Inmunoterapia específica con alergenos

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Inmunoterapia específica con alergenos
INTRODUCCIÓN
La inmunoterapia se refiere a cualquier recurso terapéu-
tico que modifique (induce, incrementa, disminuye o 
suprime) una respuesta inmunitaria. Está indicada con 
fines profilácticos o terapéuticos (prevención primaria 
de enfermedades infecciosas, tratamiento de cáncer, 
enfermedades alérgicas, etc.).
El grupo de expertos del consenso PRACTALL sugiere 
el uso universal del término inmunoterapia con alerge-
nos1 para referirse a la modalidad terapéutica utilizada 
en algunas enfermedades relacionadas con reacciones 
de hipersensibilidad inmediata. Así, la inmunoterapia 
específica es un proceso de inmunización lenta que, 
a través de la administración de dosis crecientes de un 
alergeno específico en pacientes con enfermedad de 
origen alérgico demostrable, induce tolerancia inmuno-
lógica progresivamente mayor al alergeno involucrado 
y, en consecuencia, disminución paulatina de sus sín-
tomas.
Desde el reporte original de Noon y Freeman de 19112 
en el que describieron la aplicación de extractos de 
Phleum pratense en pacientes con rinitis alérgica, la 
inmunoterapia específica con alergenos ha sido amplia-
mente utilizada en múltiples padecimientos alérgicos, 
inicialmente de manera empírica y posteriormente con 
un sólido sustento científico gracias al vertiginoso pro-
greso en el conocimiento de los mecanismos de las 
enfermedades alérgicas y su tratamiento. Con más de 
un siglo de existencia, la inmunoterapia con alergenos 
ha mantenido y mejorado su vigencia, si bien nunca ha 
dejado de tener un halo de controversia debido a múlti-
ples factores: la existencia de algunos estudios iniciales 
en los que la eficacia del procedimiento era incierta, 
el riesgo de efectos colaterales inmediatos severos, in-
terpretaciones personales sobre la historia natural de 
la enfermedad, conocimiento incompleto de los me-
canismos de acción, sobrevaloración de los efectos 
benéficos del control ambiental y del tratamiento farma-
cológico, etc.; sin embargo, los resultados favorables 
superan a los argumentos en contra, y tanto en los más 
recientes consensos internacionales como en estudios 
controlados y metanálisis se ha documentado y mante-
nido la vigencia de su indicación en tres padecimientos: 
alergia a himenópteros, rinitis alérgica y asma alérgica; 
es probable que sea eficaz en dermatitis atópica, está 
360
en investigación su posible aplicación en alergia a ali-
mentos y carece de eficacia en urticaria y angioedema.
Las evidencias de la eficacia de la inmunoterapia es-
pecífica con alergenos se han acumulado durante los 
últimos 60 años a partir de la publicación del primer 
estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con 
placebo;3 numerosos estudios demuestran que la inmu-
noterapia con alergenos es un tratamiento que modifica 
favorablemente la enfermedad alérgica y, con base en 
dicha evidencia, la Organización Mundial de la Salud4 
fijó su posición al respecto considerándolo como “el 
único recurso terapéutico que por sí solo puede mo-
dificar el curso natural de las enfermedades alérgicas". 
En alergia a himenópteros es el tratamiento de primera 
elección. Está extensamente documentada su eficacia 
terapéutica en rinitis alérgica y asma alérgica causada 
por aeroalergenos-5,6,7 Tiene efecto preventivo de nue-
vas sensibilizaciones y de asma en niños con rinitis 
alérgica.8 Todos estos efectos persisten varios años 
después de haberse interrumpido, y se han demostra-
do en inmunoterapia con alergenos por vía subcutánea 
(ITSC)9 y en inmunoterapia por vía sublingual (ITSL).10
Si bien la administración de alergenos por vía subcutá-
nea ha sido el patrón de referencia de la inmunoterapia 
con alergenos desde su descripción original hace 
más de 100 años, se han estudiado múltiples varian-
tes que incluyen: 1) vías diferentes de administración: 
sublingual (hoy es la modalidad de mayor indicación y 
respaldo científico), oral, nasal, bronquial, epicutánea 
e intralinfática; 2) alergenos modificados (recombi-
nantes, péptidos, alergoides, etc.); 3) adyuvantes 
(hidróxido de aluminio, monofosforil lípido A, agonistas 
de receptores tipo Toll, etc.) y 4) variantes inespecífi-
cas de inmunoterapia, como los mismos agonistas de 
receptores tipo Toll, inmunoterapia intralinfática y an-
ticuerpos monoclonales aunado a inmunoterapia con 
alergenos. Todas estas estrategias han tenido como 
objetivo incrementar la eficacia de la inmunoterapia 
con alergenos, disminuir efectos adversos, en espe-
cial las reacciones sistémicas (anafilaxia) o disminuir 
las incomodidades causadas por su aplicación y con 
ello mejorar el apego al tratamiento. Algunas de estas 
modalidades aún son experimentales y actualmente 
en la práctica clínica diaria las vías subcutánea y su-
blingual son las variantes más utilizadas. