug Application), hasta que se rechaza o acepta, y el registro es el
comienzo de la fase IV.
Fases de la investigación clínica
FASE0: FARMACOLOGÍA PRECLÍNICA
Se realiza un estudio en animales, que en general primero se enferman. Se trabaja con principios
activos, y dura 2-3 años. La hipersensibilidad es muy diferente en animales y en seres humanos. Se investigan
estudios de farmacocinética, farmacodinamia, cuánta dosis se puede dar sin efectos adversos, y estudios de
toxicidad.
La toxicidad aguda es una aplicación a corto
plazo en el animal, de dosis única, en por lo menos 3
especies (una no roedor). Determina el DL50, el índice
terapéutico y el índice de seguridad. El índice
terapéutico es la relación entre la DE50 y la DL50.
Idealmente se busca un valor mayor o igual a 10. El
índice de seguridad es la relación entre la dosis letal 1 y
la dosis efectiva 99, y se busca un valor mayor o igual a
2.
Si el índice de seguridad es menor a 1, se superpone la dosis terapéutica más alta con las dosis letales
más bajas. Se utilizan en enfermedades con alta mortalidad.
La toxicidad subaguda o subcrónica se realiza a mediano plazo, con varias dosis repetidas. Mínimo dos
especies, una no roedor, con 4 grupos (1 de control). Se determina la dosis tóxica mínima y máxima tolerada,
la acumulación y tolerancia, la anatomía patológica, y la tolerancia local.
La toxicidad crónica son estudios a largo plazo, con dosis en forma continua, con mínimo 3 niveles de
dosis, en dos especies, una no roedor. Se determina teratogénesis, fertilidad, períodos perinatales y
postnatales, mutagénesis y carcinogénesis.
Un mismo teratógeno actuando en períodos distintos puede producir malformaciones diferentes.
Diversos teratógenos en el mismo periodo pueden producir malformaciones iguales; y un teratógeno
actuando en un periodo dado produce las malformaciones de ese periodo o no produce ninguna.
La FDA clasificaba a los fármacos en 5 categorías (A, B, C, D y X), yendo de mayor a menor riesgo
teratógenos. Hoy en día, la PLLR (Pregnancy And Lactation Labeling Rule) divide en periodos, informa si hay
absorción sistémica del fármaco, en el trabajo de parto y en la lactancia, y su efecto en la fertilidad.
FASE 1: CONTACTO DE LA MEDICACIÓN CON SERES HUMANOS
Estudia la farmacodinamia, farmacocinética, dosis máxima tolerada, rango de dosis, niveles de sangre
de la droga, dosis recomendada, y seguridad. Utiliza 20-50 voluntarios sanos salvo drogas de alta toxicidad, y
puede durar hasta dos años. La hipersensibilidad se evalúa en esta etapa.
FASE 2: ENSAYO CLÍNICO RESTRINGIDO
Es el primer contacto de la medicación con pacientes seleccionados.
● Fase IIa, temprana o inicial: Estudia la farmacocinética, farmacodinamia, el rango de dosis y la
seguridad, en pacientes sin tratamiento farmacológico activo. Demuestra estadísticamente la eficacia
sin descuidar la seguridad.
Resumen de Farmacología I - cátedra 1 | 12
● Fase IIb, tardía o final: Estudia la farmacocinética, se elige la dosis definitiva, la farmacodinamia, el
efecto terapéutico y la seguridad, en pacientes con mayor flexibilidad en criterios de
inclusión/exclusión (200 a 500 personas).
FASE 3:
Se busca confirmar la eficacia terapéutica de la dosis elegida.
● Fase IIIa: Se establece eficacia/eficiencia con dosis seleccionadas, interacciones, biodisponibilidad con y
sin alimentos. Población heterogénea (2000-5000).
● Fase IIIb: Confirma la información sobre eficacia y seguridad. Se agregan pacientes que tengan alguna
patología que modifique la farmacocinética de la droga.
FASE 4:
Aprobación del medicamento para su comercialización. Se evalúan los resultados a largo plazo (RWE),
estudios de seguridad (farmacovigilancia), detecta nuevas indicaciones y/o vías de administración,
farmacoepidemiología, comparación con competidores, y estudios de farmacoeconomía.
El descubrimiento de una nueva indicación supone que hay que volver a fases previas de la
investigación.
Farmacovigilancia
Durante las primeras tres fases de la farmacología clínica se detectan las reacciones adversas más
frecuentes. Las de incidencia menor al 0,4% se detectan en la fase IV. La farmacovigilancia es la ciencia y las
actividades relacionadas con la detección, evaluación, comprensión y prevención de los posibles problemas de
los medicamentos.
El sistema de notificación espontánea o farmacovigilancia pasiva está basado en la comunicación
relacionada por profesionales sanitarios o por pacientes o familiares. Se realiza a través de un formulario
específico, que es derivado al centro de farmacovigilancia y comparado a una base de datos nacional y a una
base de datos de la OMS. La farmacovigilancia activa son las actividades orientadas a alentar a los
profesionales de la salud a notificar reacciones adversas. La farmacovigilancia intensiva es el monitoreo
sistemático de efectos adversos durante la etapa de prescripción.
Un evento adverso es cualquier ocurrencia médica adversa al que se le administró un producto
farmacéutico. No necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. Un efecto adverso es una
reacción nociva y no deseada que se presenta tras la administración de un medicamento, a dosis utilizadas
habitualmente. Es causal a la administración del medicamento.
CRITERIOS DE CAUSALIDAD
Los criterios para definir la causalidad de un efecto adverso a un fármaco son:
1. La sintomatología reportada como reacción adversa,
2. La sintomatología tiene secuencia temporal razonable con la administración o supresión del fármaco,
3. La sintomatología revierte al suspender el fármaco o disminuir su dosis,
4. La sintomatología no puede explicarse por otra droga o patología del paciente,
5. La sintomatología reaparece al volver a administrar el fármaco.
Una causalidad definida cumple con los cinco criterios de causalidad. Una probable solo cumple los
primeros cuatro. Una posible cumple los primeros tres. Una condicional cumple 2, 3 y 4. Una dudosa es todo
el resto de las posibilidades.
Resumen de Farmacología I - cátedra 1 | 13
Un evento adverso serio (SAE) o reacción adversa medicamentosa seria (RAM seria) es cualquier
ocurrencia médica desfavorable que a cualquier dosis resulta en fallecimiento, amenaza la vida, requiere
hospitalización o prolongación de la existente, da como resultado incapacidad/invalidez, o es un una anomalía
congénita.
Según el grado de severidad, pueden ser: leves, no modifica la actividad diaria; moderado, modifica o
interfiere de manera importante en la actividad diaria; o severo, impide la actividad rutinaria. Un efecto
nocebo es el evento adverso observado en un grupo de control placebo.
Un medicamento puede causar intoxicación (sobredosis), efectos colaterales, efectos secundarios,
síndrome de supresión, respuestas inmunológicas, e idiosincrasia.
Los efectos colaterales se observan con dosis terapéuticas, y son la consecuencia de la distribución de
un mismo receptor y la acción de la droga a niveles de más de un receptor. Los efectos secundarios son
indirectos del resultado del efecto terapéutico del fármaco.
Un individuo puede tener idiosincrasia frente a un medicamento. Es una respuesta anormal debido a
diferencias genéticas en el metabolismo del fármaco o por mecanismos inmunológicos. Causa una diferencia
cualitativa en cuanto a los efectos farmacológicos. La intolerancia es una respuesta muy exagerada. Produce
una diferencia cuantitativa en la respuesta al fármaco. La hipersusceptibilidad adquirida se da debido a un
estado patológico o a un tratamiento no farmacológico, y puede ser consecuencia de la interacción entre
fármacos. La alergia o hipersensibilidad se debe desarrollar, es decir, el individuo debe ser sometido a una
exposición previa. Es consecuencia de una respuesta inmune a un fármaco o compuesto.
Interacciones medicamentosas
Las interacciones pueden ser las que ocurren por incompatibilidad, ya sea por el orden de
administración de los fármacos, vía de administración, formulación y duración del tratamiento; o por
interacciones farmacodinámicas (el fármaco altera la concentración de otro fármaco por acción sobre sutejido diana, produce sinergia, potenciación o antagonismo) y farmacocinéticas (produce una modificación en
la concentración plasmática del otro fármaco).
Hay interacciones que están relacionadas por el genotipo de un individuo, su edad, género, etnia,
comorbilidades y factores ambientales a los que está expuesto.
Para disminuir el riesgo de interacciones se individualizan las dosis, se busca la mínima dosis efectiva,
se utiliza un número limitado de medicamentos, se evalúan factores de riesgo en cada paciente, y se vigila
buscando detección precoz de las interacciones cuando deben utilizarse fármacos que interaccionan entre sí.
-05-
Neurotransmisión
Vamo’ a repasar neurofisio. Las neuronas tienen un potencial en reposo de -60mV. En esta situación la
membrana es mucho más permeable al K+ que al Na+. Una vez pasado el potencial de -30 mV, el potencial se
vuelve positivo y alcanza un valor de +30-50 mV. Es una respuesta de tipo todo o nada. El potencial de acción
produce cambios intensos en la permeabilidad de la membrana, por la apertura de canales específicos. El
potencial subumbral son fluctuaciones transitorias a consecuencia de la información que recibe
continuamente la neurona. Se atenúan témporo-espacialmente, y pueden sumarse al converger dos al mismo
tiempo (PEPS y PIPS).
Los canales iónicos pueden ser voltaje-independientes, que se abren o cierran por la interacción con
ligandos; o canales voltaje-dependientes, que se abren o cierran por la diferencia de potencial eléctrico a
ambos lados de la membrana.
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La neurotransmisión ocurre en cinco etapas: biosíntesis, almacenamiento, liberación, interacción con
receptores, y terminación. La mnemotecnia es “S.A.L.I.Te.”. Si un agente químico cumple con las 5 etapas, se
considera un neurotransmisor verdadero. Cuando alguno de los pasos no se cumple o no puede ser
demostrado, se considera un neurotransmisor putativo.
La biosíntesis puede ser modificada por inhibición de la captación de precursores, aporte de sustratos
para la síntesis del neurotransmisor, inhibición de las enzimas involucradas, interferencia de cofactores, y
provisión de sustratos modificados que llegan a la síntesis de falsos neurotransmisores.
El almacenamiento puede ser modificado mediante pérdida del neurotransmisor almacenado,
reemplazo por un cotransmisor, o por desplazamiento y liberación (calcio dependiente). La liberación puede
ser estimulada o inhibida.
La interacción con receptores puede modificarse mediante efectos miméticos del neurotransmisor,
antagonismo, o modificación de los mecanismos de acoplamiento entre el receptor y sus efectores. La
terminación puede ser modificada por la inhibición de las enzimas inactivadoras, o inhibición de la
recaptación.
Sistema nervioso autónomo
El sistema nervioso autónomo regula funciones que no están bajo el control voluntario (respiración,
circulación, digestión, temperatura corporal, metabolismo, sudoración y secreción de glándulas endocrinas).
Se divide en el sistema simpático y sistema parasimpático. En la mayoría de los casos, se pueden ver como
antagonistas funcionales, pero a veces requieren una interacción mutua. El sistema simpático se encarga de las
situaciones de estrés (fight or flight), mientras que el sistema parasimpático está encargado de la conservación
de energía y mantenimiento de la función de los órganos en períodos de mínima actividad.
El neurotransmisor de las fibras preganglionares es la acetilcolina (ACh). En el sistema simpático la
segunda neurona utiliza noradrenalina, y en el parasimpático utiliza acetilcolina.
Acetilcolina
La acetilcolina es el neurotransmisor de las fibras preganglionares y de las posganglionares
parasimpáticas y de las uniones neuromusculares. En el SNC participa en los circuitos de memoria, vigilia y vías
extrapiramidales. Activa dos receptores a nivel postsináptico: Muscarínico y nicotínico.
Es sintetizada por la colina acetiltransferasa (ChAT), que une colina y acetil-CoA para formar
acetilcolina. El paso limitante es la biodisponibilidad de colina, que entra a la célula a través de un
transportador de baja afinidad Na+ dependiente (LACU), y un transportador de alta afinidad Na+ y Cl-
dependiente (HACU). Ambos transportadores son inhibidos por hemicolinio-3.
La ACh es secuestrada en vesículas sinápticas por la VACht, en contratransporte con H+, inhibido por
vesamicol. La liberación ocurre a partir de la despolarización de la terminal sináptica, dependiente de Calcio.
Es inhibida por la toxina botulínica, y estimulado por la ⍺-latrotoxina (veneno de la viuda negra). Algunos
antibióticos como los aminoglucósidos, polimixina, colistina y las tetraciclinas disminuyen la liberación de ACh
por competencia con el Ca2+. La ACh ejerce su efecto a través de los siguientes receptores:
● Receptores muscarínicos: Están asociados a proteínas G. Son inhibidos por atropina.
○ M1, M3 y M5 están asociados a Gq/11. Contracción de los músculos lisos, secreción, etc.
○ M2 y M4 están asociados a Gi/Go. Hiperpolarizan a las células.
● Receptores nicotínicos: Son ionotrópicos (Na+), y están inhibidos por tubocurarina.
○ Tipo muscular.
○ Tipo neuronal.
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La ACh es hidrolizada por la acetilcolinesterasa (AChE) a acetato y colina, que es reutilizada. La glía
utiliza butirilcolinesterasa (pseudocolinesterasa) en bajas concentraciones en vez de AChE.
Receptores muscarínicos
Los receptores muscarínicos (MAChR) se localizan en los efectores autonómicos parasimpáticos
(músculo liso, corazón y glándulas), en tejidos que no poseen inervación colinérgica como el endotelio
vascular, en los ganglios autonómicos, en neuronas del SNC (corteza, núcleo caudado, putamen), en algunas
terminaciones nerviosas autonómicas simpáticas y parasimpáticas (receptores presinápticos inhibitorios), y en
las células cromafines.
Los receptores M1 se encuentran en los ganglios autonómicos parasimpáticos. Los M3 se encuentran
en casi todos los tejidos, predominantemente en el músculo liso, glándulas, ojos y en el músculo detrusor de la
vejiga. M5 tienen localización difusa y en bajas concentraciones.
M2 se encuentra en el miocardio y en el SNC. M4 Se encuentra en el músculo liso y en las glándulas
salivales.
A través de los MAChR, la acetilcolina produce sobre el corazón un efecto cronotrópico, dromotrópico e
inotrópico negativo, y vasodilatación (con taquicardia refleja). Sobre el sistema respiratorio produce
broncoconstricción y aumento de la secreción traqueobronquial. Además, favorece la micción, al contraer el
músculo detrusor. Aumenta el tono y la amplitud de contracciones y la actividad secretora del estómago e
intestino. Produce la excitación y activación del SNC, aumenta las secreciones en general, y produce miosis.
La ACh tiene mayor afinidad sobre el receptor muscarínico que sobre el nicotínico, por lo que a bajas
concentraciones de ACh se activa preferentemente el MAChR, con bradicardia e hipotensión. Si se bloquean
los MAChR con atropina y se aumenta la dosis de ACh, se activan los NAChR, con una respuesta opuesta. Este
es el fenómeno de dale colinérgico.
El síndrome muscarínico es el resultante de la activación solamente de los receptores muscarínicos,
por tóxicos. Produce diaforesis, secreción de múltiples glándulas, sialorrea (salivación excesiva), vómitos,
diarrea, distensión abdominal, broncoconstricción, bradicardia, hipotensión y colapso circulatorio. Su
tratamiento consiste en la aplicación de atropina.
El síndrome colinérgico, en cambio, es la activación de los receptores colinérgicos tanto muscarínicos
como nicotínicos. Resulta en un síndrome muscarínico con fasciculaciones, debilidad muscular, inicialmente
taquicardia e hipertensión. Puede producir parálisis de músculos respiratorios.
AGONISTAS COLINÉRGICOS DIRECTOS MUSCARÍNICOS
Los agonistas colinérgicos directos tienen acción directa sobre el receptor. Los agonistas indirectos no
tienen acciónsobre el receptor, sino que aumentan la concentración del agonista en biofase. Las aminas
cuaternarias (muscarina y otros ésteres de colina) no se absorben bien por vía oral, y no atraviesan la barrera
hematoencefálica. Las aminas terciarias se absorben fácilmente y atraviesan la BHE.
La eliminación de los agonistas colinérgicos directos suele ser renal. La eliminación de aminas terciarias
puede acelerarse al acidificar la orina. Los ésteres de colina tienen una rápida eliminación por vía renal.
Los agonistas muscarínicos se utilizan en el tratamiento de alteraciones vesicales, xerostomía
(sequedad de boca), uso oftálmico, y diagnóstico de la hiperreactividad bronquial. Los agonistas M1 pueden
utilizarse en alteraciones cognitivas como los Alzheimer.
Los agonistas selectivos actúan sobre todo tipo de receptores, mientras que los agonistas no selectivos
actúan sobre receptores específicos.
Resumen de Farmacología I - cátedra 1 | 16
● Ésteres de colina: Tienen un amonio cuaternario en su estructura química, por lo que no tienen un
buen pasaje por membrana y no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Son no selectivos.
○ Ésteres de colina y ácido acético:
■ Acetilcolina: No tiene acción terapéutica sistémicas por su rápida hidrólisis. Se utiliza
como colirio miótico (de acción breve).
■ Metacolina (acetil-beta-metilcolina): Más resistente a la hidrólisis. Tiene acción
predominante muscarínica con leves acciones nicotínicas. Predominio de acciones
cardiovasculares
○ Ésteres de colina y ácido carbámico:
■ Carbacol o carbamilcolina: Resistente a la hidrólisis, acciones M y N ganglionares o como
colirio miótico.
■ Betanecol (carbamil-beta-metilcolina): Resistente a la hidrólisis, acciones M (motilidad
gastrointestinal y urinaria).
○ La mnemotecnia es “Me CaBe la Acetilcolina” (plis no difundan esta). Metacolina, Carbacol,
Betanecol + Acetilcolina.
● Alcaloides colinomiméticos naturales
○ Amina cuaternaria: Es un agonista selectivo de los receptores muscarínicos. Ej: la muscarina
(proveniente de amanita muscaria), puede ser tóxica al ser ingerida.
○ Amina terciaria: Al ser una molécula que no tiene carga, es muy liposoluble, y puede pasar la
barrera hematoencefálica.
■ Pilocarpina: es un agonista parcial selectivo muscarínico. Efecto sialogogo y miótico. Las
glándulas sudoríparas también son sensibles. Tratamiento de glaucoma de ángulo
abierto y xerostomía. Diagnóstico de enfermedad fibroquística.
■ Arecolina: Efecto muscarínico y nicotínico. Su derivado sintético es la aceclidina.
● Derivados sintéticos
○ Oxotremorina: Agonista selectivo M.
○ Xanomelina.
AGONISTAS COLINÉRGICOS DIRECTOS NICOTÍNICOS
● Nicotina: Tiene una amina terciaria. Se utiliza en deshabituación tabáquica.
● Dimetil Fenil Piperazina (DMPP): Tiene una amina cuaternaria (no atraviesa BHE).
AGONISTAS COLINÉRGICOS INDIRECTOS
Son inhibidores de la acetilcolinesterasa, y algunos de la butirilcolinesterasa, provocando un aumento
de ACh en biofase. Se clasifican en reversibles e irreversibles. Son utilizados como insecticidas, pudiendo
provocar intoxicaciones. Ejercen su acción en todos los sitios donde participe la ACh (receptores M y N, y
receptores colinérgicos del SNC).
Resumen de Farmacología I - cátedra 1 | 17
Cualquier inhibidor de la colinesterasa produce el mismo efecto. En el ojo se observa miosis (en
especial la fisostigmina), hiperemia conjuntival y facilitación de la salida del humor acuoso con la consecuente
disminución de la presión intraocular en pacientes con glaucoma. En el aparato digestivo aumentan las
contracciones gástricas y secreción de ácido, aumento del peristaltismo en el intestino delgado y colon.
En la placa mioneural ocurre despolarización con fasciculaciones (espasmos), temblores, calambres, y
pueden producir tetanización y parálisis espástica. Los compuestos de amonio cuaternario tienen acción
directa sobre los NAChR.
En el corazón producen bradicardia con caída del volumen minuto. Aumentan la secreción de las
glándulas que reciben inervación colinérgica.
En las intoxicaciones, los primeros efectos adversos son oculares y respiratorios. Si hay ingestión oral
hay sintomatología digestiva. Hay diaforesis (sudoración abundante). Al pasar el tiempo hay fasciculaciones y
activación neuromuscular. Riesgo de parálisis de músculos respiratorios. Puede haber estímulo simpático
transitorio. Hay acciones en el SNC, menos en las aminas cuaternarias.
● Inhibidores de la colinesterasa reversibles sustratos: Son derivados carbámicos. Se metabolizan por la
acetilcolinesterasa, pero de una forma lenta, por lo que la inhiben.
○ Amina terciaria: Buena absorción.
■ Fisostigmina (eserina). Hidrólisis tisular.
■ Rivastigmina
○ Amina cuaternaria: También tienen una leve acción sobre la placa neuromuscular. Baja
biodisponibilidad oral.
■ Neostigmina (prostigmina). Hidrólisis por colinesterasas y excreción renal en su forma
activa. Tiene acción sobre el receptor nicotínico también. Se utiliza para tratar miastenia
gravis
■ Piridostigmina. Metabolismo hepático por conjugación, y excreción renal.
■ Otros (aplicación agrícola): carbaril y baigón.
● Inhibidores de la colinesterasa reversibles no sustratos: Inhiben a la acetilcolinesterasa, uniéndose al
sitio activo y formando un complejo no funcional.
○ Alcoholes simples: Como el edrofonio.
○ Otros: Donepezilo, galantamina. Utilizados en el tratamiento de pacientes con Alzheimer.
○ La mnemotecnia es “Don EdGar”. Donepezilo, Edrofonio, Galantamina.
● Inhibidores de la colinesterasa irreversibles
○ Organofosforados: Son venenos (insecticidas). Son muy liposolubles, pueden absorberse por
mucosas y piel, y atravesar la BHE. Hay absorción por vía transdérmica y pulmonar u oral. Son
hidrolizados por esterasas y se eliminan por vía renal. Fosforilan a la colinesterasa y la
envejecen.
■ Son el Isoflurofato, Diisopropilfluorofosfato, Ecotiofato, Malatión, Paratión, Panxón.
Resumen de Farmacología I - cátedra 1 | 18
Ante intoxicaciones con organofosforados, se descontamina la zona expuesta y objetos con agua fría,
se utiliza un sostén respiratorio y hemodinámico. Se administra atropina (antagoniza las acciones
parasimpáticas y centrales) intramuscular, en dosis inicial de 2 a 4 mg, aumentando la dosis para obtener un
adecuado bloqueo (sequedad de la mucosa bucal, leve taquicardia y midriasis).
También se puede administrar pralidoxima, que es un reactivador de las colinesterasas, y evita los
efectos musculares. Las oximas (pralidoxima, defilmonoxima y obidoxima) se unen al fósforo de las fosforil
colinesterasa, removiendolo. Este proceso depende del tiempo de ventana de oportunidad (24 a 36 horas) de
cada organofosforado, y pasado el mismo, las oximas no tienen función terapéutica. Si está indicado se debe
administrar 1 a 2 gramos intravenosa lenta, junto con la atropina. Se repite si no hay efecto en 20 a 60
minutos.
Para los inhibidores de la AChE reversibles, ocurre lo mismo que con los organofosforados, excepto que
la administración de reactivadores de las colinesterasas (oximas) se encuentran contraindicados.
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Se clasifican según si son aminas terciarias o cuaternarias. Son bloqueantes no selectivos competitivos
de los receptores muscarínicos. Todos tienen las mismas acciones farmacológicas, pero difieren de alguna u
otra forma con la atropina. La acción atropínica es el efecto de bloqueo muscarínico.
Naturales Semi-sintéticos Sintéticos
Atropina 3° Homatropina 3°
Ipratropio 4°
Tiotropio 4°
Butirilescopolamina 4°
Tropicamida 3°
Propinoxato 3°
Darifenacina 3°
Solifenacina 3°
Oxibutinina 3°
La atropina puede producir síndrome atropínico, al inhibir el parasimpático, predomina el sistema
simpático:
0.5 mg Bradicardia (bloquea los M1 presinápticos), sequedad de boca, inhibición de la sudoración.
1 mg Sequedad de boca, taquicardia, midriasis leve
2 mg Taquicardia, palpitaciones, sequedad marcada, midriasis, visión borrosa
5 mg Todas las anteriores, palabra confusa y dificultadal tragar, fatiga, cefalea, dificultad miccional y
disminución del peristaltismo
>10mg Todos los anteriores, midriasis paralítica (cicloplejía), bloqueo del reflejo fotomotor, piel seca y
caliente, ataxia, excitación, delirio y coma
El efecto es simpático-mimético. En el corazón produce taquicardia, facilita la conducción
auriculoventricular. En la circulación contrarresta los efectos de los ésteres de colina. En el sistema respiratorio
(M3) puede dar broncodilatación, y disminuye la secreción bronquial, disminuye el barrido mucociliar. En el
ojo produce midriasis con fotofobia y cicloplejia. A nivel gastrointestinal tiene acción antiespasmódica,
disminuye las secreciones, xerostomía (boca seca), y disminuye más el volumen que la secreción ácida,
disminución de la motilidad. Retención urinaria.
Inhibe la sudoración con el aumento de la temperatura. Piel caliente y seca. En niños puede producir
fiebre atropínica, ya que tienen un tono basal parasimpático mayor. Produce vasodilatación en cara y cuello.
En el SNC produce excitación, inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones, delirios y depresión del
SNC.
“La atropina te pone rojo, loco, caliente, seco y ciego”.
Resumen de Farmacología I - cátedra 1 | 19
La atropina tiene una buena absorción porque es un compuesto terciario. Atraviesa BHE, placenta, y se
excreta por leche materna. Tiene escaso metabolismo hepático por hidrólisis y es de excreción renal. Los
derivados cuaternarios tienen mayor duración y pueden bloquear los NAChR ganglionares, y en dosis tóxicas
hay bloqueos neuromusculares. La intoxicación se trata con medios de soporte y fisostigmina, que compite
con la atropina y la desplaza.
Las contraindicaciones de la atropina son: glaucoma de ángulo agudo, Asma y EPOC, niños, íleo
paralítico, enfermedades obstructivas, atonía intestinal, megacolon, hiperplasia prostática benigna,
taquicardia, miastenia gravis.
El tiotropio (LAMA, Long Acting Muscarinic Antagonist) o el ipratropio (SAMA, Short) son antagonistas
muscarínicos de vía inhalatoria, de tipo cuaternario. No se absorben, se utilizan en el tracto respiratorio.
Contrarrestan la broncoconstricción mediada por M3. Se utilizan en EPOC, no tan efectivos en asma. El efecto
adverso es que producen boca seca. No se utiliza atropina porque disminuye las secreciones fluidas y el
barrido mucociliar, formando un tapón de moco que es muy contraproducente.
La butilescopolamina (buscapina) y el propinoxato (sertal) son antagonistas muscarínicos
semi-sintéticos, con efecto antiespasmódico a nivel digestivo, disminuyen el tono y el peristaltismo. La
homatropina también es antiespasmódico. El efecto adverso es que puede enmascarar síntomas de
problemas abdominales agudos.
Darifenacina, solifenacina, y oxibutinina son antagonistas muscarínicos que actúan sobre los
receptores M3 en la vejiga, relajan el músculo detrusor y disminuyen el peristaltismo uretral, por lo que se
utilizan para tratar la incontinencia urinaria. La homatropina también se utiliza para esto. La mnemotecnia es
“Si se hace pis, Dar SolOx”
Para realizar fondo de ojo se utilizan tropicamida y ciclopentolato, que son aminas terciarias con una
vida media de 6 horas y 1 día, respectivamente. No se utiliza atropina porque produce midriasis paralítica
prolongada (7 días). Precauciones: ir acompañado, no manejar, lentes de sol. Contraindicado en glaucoma.
Fuentes: videos de la cátedra.
-06-
Noradrenalina
La noradrenalina es el principal neurotransmisor del sistema nervioso simpático. Media conductas de
fight or flight. La noradrenalina forma parte del grupo de las monoaminas, que se divide a su vez en
catecolaminas (provenientes de la tirosina) y las indolaminas (provenientes del triptófano).
SÍNTESIS
La síntesis de noradrenalina ocurre a partir de tirosina, que se capta a través de un transportador
Na+/Aa aromáticos. A través de la tiroxina hidroxilasa, se oxigena y se convierte en DOPA. Esta reacción es el
paso limitante, y requiere tetrahidrobiopterina. DOPA se descarboxila a través de la L-aminoácido aromático
decarboxilasa, y se convierte en Dopamina. La dopamina ingresa a la vesícula sináptica, y se hidroxila por la
dopamina beta-hidroxilasa, para convertirse en noradrenalina.
La tirosina hidroxilasa se activa por estimulación de nervios adrenérgicos (Ca2+ dependiente), o la
fosforilación por PKA o PKC. Se inhibe por productos con anillo catecol (noradrenalina, dopamina, DOPEG),
fármacos que aumentan los niveles de catecolaminas (inhibidores de MAO), y ⍺-metil-p-tirosina.
La carbidopa inhibe la L-aminoácido aromático decarboxilasa. La ⍺-metildopa es sustrato de esta
enzima, para transformarse en un falso neurotransmisor, con efectos hipotensivos.
ALMACENAMIENTO
La noradrenalina que proviene de la síntesis de novo y la que proviene de la recaptación son
almacenadas (una parte de la recaptada se metaboliza), y luego se produce la liberación, dependiente del
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impulso nervioso. La noradrenalina ingresa a la vesícula a través del VMAT (Transportador Vesicular de
MonoAminas), un cotransportador con protones.
NET es un cotransportador con sodio que permite la recaptación de noradrenalina para su posterior
reutilización o metabolismo.
La cocaína, los antidepresivos tricíclicos y la anfetamina inhiben al NET, inhibiendo la recaptación y
aumentando la concentración de noradrenalina en biofase.
La reserpina inhibe el almacenamiento de la noradrenalina por el VMAT, por lo que la noradrenalina se
metaboliza.
LIBERACIÓN
Liberación tiramínica: La tiramina proviene de la tirosina y de la dieta, y es sustrato de la dopamina
beta-hidroxilasa, para convertirse en octopamina. También es sustrato de MAO, que la metaboliza. La tiramina
estimula la liberación de noradrenalina de forma Ca2+ independiente, sin neurotransmisión. Junto con la
noradrenalina se libera la octopamina, que es un agonista parcial, por lo que produce hipotensión. Es el
síndrome tiramínico.
Los pacientes que reciben inhibidores de la MAO pueden mostrar crisis hipertensivas graves si ingieren
queso, cerveza, o vino rojo, porque contienen una gran cantidad de tiramina y otras feniletilaminas. Al estar
inhibida la MAO, la tiramina se absorbe con rapidez y produce una descarga masiva y precipitada de
noradrenalina. Es el síndrome del queso.
La liberación de noradrenalina está regulada por autorreceptores. Si hay receptores 2 se estimula la
liberación, mientras que si hay receptores ⍺2, disminuye.
INTERACCIÓN CON RECEPTORES
Hay dos subtipos de receptores adrenérgicos: familia ⍺, con efectos generalmente excitatorios (aunque
disminuye la motilidad intestinal); y familia , con efectos generalmente inhibitorios (aunque aumenta las
propiedades cardíacas).
