Inmunodeficiencias primarias

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Inmunodeficiencias primarias
INTRODUCCIÓN
Las inmunodeficiencias primarias son un grupo he-
terogéneo de enfermedades originadas por defectos 
intrínsecos o genéticos en el sistema inmunitario. 
Estas enfermedades tienen un amplio espectro de 
manifestaciones clínicas y de laboratorio; sin embar-
go, en la mayoría de los casos el desenlace es un 
incremento en la susceptibilidad a las infecciones y 
complicaciones no infecciosas, como enfermedades 
autoinmunitarias, malignidad y alteraciones del con-
ducto digestivo.1
Estas enfermedades son poco comunes, pero debi-
do a los avances en el campo de la inmunología y la 
disponibilidad de más técnicas de laboratorio se ha in-
crementado su registro. Aun así, muchos médicos las 
desconocen, lo que hace que la mayoría de los pacien-
tes reciba el diagnóstico tardíamente, lo que provoca: 
infecciones crónicas, daño irreversible a órganos o la 
muerte antes de establecer el diagnóstico y tratamiento 
definitivos. Otros factores que complican y retrasan el 
diagnóstico y tratamiento incluyen: limitado acceso a 
pruebas diagnósticas, baja cobertura en la realización 
de estudios por las instituciones de salud y difícil acce-
so al tratamiento con gammaglobulina.1
El diagnóstico y adecuado tratamiento son esenciales 
para un óptimo pronóstico y calidad de vida en los pa-
cientes con sospecha de inmunodeficiencias primarias. 
Los programas de educación médica han mejorado el re-
conocimiento de estas enfermedades incrementando su 
reconocimiento y referencia con el médico especialista. 
Los avances en genética molecular ahora son posibles 
en laboratorios especializados o centros de referencia.
PREVALENCIA
Desde la primera inmunodeficiencia primaria diagnostica-
da en 1952 por el coronel Bruton,2 la agammaglobulinemia 
ligada a X (aunque había reportes de otras enfermedades 
ahora catalogadas como inmunodeficiencias primarias) 
se han descrito ya más de 350, y aunque algunas de ellas 
son relativamente comunes, otras son muy raras. La preva-
lencia exacta de estas inmunodeficiencias se desconoce 
en la mayoría de los países y varía según el registro de 
cada país, creado para estimar su incidencia y prevalen-
cia.1
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La Sociedad Europea de Inmunodeficiencias (ESID), al 
igual que otras sociedades y países han desarrollado 
una base de datos para mejorar el diagnóstico y trata-
miento de estos pacientes. El último reporte de ESID 
publicado en esid.org muestra que las enfermedades 
por deficiencias predominantemente de anticuerpos 
son las más frecuentes, con 56.66% de un total de 
24,649 pacientes de 181 centros.3
Debido al esfuerzo de varias organizaciones médicas 
para la difusión y el conocimiento de estas enfermeda-
des, como contar con unidades de referencia, médicos 
especialistas en inmunodeficiencias primarias y la-
boratorios con mejor equipo para el diagnóstico, los 
registros de pacientes con estas enfermedades se han 
incrementado. La Sociedad Latinoamericana de Inmu-
nodeficiencias (LASID) reportó en su página más de 
8000 casos de inmunodeficiencias primarias a octubre 
de 2018 en 134 centros (Cuadro 1).4,5 
En este registro la deficiencia predominantemente de 
anticuerpos es la más frecuente. En México se han 
incrementado los registros. En un primer reporte rea-
lizado por el Instituto Nacional de Pediatría en 1998 se 
identificaron 118 pacientes; posteriormente, en 2007, 
un segundo reporte incluyó 399 pacientes y en el últi-
mo, contenido en la página de LASID que abarca hasta 
octubre de 2018, la cifra fue de 1691 pacientes; México 
ocupa el segundo lugar con más centros registradores 
de pacientes, lo que indica el incremento en el conoci-
miento diagnóstico de estas enfermedades.4-6
CLASIFICACIÓN
Se han elaborado diferentes clasificaciones para pro-
pósito educacional y clínico, de acuerdo con el defecto 
inmunológico implicado en estas enfermedades. La 
clasificación actual se ha dividido en más de 330 inmu-
nodeficiencias primarias dentro de nueve grupos, con 
base en las características clínicas y alteraciones espe-
cíficas del estado inmunológico (Cuadro 2).7
En este capítulo se describen algunas inmunodeficien-
cias primarias que por su frecuencia o gravedad son las 
que deben conocerse mejor.
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE
Las inmunodeficiencias combinadas graves pertenecen 
a un grupo heterogéneo de enfermedades que se distin-
guen por linfopenia de células T, con o sin deficiencia de 
células B y en algunas ocasiones también de células NK; 
los pacientes afectados son susceptibles a infecciones 
causadas por toda clase de microorganismos.8
La inmunodeficiencia combinada grave (SCID, por las 
siglas en inglés de Severe combined immunodeficiency), 
como su nombre lo indica, es la inmunodeficiencia pri-
maria más grave y se debe a mutaciones en genes que 
participan en el desarrollo y función de los linfocitos.9
Manifestaciones clínicas y complicaciones
A pesar de la heterogeneidad de los defectos molecula-
res en los pacientes con inmunodeficiencia combinada 
grave, las manifestaciones clínicas de todos son si-
milares y aparecen muy temprano en la vida, entre el 
tercer y el sexto mes. La presentación clínica suele in-
Cuadro 1. Registro de las inmunodeficiencias primarias 
por ESID (Sociedad Europea de Inmunodeficiencias) y 
LASID (Sociedad Latinoamericana de Inmunodeficiencias). 
Actualizado a octubre 2018
Registro de inmunodeficiencias 
primarias
ESID LASID
Inmunodeficiencias combinadas 9.7% 6%
Inmunodeficiencias combinadas con 
características sindrómicas
14.2% 13.6%
Deficiencias predominantemente de 
anticuerpos
50.3% 54.6%
Enfermedades de disregulación 
inmunitaria
5.7% 1.6%
Defectos congénitos en fagocitos 9.2% 7.1%
Defecto de la inmunidad intrínseca e 
innata
1.7% 1.1
Trastornos autoinflamatorios 2.4% 0%
Deficiencias de complemento 5.2% 3.2%
Inmunodeficiencias no clasificadas 1.6% 2.7%
Total de pacientes registrados 20,867 8,000
Cuadro 2. Enfermedades de inmunodeficiencias primarias: 
actualización en la clasificación del Comité de Expertos en 
Inmunodeficiencias Primarias de la Unión 
Internacional de Sociedades Inmunológicas7
Grupo I. Inmunodeficiencias combinadas
Grupo II. Inmunodeficiencias combinadas con características 
sindrómicas o asociadas
Grupo III. Deficiencias predominantemente de anticuerpos
Grupo IV. Enfermedades de disregulación inmunitaria
Grupo V. Defectos congénitos en fagocitos en número, 
función o ambos
Grupo VI. Defectos en la inmunidad innata
Grupo VII. Trastornos autoinflamatorios
Grupo VIII. Deficiencias del complemento
Grupo IX. Fenocopias
Inmunodeficiencias primarias
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cluir infecciones graves, recurrentes y potencialmente 
mortales que ponen en riesgo la vida en los primeros 
meses de vida como: diarrea crónica, neumonía y 
sepsis. Son niños que después de iniciar con las infec-
ciones sufren detención de peso y talla. Son frecuentes 
las infecciones por microorganismos oportunistas 
como Pneumocystis jiroveci, candidiasis y criptospori-
dium. También se pueden encontrar microorganismos 
intracelulares como toxoplasma y micobacterias.10 Otras 
manifestaciones se deben a infecciones por Aspergillus 
sp o infecciones virales como adenovirus, virus sincicial 
respiratorio (RSV), citomegalovirus (CMV), virus herpes 
simple (HSV) o virus Epstein-Barr (EBV). La sospecha 
de inmunodeficiencia combinada grave es una emer-
gencia pediátrica con riesgo de evolución rápidamente 
mortal.11
Las vacunas con microorganismos vivos atenuados es-
tán contraindicadas en pacientes con inmunodeficiencia 
combinada grave. La vacunación con BCG causa in-
fecciones diseminadas que pueden ser mortales.12 En 
México se han presentado cuadros como lesiones infil-
trantes y ulceradas en el sitio de aplicación, linfadenopatía 
regional, lesiones cutáneas papulares sistémicas violá-
ceas, lesiones osteolíticas y puede ocurrir diseminación 
al bazo, hígado, pulmón y ganglios linfáticos. Por ello 
ante la sospecha de inmunodeficiencia combinada gra-
ve siempredebe interrogarse si hubo aplicación de BCG: 
si es así, se debe iniciar tratamiento antifímico aún en 
ausencia de cualquier manifestación clínica. En caso de 
vacunación con polio oral o de haber estado en contacto 
con una persona que recientemente recibió esta vacuna 
puede ocurrir infección del sistema nervioso central por 
polio o carditis.13,14
La transfusión de productos no radiados puede provo-
car enfermedad injerto contra hospedero fatal; por lo 
tanto, sólo deben transfundirse productos radiados y 
con filtro.9
A la exploración física estos niños muestran por lo 
general hipoplasia del tejido linfoide (ausencia de amíg-
dalas y ganglios).
Incidencia
Se estima que la inmunodeficiencia combinada grave 
tiene una incidencia de uno por cada 50,000 a 100,000 
recién nacidos vivos en todo el mundo.15,16 En el caso de 
Suiza, se reportan 24.3 casos por 1,000,000 de recién 
nacidos vivos.17 La incidencia actual comunicada según 
el tamizaje en cuatro estados de Estados Unidos es de 
1:33,000.18
Diagnóstico
Los criterios diagnósticos de certeza para inmuno-
deficiencia combinada grave consisten en paciente 
masculino o femenino, menores de 2 años de edad 
con:10
• Injerto transplacentario de linfocitos maternos
• Cuenta absoluta de linfocitos menor a 3000/
mm3 y al menos uno de los siguientes:
1) Mutación en la cadena gamma común
2) Mutación en JAK3
3) Mutación en RAG1 o RAG2
4) Mutación en IL-7Ra
5) Actividad de ADA menor de 2% o muta-
ción en ambos alelos
Otros criterios son: menos de 20% de linfocitos T CD3, 
cuenta absoluta de linfocitos menor de 3000/mm3, res-
puesta linfoproliferativa a mitógenos inferior a 10% con 
respecto al control y linfocitos maternos circulantes en 
el paciente.19
Los antecedentes familiares de varones afectados en 
la familia o de consanguinidad orientan a una heren-
cia ligada al cromosoma X o autosómica recesiva (AR) 
respectivamente, por ello, siempre debe hacerse el inte-
rrogatorio para tener el árbol genealógico del paciente. 
Los antecedentes de muertes en la infancia, enferme-
dades autoinmunitarias o tumores en la familia también 
pueden resultar importantes.20
Los estudios básicos cuando se sospecha inmuno-
deficiencia combinada grave son biometría hemática 
completa, inmunoglobulinas séricas y radiografía de 
tórax. La biometría generalmente muestra linfopenia 
(menos de 500 linfocitos totales), aunque una cuenta 
de linfocitos normales no excluye la inmunodeficiencia 
combinada grave, pero se trata casi siempre de casos 
en los que los linfocitos T están presentes pero no 
son maduros, o de mutaciones hipomórficas que dan 
por resultado proteínas anormales en los linfocitos T. 
También puede ocurrir eosinofilia en algunos casos de 
inmunodeficiencia combinada grave. Las inmunoglobu-
linas (IgG, A, M, E) por lo general están disminuidas o 
ausentes. En algunos casos la IgG en los primeros tres 
meses de vida puede ser normal porque aún persisten 
las concentraciones de IgG que fueron transferidas a 
través de la placenta, mientras que IgA e IgM están casi 
ausentes.21
Cuando se sospecha una inmunodeficiencia combi-
nada grave lo primero es contar con una citometría de 
flujo para ver poblaciones de linfocitos T (CD3+), linfoci-
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tos B (CD19+) y linfocitos NK (CD16+/CD56+), y de ser 
posible, subpoblaciones de linfocitos T: CD3+/CD4+, 
CD3+/CD8+, CD3+/CD45 Ra+ (linfocitos T vírgenes) y 
CD3+/CD45 Ro+ (linfocitos T de memoria). Las pobla-
ciones de linfocitos T, B y NK nos permiten clasificar al 
paciente en los diferentes tipos de inmunodeficiencia 
combinada grave.22
Se solicita una radiografía de tórax para buscar la 
sombra del timo, que no se observa en la mayoría de 
pacientes con inmunodeficiencia combinada grave.21,22
Otros estudios importantes funcionales y moleculares 
sobre esta deficiencia que se realizan generalmente en 
centros de investigación, como la Unidad de Investiga-
ción en Inmunodeficiencias del Instituto Nacional de 
Pediatría en México, son: linfoproliferación de linfoci-
tos T con diferentes estímulos, que ayuda a valorar la 
función de los linfocitos T en este grupo de pacientes; 
así como la determinación de círculos de escisión del 
receptor de T (TREC’s, por sus siglas en inglés T-cell 
receptor excision circles) que se encuentran casi ausen-
tes, en valores entre cero y menos de 25 TREC/μL y 
actualmente se utilizan como tamizaje de este padeci-
miento en Estados Unidos.
Caracterizar el diagnóstico específico de inmunode-
ficiencia combinada grave con la mutación del gen 
responsable es una parte importante de la evaluación 
completa del paciente. Tiene un gran efecto en muchos 
aspectos de esta enfermedad que pone en peligro la 
vida, tales como el consejo genético, diagnóstico pre-
natal, modalidades de tratamiento y eventualmente 
el pronóstico;23 sin embargo, no es necesario el diag-
nóstico molecular para iniciar el tratamiento en estos 
pacientes. Hoy en día, en la Unidad de Investigación en 
Inmunodeficiencias del INP se cuenta con varios proto-
colos de investigación, en donde se realizan estudios 
funcionales y moleculares para determinar el diagnós-
tico preciso.
El diagnóstico diferencial del paciente con inmuno-
deficiencia combinada grave debe incluir siempre la 
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana 
(HIV), y en caso de hipogammaglobulinemia se realiza 
la determinación de la carga viral, ya que la prueba de 
ELISA basada en la determinación de anticuerpos es-
pecíficos no será de utilidad.24
Tratamiento y pronóstico
Ante la sospecha de inmunodeficiencia combinada 
grave, el paciente debe mantenerse en aislamiento 
y aplicar medidas de higiene drásticas para tratar de 
prevenir infecciones. Hay que administrar una adecua-
da profilaxis de antibióticos, y en caso de infección, 
tratarse de manera rápida y agresiva para prevenir recu-
rrencias y secuelas. La sospecha de inmunodeficiencia 
combinada grave es siempre una emergencia pediátri-
ca inmunológica que permite un tratamiento adecuado 
y rápido en centros especializados.25
Siempre debe tenerse cuidado que el antimicrobiano 
sea susceptible a Pneumocystis jiroveci, proteger con-
tra hongos y si hay sospecha de infección por virus 
también debería darse terapia antiviral, según el caso. 
Estos niños deben recibir reemplazo de inmunoglobu-
lina antes, durante y después del tratamiento definitivo 
(trasplante), hasta que la reconstitución inmunitaria de-
finitiva se haya logrado.
En los niños que han recibido vacuna BCG se debe 
iniciar tratamiento antifímico, y en caso de manifesta-
ciones clínicas causadas por la micobacteria, se debe 
dar tratamiento más específico.26
Los productos sanguíneos, si se requieren, deben ser 
siempre radiados para evitar complicaciones de injerto 
contra hospedero y negativos para citomegalovirus.27
En la actualidad el tratamiento curativo de elección 
para estos pacientes es el trasplante alogénico de cé-
lulas progenitoras hematopoyéticas. El diagnóstico 
y tratamiento oportunos influyen directamente en el 
pronóstico, ya que los pacientes trasplantados en los 
primeros 3.5 meses de vida tienen supervivencia de 
95% comparados con los que se trasplantan después, 
que es de 60 a 70%.28,29
INMUNODEFICIENCIAS DE ANTICUERPOS
Es el grupo de inmunodeficiencias primarias más 
frecuente; la mayoría de los pacientes inician con pro-
cesos infecciosos a partir de los seis meses de edad, 
posterior al descenso de anticuerpos maternos trans-
placentarios; por lo menos esto ocurre en los prototipos 
de inmunodeficiencias primarias humorales, como 
la gammaglobulinemia y el síndrome de hiper IgM; 
además, los pacientes con inmunodeficiencia común 
variable pueden experimentar síntomas en cualquier 
etapa de la vida, incluso en la edad adulta con otras 
manifestaciones: autoinmunidad y malignidad de ma-
nera inicial.
Los procesos infecciosos generalmente se localizan 
en las vías respiratorias superior e inferior, y los más 
frecuentes son otitis media, sinusitis y neumonía. Los 
microorganismosinvolucrados incluyen Haemophilus 
influenza, Streptococcus pneumoniae, y con menor 
frecuencia Staphylococcus aureus y Streptococcus 
Inmunodeficiencias primarias
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pyogenes. Pueden sufrir diarreas crónicas causadas 
por Giardia lamblia.
Todo paciente con procesos infecciosos de las vías 
respiratorias superior o inferior que sobrepasen la nor-
malidad en número, es decir, que sean recurrentes o 
tengan características peculiares como: infecciones 
severas, persistentes o causadas por gérmenes inusua-
les; sea el paciente hombre (los prototipos son ligados 
al cromosoma X) o mujer deben hacer al clínico pensar 
en la posibilidad de inmunodeficiencia primaria con de-
fecto en la producción de anticuerpos.30,31
En la exploración física puede apreciarse ausencia de 
tejido linfático y amígdalas (agammaglobulinemia, algu-
nos tipos de híper IgM); el peso y la talla pueden estar 
perfectamente conservados o haber detención del cre-
cimiento dado los procesos infecciosos.
Después de una historia clínica detallada y una ex-
ploración física escrupulosa, se solicitan los estudios 
iniciales, como biometría hemática e inmunoglobulinas 
IgG, IgM e IgA. Con el resultado de estos dos estudios 
se tiene la posibilidad de diagnosticar la mayoría de las 
inmunodeficiencias primarias humorales; sin embargo, 
en caso de que resulten normales, específicamente la 
IgG, y nuestro pensamiento esté enfocado aún en in-
munodeficiencia primaria humoral, debemos solicitar 
subclases de IgG, toma de IgG o ambas contra antíge-
nos polisacáridos de neumococo de 14 o 23 serotipos, 
sobre todo si estamos ante un paciente con otitis media 
recurrentes o neumonías, ya que se puede tratar de un 
defecto de subclases de IgG o un defecto de anticuer-
pos específicos contra polisacárido de neumococo.
La mayoría de los pacientes con defectos de subclases 
de IgG son asintomáticos, y cuando son clínicamente 
significativos, generalmente se vinculan con un defecto 
en la capacidad de respuesta de anticuerpos.
AGAMMAGLOBULINEMIA
Es el prototipo de las inmunodeficiencias primarias hu-
morales y fue descrita en 1952 por Odgen Bruton. Es 
causada por una mutación localizada en el cromosoma 
X (Xq21.3-Xq22) que codifica para la Btk (tirosina cina-
sa de Bruton), la cual participa en las diferentes vías 
de señalización intracelular.32 En la mayoría de los pa-
cientes el cuadro clínico se inicia a partir de los seis 
meses de edad, y en 85% aparecen síntomas antes de 
los cinco años.
Las infecciones típicas son: otitis media, sinusitis, neu-
monías y conjuntivitis. La sepsis o ectima gangrenoso 
por Pseumonas sp puede ser la manifestación inicial en 
un paciente con agammaglobulinemia.
Más de 50% de los pacientes con esta inmunodeficiencia 
primaria sufren habitualmente diarrea crónica causada 
por Giardia lamblia. Se ha reportado artritis ocasionada 
generalmente por Ureaplasma urealyticum.33
Estudios de laboratorio
Las concentraciones de IgG son generalmente me-
nores de 200 mg/dL, la IgA e IgM son muy bajas o 
indetectables, es decir, los sujetos padecen pan-
hipogammaglobulinemia, por lo que no pueden 
producir anticuerpos específicos a vacunas; muestran 
un descenso profundo y marcado de los linfocitos B 
circulantes, lo que se plasma en la citometría de flujo 
con células CD19+ menor de 2%, con cifras normales 
de linfocitos T y NK. La secuenciación del gen de Btk 
confirma las mutaciones y esto se realiza en nuestro 
país.34
Los pacientes con agammaglobulinemia pueden sufrir 
procesos oncológicos, especialmente cáncer gástrico, 
lo que contribuye sin duda alguna a la mortalidad.35
DEFICIENCIA ESPECÍFICA DE ANTICUERPOS
Ambrosino y Sorensen describieron la deficiencia 
en la producción de anticuerpos para gérmenes 
encapsulados H. influenza, S. pneumoniae, N. menin-
gitidis y Branhamella catarrhalis que pueden producir 
infecciones invasivas. Se conoce como deficiencia de 
anticuerpos con inmunoglobulinas normales y sucede 
incluso en 15% de los pacientes con infecciones recu-
rrentes. Los afectados generalmente sufren infecciones 
bacterianas recurrentes: sinusitis, otitis media o neumo-
nías; en algunos casos se han reportado meningitis, 
osteomielitis y sepsis.
Se caracteriza por ausencia o disminución de la res-
puesta a la mayoría de los antígenos polisacáridos, con 
valores séricos normales, incluso elevados, de las inmu-
noglobulinas y de subclases de IgG (Figura 1 ).
Los pacientes se pueden clasificar en: deficientes 
específicos de anticuerpos (SAD por sus siglas en in-
glés); deficientes específicos de anticuerpos puros de 
polisacáridos (PPV-SAD), con base en la cantidad de 
polisacáridos a los que el paciente reacciona al medir 
las concentraciones de IgG como respuesta de anti-
cuerpos por método de ELISA. Una respuesta inferior 
a 50% de los serotipos en menores de 6 años y menos 
de 70% en mayores de 6 años puede considerarse una 
SAD.36
Para muchos antígenos, el título adecuado de anticuer-
pos no se alcanza hasta los 2 años de edad, por lo que 
378
la mayoría de los niños menores a 2 años tienen un 
defecto fisiológico en la respuesta a polisacáridos.
El diagnóstico establece, por lo general, en mayores 
de 2 años de edad por las características clínicas antes 
mencionadas; se debe medir el título de anticuerpos 
preinmunización con vacuna de neumococo y de 4 a 
5 semanas posteriores a la inmunización, observando 
a qué porcentaje de la totalidad de los serotipos de 
neumococo contra los que se inmunizó al paciente se 
produjo una respuesta.36,37
Tratamiento
La decisión del tratamiento debe basarse en las con-
diciones clínicas del paciente más que en el resultado 
de la medición de los anticuerpos contra neumococo. 
En ocasiones es suficiente con la aplicación de una 
vacuna de neumococo de 23 serotipos para lograr esti-
mular la respuesta contra neumococo.36-38 Si esto no es 
suficiente, se deberá priorizar el combate riguroso de 
las infecciones, principalmente las invasivas, así que, la 
antibioticoterapia profiláctica puede mejorar la calidad 
de vida de estos pacientes. La inmunoglobulina en las 
dosis habituales está indicada en los casos más graves 
desde el diagnóstico o en casos que clínicamente no 
respondan al tratamiento adecuado con la inmuniza-
ción y el antibiótico profiláctico.39
INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE
Se distingue por provocar infecciones recurrentes de 
inicio tardío, con disminución en las cifras de inmuno-
globulinas séricas, escasa producción de anticuerpos 
específicos y mala respuesta a vacunas, con manifesta-
ciones significativas de disregulación inmunitaria.
El primer informe de inmunodeficiencia común variable, 
en 1954, describió a una mujer con agammaglobu-
linemia de 39 años de edad, con bronquitis crónica, 
Figura 1. Cronograma de flujo para toma de decisiones en pacientes con otitis media, sinusitis recurrentes 
o complicadas, o ambas, con inmunoglobulinas séricas normales.
Inmunoestimulantes
Respuesta a Ag
polisacáridos
Def. Acs.
específicos
Valoración de
reemplazo con IGIV
Deficiencia selectiva
de subclases de IgG
IgE específica-alergólogo
Elevada
AlergiaSubclases IgG
Baja
Baja
IgE
Normales
Normales
Normal
Normal
BH e IgG, M,A
Inmunodeficiencias primarias
379
neumonía bacteriana, meningitis por H. influenzae, dia-
rrea crónica y pérdida de peso. Algunos investigadores 
encontraron que estos pacientes se mantenían sanos 
los primeros años de vida y que los procesos infeccio-
sos iniciaban en la edad adulta o adolescencia.
Se observa en 1:10,000 a 1:100,000 habitantes, sin 
predominio de género. Afecta la respuesta inmunitaria 
innata y adaptativa, y provoca agotamiento de las células 
plasmáticas en órganos linfoides, falla en la diferencia-
ción de la célula B con alteración en la producción de 
citrinas y disminución de los Treg con incremento de la 
autoinmunidad, entre otros aspectos.
Las manifestaciones más frecuentes de esta inmuno-
deficiencia primaria son infecciones respiratorias y 
gastrointestinales, granulomasno caseificantes, entero-
patía, autoinmunidad y malignidad, así como linfoma no 
Hodgkin y adenocarcinoma gástrico.
Los criterios diagnósticos se enumeran en la Figura 2.
El tratamiento de la inmunodeficiencia común variable 
se muestra en el Cuadro 3.
DEFECTOS EN LA FAGOCITOSIS
El proceso de fagocitosis consiste en quimiotaxis, adhe-
sión y reconocimiento, endocitosis, muerte intracelular y 
exocitosis, en cualquiera de estos pasos pueden existir 
errores que ocasionen inmunodeficiencias fagocíticas 
que por lo común aparecen en niños.
Algunas de las manifestaciones clínicas son comunes, 
como las infecciones por microorganismos catalasa po-
sitivo de forma recurrente en la piel. Los abscesos fríos, 
historial de cirugías de debridación frecuentes, fístulas, 
periodontitis, infecciones anorrectales, formación de 
granulomas, neumonías recurrentes, eccema crónico y 
albinismo oculocutáneo deben alertar al pediatra de la 
existencia de trastornos fagocitarios en un paciente y 
Figura 2. Criterios diagnósticos de la inmunodeficiencia común variable.
• Incremento de la susceptibilidad a las infecciones
• Manifestaciones autoinmunitarias
• Enfermedad granulomatosa
• Linfoproliferación policlonal inexplicable
• Miembro de la familia con deficiencia de anticuerpos
• Marcada disminución de IgG con marcada disminución de IgA con concentraciones normales 
 o bajas de IgM. (dos mediciones <2DS de nivel normal para la edad) 
• Pobre respuesta de anticuerpos a las vacunas (o ausencia de isohemaglutininas)
• Bajas concentraciones de LB de memoria (<70% del valor normal) 
• Causas secundarias de hipogammaglobulinemia excluidas 
• Diagnóstico después de los 4 años de edad (quizá con inicio previo de síntomas) 
• Sin evidencia de inmunidad celular profunda:
 • CD4 2-6 años (<300), 6-12 años (<250), > 12 años (<200).
 • CD4 naive 2-6 años (<25%), 6-16 años (<20%), > 16 años (<10%).
 • Linfoproliferación de T ausente
1 de los 
siguientes
y
1 de los 
siguientes
y
y
y
380
suscitar la interconsulta oportuna con el personal cali-
ficado.40
Los defectos de fagocitosis son variados y pueden ser 
defectos de la producción de neutrófilos (neutropenia 
cíclica,33,41 neutropenia congénita severa32), defectos en 
la adhesión leucocitaria (tipo 1, 2 y 3).33 En este capítu-
lo se refiere solo la enfermedad granulomatosa crónica 
como el prototipo de los defectos en la vía enzimática 
oxidativa.
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA 
La incidencia se reporta en 1:250,000 recién nacidos 
vivos. Es causada por un defecto en uno de los cinco 
componentes de la nicotinamida adenina dinucleótido 
fosfato (NADPH), enzima oxidativa compleja presente 
en una variedad de células, incluidos los fagocitos. El 
complejo de NADPH oxidasa consiste en dos subuni-
dades de componente de membrana gp91phox y gp22 
phox, así como tres componentes citosólicos gp47 
phox, gp67phox, gp40phox, y dos moléculas de bajo 
peso llamadas Rac 1 y 2.
Aproximadamente 66% de todos los casos de enfer-
medad granulomatosa crónica (EGC) y 79% en nuestro 
país42 resultan de mutaciones ligadas al cromosoma X 
con mutaciones en el gen CYBB con defecto en la su-
bunidad gp91phox.
La NADPH oxidasa es responsable de la producción de 
radicales reactivos de oxígeno que se requieren para 
llevar a cabo el “estallido respiratorio” y juegan un rol fun-
damental en la muerte del microorganismo intracelular; 
cuando los pacientes tienen alguna de las mutaciones ya 
descritas es imposible que las células fagocíticas, inclui-
dos los neutrófilos, destruyan a los patógenos.43
Los patógenos involucrados son típicamente bacterias 
como Staphylococcus aureus, fúngicas por Aspergillus 
species, y algunas bacterias gramnegativas, entre ellas 
el grupo de las Enterobacteriaceae (Salmonella, Kleb-
siella y Serratia) y Pseudomonas (Burkholderia cepacia, 
Actinomyces y Nocardia).
Las manifestaciones clínicas que incluyen linfadenitis, 
abscesos, especialmente los perianales, y los abscesos 
hepáticos (32%), neumonías recurrentes (87%), osteo-
mielitis y formación de granulomas en diversos órganos 
generalmente inician en 95% de los pacientes antes de 
los cinco años.44
En nuestro país se han reportado 71% de pacientes 
con BCGitis secundaria a la aplicación de vacuna del 
bacilo de Calmette-Guerin (BCG).42
Cuadro 3. Tratamiento de la inmunodeficiencia común variable
Complicación Prevención Tamizaje Tratamiento
Infecciosa Gammaglobulina de reemplazo 
Antibiótico
Vacunación 
Vigilancia por el paciente 
Seguimiento en consulta
Examen frecuente de esputo
Altas dosis de gammaglobulina
Antibiótico terapéutico 
Pulmonar Control de la infección 
Dosis altas de gammaglobulina
Espirometría 
TACAR
Seguimiento en la consulta
Esteroide inhalado
Antibióticos
b2 agonistas
Antagonistas del receptor de 
leucotrienos
Trasplante pulmonar 
Linfoproliferativa Biopsia de ganglio
Imagen
Vigilancia
Esteroides
Hidroxicloroquina
Inmunosupresores 
Autoinmunidad Gammaglobulina Bh, perfil tiroideo
Vigilancia
Esteroides
Rituximab
Anti TNF-a 
Gastrointestinal Control de la infección, 
autoinmunidad y linfoproliferación
Endoscopia
US 
Vigilancia 
Inmunomoduladores
Anti TNF-a
Neoplasia Erradicar H. pylori
No radiar
Vigilancia del cáncer Quimioterapia
Rituximab
TCPH
Inmunodeficiencias primarias
381
Los granulomas obstructivos de las vías urinarias y res-
piratorias y el conducto gastrointestinal son frecuentes 
en estos pacientes.32
Existen reportes de la concomitancia de la enfermedad 
granulomatosa crónica con manifestaciones autoinmu-
nitarias, como lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, 
púrpura trombocitopénica autoinmunitaria, etc.
Se sospecha clínicamente y se corrobora por medio de 
una prueba de NBT (nitro azul de tetrazolium), que re-
quiere experiencia clínica del observador, por lo cual la 
citometría de flujo con la técnica de dihidrorodamina 
(DHR) ha demostrado ser más efectiva que la NBT, ya 
que además de evaluar el estallido respiratorio en las 
células del paciente, detecta portadoras en pacientes 
con enfermedad granulomatosa crónica ligada al cro-
mosoma X. El diagnóstico molecular es importante 
para pronóstico y asesoría genética.45
La susceptibilidad mendeliana asociada a micobac-
terias (MSMD por sus siglas en inglés) es un grupo 
de inmunodeficiencias primarias que se distinguen 
por infecciones severas causadas por micobacterias 
habitualmente no virulentas, como la del bacilo de Cal-
mette-Guerin (BCG); actualmente se han documentado 
casos de pacientes con infecciones por Cryptoccus 
neoformans y Paracoccidioides en una etapa tem-
prana de la vida, generalmente antes de los 3 años 
con infecciones serias y diseminadas causadas por 
micobacterias que pueden involucrar tejido celular sub-
cutáneo, hueso, médula ósea, pulmón, piel o ganglios 
linfáticos, así como infección crónica por Salmonella 
spp. Los defectos genéticos subyacentes a la sus-
ceptibilidad mendeliana asociada a micobacterias se 
relacionan con el eje interleucina 12-23 (IL12, IL-23) in-
terferón gamma (IFN-g). Hace poco se describieron las 
mutaciones y se encontraron hasta ahora 18 causas 
genéticas, entre ellas autosómico recesivas (IFNGR1, 
IFNGR2, IL12B, IL12RB1, STAT1, IRF8, ISG15) y ligados 
al X (NEMO, CYBB); la más frecuente es la mutación en 
IL12RB1 (40%).46
Los pacientes con historia compatible con susceptibilidad 
mendeliana asociada a micobacterias (BCGitis, tuber-
culosis diseminada o salmonelosis crónica) deben ser 
referidos de manera inmediata a un centro de inmuno-
logía para confirmar el diagnóstico, ya que identificar el 
defecto genético es esencial para su tratamiento óptimo.
TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE LAS 
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
El tratamiento y pronóstico de las inmunodeficiencias 
primarias varía mucho según la gravedad del defecto, y 
puede ir desde la aplicación de dosis extra de vacunas, 
la indicación profiláctica de antibióticos y la administra-
ción puntual de inmunoglobulinas de reemplazo, hasta 
eltrasplante de células progenitoras hematopoyéticas 
o terapia génica.
Vacunas
La aplicación de una cuarta dosis de vacuna antineu-
mocócica puede ser el tratamiento único que requiere 
un paciente con defecto de anticuerpos específicos 
contra polisacáridos de neumococo. La vacuna conju-
gada antimeningococo es obligada en pacientes con 
defectos de complemento.
Tratamiento profiláctico con antimicrobianos
Aunque el tratamiento más importante de los de-
fectos de anticuerpos es el reemplazo con IgG, la 
administración de antibióticos es una práctica común. 
La persistencia de infecciones es frecuente en estos 
pacientes a pesar del tratamiento adecuado y de tener 
valores de IgG preinfusión aparentemente protectores. 
Debido a que las manifestaciones son por lo general 
no graves, el tratamiento más aceptado es el enérgico 
de las infecciones, y en ocasiones la profilaxis con an-
tibióticos.47
La falta de transporte de IgG a las mucosas y la defi-
ciencia en producción de IgA e IgM en las mucosas se 
ha propuesto como la principal causa que contribuye la 
persistencia de infecciones recurrentes. En otras oca-
siones, el daño estructural anatómico (bronquiectasias) 
es lo que favorece las infecciones.
La administración profiláctica de antibióticos es el 
tratamiento único recomendado para pacientes con 
hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, defi-
ciencia selectiva de IgA y defectos de subclases de IgG, 
y también puede ser el tratamiento inicial en pacientes 
con defecto de anticuerpos específicos. En estos casos, 
la recomendación más popular en los últimos años son 
los macrólidos, como la azitromicina a 5 mg/kg/dosis 
tres veces por semana o 10 mg/kg/semana, debido a 
que tiene efecto antiinflamatorio y modificador de la flo-
ra microbiana de la vía aérea. De segunda elección es 
trimetoprima-sulfametoxazol a 5 mg/kg/día.47
En pacientes con defectos graves de anticuerpos, en 
los que ocurren infecciones recurrentes, se recomien-
dan los antibióticos profilácticos.
Los antimicrobianos profilácticos también están indi-
cados en el tratamiento previo al trasplante de células 
progenitoras (Cuadro 4).
382
Tratamiento de reemplazo con inmunoglobulina G 
(IgG)
El tratamiento de reemplazo con IgG es de elección 
en todos los defectos graves de producción (agamma-
hipogammaglobulinemia) o función de anticuerpos 
(defecto de anticuerpos específicos). La vía de admi-
nistración puede ser intravenosa o subcutánea. La IgG 
IV está disponible en la mayor parte de los sistemas de 
salud públicos. Es preferible usar preparaciones al 10% 
que pueden infundirse a mayor velocidad y con menos 
reacciones adversas. La administración de IgG subcu-
tánea en casa permite mantener concentraciones más 
estables de IgG y menos días de pérdida de escuela 
(paciente) y trabajo (padres) por acudir a recibir el trata-
miento en un centro de infusión hospitalario.48
La dosis debe individualizarse para cada paciente con 
el fin de lograr la concentración biológica protectora 
de IgG que le ayude a permanecer libre de infeccio-
nes graves (sinusitis, otitis, neumonías). En general, el 
intervalo de dosis varía entre 400 y 600 mg/kg/mes; sin 
embargo, en algunos pacientes debe aumentarse hasta 
800 mg/kg/mes. Existe evidencia documentada de que 
a mayor dosis de IgG hay menor riesgo de padecer in-
fecciones graves en pacientes con inmunodeficiencias 
de anticuerpos. Se considera que por cada 100 mg/kg/
mes aumenta el valor preinfusión de IgG en 125 mg/dL. 
De esta manera, pacientes con agammaglobulinemia y 
cifras menores de 100 mg/dL de IgG al diagnóstico po-
drán lograr concentraciones de 750 g/dL con dosis de 
IgG de 600 mg/kg/mes.48
Cuadro 4. Tratamiento antimicrobiano recomendado como profilaxis en diferentes inmunodeficiencias primarias
Defecto Tratamiento antimicrobiano recomendado
Inmunodeficiencia 
combinada grave
Profilaxis de Pneumocystis jirovecci con TMP-SMX 5 mg/kg cada 24 horas
Profilaxis de virus herpes simple con aciclovir 20 mg/kg/dosis 3 veces al día
Profilaxis antifúngica con fluconazol 6 mg/kg/dosis cada 24 horas
Profilaxis antivirus sincicial respiratorio con palivizumab 15 mg/kg intramuscular durante la 
temporada de mayor incidencia
Tratamiento antituberculoso (Mycobacterium bovis) con al menos 3 agentes antimicrobianos 
(evitar pirazinamida) en pacientes que recibieron BCG
Síndrome de hiper IgM Profilaxis de Pneumocystis jirovecci con TMP-SMX 5 mg/kg cada 24 horas en pacientes con 
defecto en CD40L o CD40
Enfermedad granulomatosa 
crónica
TMP-SMX 5 mg/kg dividido en dos dosis al día, itraconzol 100 mg/día en menores de 13 años 
(< 50 kg) y 200 mg/día en mayores de 13 años o con peso mayor de 50 kg
Defecto de adhesión 
leucocitaria
TMP-SMX 5 mg/kg cada 24 horas o amoxacilina en pacientes alérgicos (20 mg/kg/día)
Neutropenia congénita 
(la recomendación varía 
según la respuesta al factor 
estimulante de colonias de 
granulocitos)
TMP-SMX 5 mg/kg cada 24 horas o amoxacilina en pacientes alérgicos (20 mg/kg/día)
Síndrome de WHIM TMP-SMX 5 mg/kg cada 24 horas o amoxacilina en pacientes alérgicos (20 mg/kg/día)
Displasia ectodérmica 
anhidrótica con 
inmunodeficiencia
TMP-SMX 5 mg/kg cada 24 horas o amoxacilina en pacientes alérgicos (20 mg/kg/día)
Defectos en TLRs (IRAK4 y 
Myd88)
TMP-SMX 5 mg/kg cada 24 horas o amoxacilina en pacientes alérgicos (20 mg/kg/día)
Susceptibilidad mendeliana 
a enfermedad por 
micobacterias
Tratamiento antituberculoso (Mycobacterium bovis) con al menos 3 agentes antimicrobianos 
(evitando pirazinamida) en pacientes que recibieron BCG
Azitromicina 5 mg/kg 3 veces por semana
Defectos de complemento Penicilina benzatínica mensual o amoxacilina en pacientes alérgicos (20 mg/kg/día)
Síndrome de hiper IgE TMP-SMX 5 mg/kg cada 24 horas. Puede ser necesaria la profilaxis antifúngica con itraconazol 
en pacientes con neumatoceles y otras alteraciones anatómicas
Síndrome de Wiskott-
Aldrich
TMP-SMX 5 mg/kg cada 24 horas o penicilina en pacientes con más incidencias alérgicas; 
tratamiento con aciclovir en pacientes con infección por virus herpes simple o varicela
Los pacientes que requieren esplenectomía son especialmente vulnerables y necesitan 
tratamiento antimicrobiano profiláctico
Síndrome de DiGeorge Profilaxis para Pneumocystis jirovecci con TMP-SMX 5 mg/kg cada 24 horas
Inmunodeficiencias primarias
383
Tratamiento con citocinas
El factor estimulante de colonias de granulocitos es 
el tratamiento de elección en pacientes con neutro-
penia congénita grave concomitante con infecciones 
recurrentes mientras se logra un tratamiento definitivo 
(curativo) con trasplante de células progenitoras hema-
topoyéticas (TCPH). La dosis inicial es de 0.3 a 3 μg/kg/
día y se aumenta progresivamente hasta encontrar la 
menor dosis necesaria para alcanzar una cifra de neu-
trófilos ³ 1500/mm3. Los pacientes que requieren dosis 
mayores de 20 μg/kg/día generalmente no lograrán 
mantener concentraciones adecuadas de granulocitos 
en sangre y son aptos para trasplante de células proge-
nitoras hematopoyéticas (TCPH) tan pronto como sea 
posible.49
El interferón gamma (Imukin®) se usa como tratamiento 
de sostén del paciente con enfermedad granulomatosa 
crónica en conjunto con el tratamiento profiláctico con 
trimetoprima-sulfametoxasol e itraconasol. En México, 
este medicamento se otorga de manera gratuita a todos 
los pacientes a través de la Fundación Mexicana para 
Niñas y Niños con Inmunodeficiencias Primarias, AC, 
que recibe este medicamento como donativo del labo-
ratorio Boehringer-Ingelheim México. La dosis es de 50 
μg/m2 por vía subcutánea tres veces por semana.42
TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS 
HEMATOPOYÉTICAS 
Éste es el tratamiento de elección en las inmuno-
deficiencias combinadas graves y otras formas de 
inmunodeficiencias por defecto de fagocitosis, defectos 
de la inmunidad innata en los que no se logra controlar 
las infecciones. En México, existe un número limitado 
de centros donde se realiza este tipo de tratamiento demanera rutinaria.50
La fuente de células progenitoras hematopoyéticas 
ideal es la de un donador familiar (generalmente un 
hermano sano) idéntico en los antígenos de histocom-
patibilidad (HLA). En segundo lugar se prefiere un 
donador no relacionado HLA idéntico. En casos don-
de no se cuenta con donadores idénticos y se trata de 
una inmunodeficiencia grave y mortal, en la que no se 
puede esperar a encontrar un donador idéntico, pue-
den realizarse trasplantes de donadores haploidénticos 
(padre o madre).50
Las células progenitoras hematopoyéticas pueden ob-
tenerse de médula ósea, sangre de cordón umbilical 
o sangre periférica. Mientras más temprano se realiza 
el trasplante, mayor es la posibilidad de éxito y supervi-
vencia a largo plazo. Otro factor de extrema relevancia 
es que el trasplante se efectúe cuando el paciente no 
tenga infección activa. Esta situación plantea obstácu-
los a la población mexicana, dado que más de 90% de 
los recién nacidos reciben la vacuna BCG al nacer.
Una de las mayores dificultades para realizar el trasplan-
te oportuno de células progenitoras hematopoyéticas a 
pacientes con inmunodeficiencias primarias graves en 
México es la disponibilidad de donadores compatibles. 
Es muy bajo el número de pacientes que tienen herma-
nos sanos compatibles, no existe un registro nacional 
de donadores de células progenitoras hematopoyéticas 
y los bancos de sangre de cordón umbilical cuentan 
con un número limitado de unidades. La obtención 
de células de donadores registrados en otros países 
es extremadamente costosa y al momento de escribir 
este capítulo los sistemas de seguridad social (IMSS, 
ISSSTE, etc.) aún no la cubrían.50
TERAPIA GÉNICA
Debido a que las inmunodeficiencias primarias graves 
son por lo general enfermedades monogénicas de he-
rencia mendeliana, la introducción de una copia de 
ADN complementario (cADN) que codifica para el gen 
defectuoso en las células progenitoras hematopoyéti-
cas puede corregir la expresión del gen y la proteína 
codificada por éste.51
Para introducir el gen corregido en estas células se han 
utilizado vectores virales derivados del virus de inmuno-
deficiencia humana. Los primeros ensayos con terapia 
génica se realizaron en la década de 1990, y aunque 
efectivos para lograr la reconstitución inmunológica, los 
vectores se vincularon con efectos adversos graves en 
un número considerable de los pacientes tratados, que 
resultaron con leucemia de células T. Esto se debe a 
que el vector viral se integraba cerca de un oncogene. 
A partir de finales de la década de los años 2000, se 
desarrolló una nueva generación de vectores virales 
(gamma retrovirus autoinactivables) que han demos-
trado ser seguros y han resultado muy prometedores 
en el tratamiento de la inmunodeficiencia combinada 
grave por deficiencia de adenosina desaminasa y ca-
dena gamma común del receptor de IL-2 y para otras 
inmunodeficiencias primarias potencialmente mortales 
como el síndrome de Wiskott-Aldrich y la enfermedad 
granulomatosa crónica ligada al cromosoma X. Exis-
ten muchos otros casos de inmunodeficiencias graves 
y potencialmente mortales en los que se están desa-
rrollando modelos animales de terapia génica con 
diversos grados de avance.51
384
REFERENCIAS
1. Leiva LE, et al. Primary immunodeficiency diseases in Latin America: Pro-
ceedings of the Second Latin American Society for Immunodeficiencies 
(LASID) Advisory Board. Allergol Immunopathol (Madr) 2011;39(2):106-
110.
2. Bruton OC. Agamaglobulinemia. Pediatrics 1952;9:722-728.
3. Registry www.esid.org
4. Leiva LE, et al. Primary immunodeficiency diseases in Latin America: The 
second Report of the LAGID Registry. J Clin Immunol 2007;27(1):101-8.
5. Registro de LAGID, Grupo latinoamericano de Inmunodeficiencias 
primarias, hasta 9/Enero/2015. http://imuno.unicamp.br:8080/estatisti-
ca_mensal.html
6. Corona Ramírez E, et al. Panorama epidemiológico de las inmunodefi-
ciencias primarias en México. Rev Alergia México 2010;57(5), Sep-Oct.
7. Waleed Al-Herz, et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on 
the classification from the International Union of Immunological Societies 
Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Frontiers in Immunolo-
gy 2014;5(162):1-33.
8. Roifman CM, et al. Defining combined immunodeficiency. J Allergy Clin 
Immunol 2012;130(1):177-83.
9. Rezaei N, Aghomahammadi A, Notarangelo L, editors. Primary Immu-
nodeficiency Diseases Definition Diagnosis and Management. Berlin: 
Springer, 2008.
10. De Vries E, et al. Patient-centered screening for primary immunodeficien-
cy, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 
2011 update. Clin Exp Immunol 2011;167:108-119.
11. Le Deist F, Moshous D, Howe S, Nahum A, Kavadas P, Lavine E, Roifman 
C, Fischer A. Chapter 2. Combined T and B cell immunodeficiencies. In: 
Rezaei N, Aghamohammadi A, Notarangelo L, editors. Primary immuno-
deficiency diseases. Berlin: Springer, 2008: 39-95.
12. Buckley RH, et al. Human severe combined immunodeficiency (SCID): 
genetic, phenotypic and functional diversity in 108 infants. J Pediatr 
1997;130:378-387.
13. Antaya R, et al. Cutaneous complications of BCG vaccination in infants 
with immune disorders: Two cases and a review of the literature. Pediatr 
Dermatol 2001;18(3):205-209.
14. Clark M, Cameron W. The benefits and risks of bacilli Calmette-Guerin 
vaccination among infants at high risk for both tuberculosis and severe 
combined immunodeficiency: assessment by Markov model BMC. Pe-
diatrics 2006;6:5.