● ⍺1: Acoplados a Gq, excitatorios. Postsinápticos. Músculo liso y SNC.
● ⍺2: Acoplados a Gi, inhibitorios. Pre o post-sinápticos. SNC, endotelio.
● 1: Acoplados a Gs, Estimulatorios. Postsinápticos. Corazón.
● 2: Acoplados a Gs, postsinápticos. SNC, intestino, vasos sanguíneos, bronquios, corazón.
● 3: Acoplados a Gs, en adipocitos.
TERMINACIÓN
La noradrenalina recaptada es metabolizada por la enzima MAO, mitocondrial, para producir
DOMA/DOPEG; o por la COMT, citoplasmática, para producir normetanefrina. La normetanefrina puede ser
metabolizada por la MAO, y DOPEG puede ser metabolizado por la COMT, ambas produciendo ácido vainillin
mandélico (VMA).
Agonistas adrenérgicos
Los agonistas directos actúan directamente sobre los receptores. Los indirectos aumentan la
concentración de noradrenalina en biofase. Pueden producir taquifilaxia por depleción de la noradrenalina.
Los mixtos inducen la liberación o inhiben la recaptación, y son agonistas.
Directos Mixtos Indirectos
Selectivos:
No selectivos:
Adrenalina
Noradrenalina
Dopamina
Efedrina Bloquean la recaptación
(efecto cocaínico):
Cocaína
anfetamina
antidepresivos tricíclicos
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𝛂:
𝛂1:
Ergotamina
ErgonovinaEfedrina
Fenilefrina
Pseudoefedrina
Vasoconstricción,
midriasis,
descongestión.
𝛃:
𝛃 no selectivos:
Isoproterenol
↑propiedades cardíacas. Pueden
producir taquicardia, palpitaciones,
arritmias.
𝛃1:
Dobutamina
↑propiedades cardíacas. Puede
producir arritmias.
Estimulan la liberación
(efecto tiramínico):
Efedrina
Anfetamina
Tiramina
Excitación, pérdida del
apetito, inhibición de la
micción, descongestión,
estimulación de la vigilia.
𝛂2:
Clonidina
⍺-metildopa
Vasodilatación,
↓presión
intraocular,
↓secreción de
insulina,
↓tono intestinal
𝛃2:
Fenoterol, ritodrina.
Ritodrina se utiliza para alargar el
trabajo de parto. Producen
broncodilatación, ↑humor acuoso,
relaja músculo detrusor,
↓peristaltismo (↓micción y
defecación),↓trabajo de parto,
vasoconstricción periférica y
vasodilatación de arterias coronarias.
Pueden producir taquicardia refleja
por disminución de la presión
diastólica.
Inhibidores de MAO:
Rasagilina
Selegilina
SABA
Salbutamol
Terbutalina
Fenoterol
LABA
Salmeterol
Formoterol
Tratamiento de Asma y EPOC
Inhibidores de COMT:
Tolcapone
Pueden provocar temblores musculares, palpitaciones, hipokalemia, pérdida de la relación v/q,
aumento de ácidos grasos libres, glucosa, piruvato y lactato.
Las contraindicaciones son la angina de pecho, arritmias, anestesia, glaucoma de ángulo estrecho e
hipertiroidismo. Los anestésicos potencian los efectos arritmogénicos y disminuyen los efectos
antihipertensivos. Los glucocorticoides inhiben el down regulation de receptores beta 2. Las hormonas
tiroideas aumentan el número de receptores beta 1 en el corazón.
Antagonistas adrenérgicos
Alfa adrenérgicos - 𝝰 Beta adrenérgicos - 𝛃
𝝰 no selectivos:
Fenoxibenzamina (irreversible)
Fentolamina (reversible)
Tratamiento de hipertensión en
feocromocitomas
𝛃 1° gen. - no selectivos:
Propranolol - agonista inverso, inhibe la desyodasa 1
Pindolol - agonista parcial
Timolol - agonista inverso. USO: glaucoma.
Sotalol - no tiene metabolismo hepático
Nadolol - no tiene metabolismo hepático
Mnemotecnia: “PeTiSoNa”
↓propiedades cardíacas, ↓humor acuoso, ↓vasoconstricción
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𝝰1:
Prazosin
Terazosina
Tamsulosina - ↑micción - USO:
hiperplasia prostática
Doxazosina - uso en feocromocitomas
Miosis, ↑micción, inhiben
vasoconstricción
𝛃 2° gen. - 𝛃1:
Atenolol - no tiene metabolismo hepático
Metoprolol
Esmolol - Intravenosa, t1/2 corta, metabolismo plasmático por esterasas en
eritrocitos.
Bisoprolol
Acebutolol - agonista parcial
Mnemotecnia: “AMEBA”
↓propiedades cardíacas
𝝰2:
Yohimbina
Mirtazapina
Inhiben la inhibición sobre los ⍺2,
↑liberación de noradrenalina,
↑vasoconstricción
𝛃 3° gen
𝝰1 y 𝛃:
Carvedilol - mejor
antihipertensivo, bloquea
canales de Ca2+, muy liposoluble,
antioxidante y antiinflamatorio
Labetalol - Hidrosoluble,
agonista parcial beta 2. USO en
embarazadas. Evita la
contracción uterina.
Mnemotecnia: “CarLa”
↓propiedades cardíacas
Selectivos 𝛃1:
Celiprolol - agonista parcial beta 2, no
produce broncoconstricción, USO en
asma.
Nebivolol - estimula la producción de
óxido nítrico. Vasodilatación.
Mnemotecnia: “CeliNe”
↓propiedades cardíacas
En insuficiencias hepáticas se utilizan los fármacos hidrosolubles (SotANa): Sotalol, Atenolol y Nadolol.
En insuficiencias renales se utilizan los fármacos liposolubles (PrAcTiCar): Propranolol, Acebutolol,
Timolol, Carvedilol y Metoprolol.
Los efectos adversos frecuentes son: Bradicardia asintomática, extremidades frías, fatiga.
Los ocasionales son: Broncoconstricción, insomnio, síndrome de Raynaud, enmascaramiento de hipoglucemia,
depresión.
Los raros son: Bradicardia sintomática, hipotensión sintomática, arritmias, bloqueo A-V.
Las contraindicaciones son: insuficiencia cardíaca descompensada, bloqueo A-V 2° o 3°, Asma,
diabetes, depresión, EPOC, embarazo, Raynaud's, hipersensibilidad, insuficiencia renal o hepática. Las
subrayadas son contraindicaciones absolutas.
Los antagonistas beta potencian efectos de otros antihipertensivos. Los AINES reducen el efecto
antihipertensivo; y los inductores enzimáticos reducen su biodisponibilidad por tener primer paso hepático.
Hay sinergias de potenciación con hipotensores, diuréticos y bloqueantes de canales de Ca2+.
El mecanismo antihipertensivo está dado en cinco pasos:
1. Disminución de la liberación de renina por receptores beta 1 en las células yuxtaglomerulares renales.
2. Aumento de la liberación de NO que produce vasodilatación.
3. Alteración de la sensibilidad de los barorreceptores.
4. Disminución de las propiedades cardíacas.
5. Inhibición de la liberación de catecolaminas por bloqueo beta 2 en la brecha sináptica.
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-07-
Eje tiroideo
Para la síntesis de hormona tiroidea, el yoduro circulante es captado por el transportador NIS, en
cotransporte con sodio. La tiroperoxidasa (TPO) genera MIT y DIT, a partir de tiroglobulina y yodo. Esta enzima
utiliza H2O2. MIT y DIT salen al coloide, donde la TPO genera T4 y T3, en relación 4-1. La tiroglobulina, con los
residuos MIT, DIT, T3 y T4 es endocitada, y se fusiona la vesícula con el lisosoma, donde ocurre la proteólisis. Se
secretan T3 y T4 y MIT y DIT se reciclan.
T4 es 10 veces menos activa y menos afín para el receptor que T3. El T4 puede ser convertido a T3 a nivel
periférico por las enzimas desyodasas. Las desyodasas de tipo I (D1) se encuentran en la tiroides, hígado y
riñón. Pueden ser inhibidas por glucocorticoides, propranolol, propiltiouracilo, amiodarona, y por la
desnutrición. Esta enzima también es estimulada por el hipertiroidismo, e inhibida por el hipotiroidismo. Las
desyodasas de tipo II (D2) se encuentran en el cerebro, hipófisis, tiroides, músculo estriado y corazón. Tienen
mayor afinidad que las D1, y es estimulada por el hipotiroidismo, e inhibida por el hipertiroidismo. Esto
garantiza un aporte estable de T3 en estos tejidos.
Las desyodasas de tipo III (D3) se encuentran en el cerebro, placenta, útero, piel y sitios de
inflamación. Catalizan la conversión de T4 a rT3 (inactiva).
A nivel hipotalámico se libera TRH, que estimula la síntesis y liberación de TSH por la hipófisis. TSH
inhibe su propia síntesis y secreción, y estimula la producción y secreción de hormonas tiroideas a nivel
glandular. T3 y T4 inhiben la producción de TRH y TSH.
La somatostatina, los glucocorticoides, la dopamina y los retinoides inhiben el eje a nivel hipofisario.
Altas concentraciones de yodo inhiben la síntesis hormonal a nivel glandular, disminuye la vascularización y su
hiperplasia o hipertrofia.
Las hormonas tiroideas actúan a nivel genómico principalmente, pero también tienen efectos no
genómicos: a nivel de la membrana plasmática (Intercambiador Na/H, bomba Na/K ATPasa) promueven la
proliferación celular; a nivel mitocondrial aumentan la producción de calor y el consumo de oxígeno
(termogenina); y a nivel del citoesqueleto llevan a la polimerización de la actina, necesaria para la migración
neuronal.
El metabolismo ocurre principalmente en la forma de desyodación, pero también hay conjugación,
clivaje del éter, o desdoblamiento del éter, a través del cual se genera un análogo tiromimético selectivo, el
triac.
Preparados tiroideos
La levotiroxina corresponde a T4. La Liotironina/Triyodotironina corresponde a T3. Liotrix es T4 + T3 en
una proporción 4-1, pero puede producir un exceso de T3. La tiroides desecada proviene de la glándula
porcina y no debe indicarse (es antigénica, inestable y tiene concentraciones variables de la hormona).
Las hormonas tiroideas son necesarias para el crecimiento y el desarrollo, aumentan el consumo de
oxígeno y tienen acción calorigénica, aumentan la sensibilidad a las catecolaminas a nivel cardíaco (receptores
beta), aceleran el metabolismo, y aumentan la unión de LDL a las células hepáticas.
Un exceso de preparados tiroideos se denomina tirotoxicosis. El efecto adverso más frecuente es la
infertilidad. También puede causar hipertensión y pérdida de peso. Un excesode dosis produce nerviosismo,
sensibilidad al calor; y una insuficiencia de dosis produce letargo, pelo quebradizo, depresión, y más
sensibilidad al frío, anemia.
Algunos pacientes comienzan con dosis plenas: adulto 1,7-6 microgramos/kg/día; pediatría 5-10
microgramos/kg/día. Otros comienzan con dosis bajas, especialmente los adultos mayores de 50 años o los
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menores de 50 años con cardiopatías, pacientes con hipotiroidimo de larga data, y en el hipotiroidismo
subclínico.
LEVOTIROXINA
La levotiroxina corresponde a T4 tiene administración por vía oral, se administra a la mañana, una hora
antes de desayunar. Tiene una biodisponibilidad del 40-80%. También hay administración intravenosa. Tienen
una muy alta unión a proteínas plasmáticas: TBG (principalmente), transtiretina y albúmina. Es una droga de
clase I, pero no es desplazada por los AINES u otras drogas de clase II. Tiene una vida media de 6 a 8 días. Su
principal vía de excreción es renal.
LIOTIRONINA/TRIYODOTIRONINA
La liotironina corresponde a T3. Se utiliza menos que la levotiroxina, porque no permite que el cuerpo
regule cuánta T3 necesita. Se utiliza en casos más avanzados de hipotiroidismo. Tiene administración por vía
oral, con una biodisponibilidad del 95%. Hay administración intravenosa. Se une a proteínas plasmáticas pero
no tanto como la levotiroxina. Su vida media es de 1 a 2 días, y tiene excreción renal.
INTERACCIONES
Inhibidores de la bomba H+, el sulfato ferroso, hidróxido de aluminio, antibióticos como la
ciprofloxacina reducen la absorción de estos fármacos, principalmente de la levotiroxina. Los alimentos como
el café, el salvado, la soja y las fibras también disminuyen la absorción.