15. Chan K, Puck JM. Development of population-based newborn scree-
ning for severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 
2005;115:391-8.
16. McGhee Sean A, et al. Potential costs and benefits of newborn screening 
for severe combined immunodeficiency. J Pediatr 2005;147:603-8.
17. Ryser O, Morell A, Hitzig WH. Primary immunodeficiencies in Switzerland: 
first report of the national registry in adults and children. J Clin Immunol 
1988;8:479-85.
18. Modell V, Knaus M, Modell F. An analysis and decision tool to measure 
cost benefit of newborn screening for severe combined immunodeficiency 
(SCID) and related T-cell lymphopenia. Immunol Res 2014;60(1):145-152.
19. Gathmann B, et al. The European internet-based patient and research 
database for primary immunodeficiencies: results 2006-2008. Clin Exp 
Immunol 2009;157(Suppl 1):3-11.
20. Notarangelo LD. Primary immunodeficiencies. J Allergy Clinical Immunol 
2010;125(2 Suppl 2):S182-94.
21. Gennery AR, Cant AJ. Diagnosis of severe combined immunodeficiency 
J Clin Pathol 2001;54:191-195.
22. Felgentreff K, et al. Clinical and immunological manifestations of pa-
tients with atypical severe combined immunodeficiency. Clin Immunol 
2011;141(1):73-82.
23. Tasher D, Dalal I. The genetic basis of severe combined immunodeficien-
cy and its variants. App Clin Genet 2012;5:67-79.
24. Gennery AR, Cant AJ. Diagnosis of severe combined immunodeficiency 
J Clin Pathol 2001;54:191-195 .
25. Griffith LM, et al. Improving cellular therapy for primary immune defi-
ciency diseases: recognition, diagnosis, and management. J Allergy Clin 
Immunol 2009;124(6):1152-60.
26. Villa A, Notarangelo LD, Roifman CM. Omenn syndrome: inflammation 
in leaky severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 
2008;122(6):1082-6.
27. Treleaven J, Gennery A, Marsh J, Norfolk D, Page L, Parker A, et al. Guide-
lines on the use of irradiated blood components prepared by the British 
Committee for Standards in Haematology blood transfusion task force. Br 
J Haematol 2011;152(1):35-51.
28. Buckley R, Shiff SE, Shif RI, Markert L, Willimas LW, Roberts JL, et al. 
Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for the treatment of severe com-
bined immunodeficiency. N Engl J Med 1999;340:508-16.
29. Minegishi M, et al. Successful transplantation of soy bean agglutinin 
fractions, histo-incompatible, maternal marrow in a patient with severe 
combined immunodeficiency and BCG. Eur J Pediatr 1985;143:291-294.
30. Costa-Carvalho BT, et al. Porras O, Bezrodnik L, Oleastro M, Sorensen 
RU, Condino-Neto A. Attending to warning signs of primary immunode-
ficiency diseases across the range of clinical practice. J Clin Immunol 
2014;34(1):10-22.
31. López-Herrera G, et al. Bruton’s tyrosine kinase--an integral protein of B 
cell development that also has an essential role in the innate immune 
system. Leukoc Biol 2014;95(2):243-50.
32. Roques G, Munzae M, Donadieu J, et al. Neurological findings and gene-
tic alterations in patients with Kostmann Syndrome and HAX 1 mutations. 
Pediatr Blood Cancer 2014;61:1041-1048.
33. Routes J, et al. ICON: the early diagnosis of congenital immunodeficien-
cies. J Clin Immunol 2014;34(4):398-424.
34. López-Herrera G, et al. Characterization of Bruton’s tyrosine kinase 
mutations in Mexican patients with X-linked agammaglobulinemia. Mol 
Immunol 2008;45(4):1094-8.
35. Staines-Boone AT, et al. Gastric adenocarcinoma in the context of X-
linked agammaglobulinemia: case report and review of the literature. J 
Clin Immunol 2014;34(2):134-7.
36. Sorensen RU, Leiva LE. Measurement of pneumococcal polysaccharide 
antibodies. J Clin Immunol 2014;34(2):127-8.
37. Leiva LE, Monjure H, Sorensen RU. Recurrent respiratory infections, spe-
cific antibody deficiencies, and memory B cells. J Clin Immunol 2013;33 
Suppl 1:S57-61.
38. Espinosa-Padilla SE, et al. Immunogenicity of a 23-valent pneumococ-
cal polysaccharide vaccine among Mexican children. Arch Med Res 
2012;43(5):402-5.
39. Leiva LE, Monjure H, Sorensen RU. Modulatory role of intravenous gam-
maglobulin (IgIV) on the in vitro antibody response to a pneumococcal 
polysaccharide antigen. J Clin Immunol 2015;35(2):206-212.
40. Staines-Boone AT, et al. Inmunodeficiencias por alteraciones en las cé-
lulas fagocitarias: un desafío para el pediatra. Alergia e Inmunol Pediatr 
2005;14(1).
41. Makaryan V, Zeidler C, Bolyard AA, Bonilla MA, Dale D. The diversity and 
mutations and clinical outcomes for ELANE associated neutropenia. Curr 
Opin 2015;22(1).
42. Álvarez-Cardona A, Yamazaki-Nakashimada MA, Espinosa-Padilla SE. 
Enfermedad granulomatosa crónica. Rev Alerg Mex 2009;56(5):165-74.
43. Goldblatt D. Recent advances in chronic granulomatous disease. J Infect 
2014;(69):532-535.
44. Marciano BE, Fitzgerald A, Holland S, et al. Common severe infections in 
chronic granulomatous disease. Clinic Infec Dis on line 2014;23.
45. Berrón-Ruiz L, et al. Detection of inheritance pattern in thirty-three 
Mexican males with chronic granulomatous disease through 123 dihy-
drorhodamine assay. Allergol immunopathol (Madr) 2014;42(6):580-5.
46. Bustamante J, Arias AA, Vogt G, Picard C, Galicia LB, Prando C, et al. 
Germline CYBB mutations that selectively affect macrophages in kin-
dreds with X-linked predisposition to tuberculous mycobacterial disease. 
Nat Immunol 2011;12(3):213-21.
47. Kuruvilla M, de la Morena MT. Antibiotic prophylaxis in primary immune 
deficiency disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2013;1:573-82.
Inmunodeficiencias primarias
385
48. Condino-Neto A, et al. Guidelines for the use of human immunoglobulin 
therapy in patients with primary immunodeficiencies in Latin America. 
Allergol Immunopathol (Madr) 2014;42:245-60.
49. Newburger PE, Dale DC. Evaluation and Management of Patients with 
Isolated Neutropenia. Semin Hematol 2013;50:198-206.
50. Kang E, Gennery A. Hematopoietic stem cell transplantation for primary 
immunodeficiencies. Hematol Oncol Clin North Am 2014;28(6):1157-70.
51. Qasim W, Gennery AR. Gene therapy for primary immunodeficiencies: 
current status and future prospects. Drugs 2014;74:963-969.