Los estrógenos, el tamoxifeno, la heroína y hepatopatías aumentan la cantidad de TBG disponible,
disminuyendo la fracción libre de T4, por lo que puede haber un déficit de dosis. Los glucocorticoides,
andrógenos, algunos anticonvulsivantes, y la furosemida disminuyen la cantidad de TBG disponible. La
furosemida y los salicilatos producen desplazamiento de unión a proteínas.
● Potencia el efecto de los anticoagulantes, se cree que es por que las hormonas tiroideas están
involucradas en los factores de la coagulación.
● Se puede requerir un aumento de la dosis de digitálicos con la administración de hormonas tiroideas.
● Las hormonas tiroideas aumentan la cantidad de receptores beta cardíacos, aumentando el
requerimiento de beta bloqueantes de un paciente.
● En el hipotiroidismo la acción de la insulina está disminuida, por lo que al comenzar un tratamiento con
hormonas tiroideas puede que requiera disminuir la dosis de insulina para evitar hipoglucemias.
● El propranolol inhibe a la desyodasa de tipo I, disminuyendo la conversión periférica de T4 a T3.
La levotiroxina es una droga de categoría A para embarazadas (segura para su administración). Durante
la lactancia puede enmascarar signos de hipotiroidismo en el neonato, pero no está contraindicada. Los niños
requieren una dosis mayor de levotiroxina, y en adultos mayores las dosis son menores y comienzan más
bajas.
CONTRAINDICACIONES
Infarto agudo de miocardio, porque aumenta la cantidad de receptores beta cardíacos, y la sensibilidad
a las catecolaminas. En insuficiencia adrenal primaria se trata primero esta patología y luego el hipotiroidismo,
ya que las hormonas tiroideas aumentan el metabolismo de glucocorticoides. En casos de tirotoxicosis,
hipertiroidismo o insuficiencia hipofisaria también está contraindicado.
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ANÁLOGOS TIROMIMÉTICOS
Los análogos tiromiméticos son hormonas tiroideas tejido-específicas. El TRIAC/Triaticol es un
derivado de T3 que es un potente inhibidor de la secreción hipofisaria de TSH. También disminuye el LDL y
disminuye el índice metabólico basal. Se utiliza para cáncer tiroideo diferenciado hormona
tiroidea-dependiente, y otros tratamientos manejados por especialistas.
Tratamientos para el hipertiroidismo
ANTITIROIDEOS/TIONAMIDAS
Son el propiltiouracilo (PTU) y el metilmercaptoimidazol/metimazol (MMI). Ingresan a la glándula, y
compiten por el sitio de unión de la tiroperoxidasa, impidiendo su acción. El efecto se ve a las 3-6 semanas,
por la presencia de reserva en el coloide y en circulación. PTU inhibe la D1, con la disminución de la conversión
de T4 a T3 a nivel periférico.
Son de administración de vía oral. PTU, cada 8 horas, MMI 1/día. Su biodisponibilidad es alta. PTU se
une a proteínas en un 80%, mientras que MMI no lo hace. Se metabolizan en el hígado con una vida media de
1-2 hs (PTU), y 5-6 hs (MMI); con excreción renal. Son categoría D en el embarazo, tienen pasaje placentario, y
pueden tener efectos en el feto. Las consecuencias de tener un hipertiroidismo no tratado son peores que los
efectos fetales, entonces pueden ser administrados. Se utiliza PTU durante el primer trimestre (MMI es
teratogénico), y MMI en adelante (PTU es hepatotóxico). Pasan a la leche materna pero no son
contraindicadas en la lactancia.
El evento adverso más frecuente es el hipotiroidismo. PTU puede producir poliartritis; y MMI puede
producir sarpullidos. El evento adverso más grave es la agranulocitosis, y se debe suspender la medicación si
se presenta.
Las contraindicaciones son la hipersensibilidad, contraindicación relativa en el embarazo, y está
contraindicado en las hepatopatías o pacientes que tomen medicamentos que puedan causar agranulocitosis.
INHIBIDORES IÓNICOS Y YODUROS
Los inhibidores iónicos son iones similares al yodo que interfieren con su concentración glandular,
compiten con el yoduro en el transportador NIS, inhibiendo la liberación de hormona tiroidea (inmediato), e
inhibiendo la síntesis. Hay un mecanismo de escape luego de 15 días, donde NIS limita su propio transporte,
disminuyendo los niveles intracelulares de yodo y reiniciando la síntesis. Además, inhiben la proliferación de
los tirocitos. Son el litio, perclorato y tiocianato. En Argentina sólo se encuentra el litio, pero no está aprobado
para este uso.
Están indicados antes de una tiroidectomía para facilitar el procedimiento, y se utiliza en las crisis
tirotóxicas. Están contraindicados en hipersensibilidad.
Los yoduros se encuentran en complejos multivitamínicos, en medicamentos como la amiodarona y en
líquidos de contraste radiológico. Aumentan la concentración de yodo intracelular e inhiben la síntesis y
liberación de hormonas tiroideas.
YODO RADIACTIVO
El I-131 emite partículas , se utiliza para la ablación glandular en dosis altas, y en dosis bajas se
utilizan para fines diagnósticos. El I-123 emite rayos 𝛾, no genera daño celular, se utiliza para gammagrafías y
produce una exposición más breve a la radiación que cuando se administran partículas .
Se elimina a nivel renal, por lo que se debe indicar tomar grandes cantidades de agua y tener
micciones por lo menos una vez por hora, evitando que se acumule a nivel de la vejiga.
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Tiene como efectos adversos tiroiditis, gastritis, inflamación de las glándulas salivales. El evento
adverso más grave es la carcinogénesis.
Está contraindicado en el embarazo, se recomienda esperar un año. También está contraindicado en la
lactancia por lo menos 3 meses. Enfermedad de Graves.
Diabetes
La diabetes mellitus es un desorden metabólico caracterizado por hiperglucemia crónica, por una
alteración de la secreción o acción insulínica. Siempre se diagnostica con dos determinaciones (glucemia en
ayunas mayor a 126 mg/dl, glucemia al azar mayor a 200 mg/dl + síntomas, prueba de tolerancia oral mayor a
200 mg/dl a las dos horas).
La diabetes tipo I ocurre cuando los islotes pancreáticos beta no secretan la insulina necesaria. En la
diabetes tipo II, hay insulinorresistencia. La diabetes gestacional se diagnostica durante el embarazo, ya que la
placenta genera hormonas contrarreguladoras que pueden llevar a una patología ante una predisposición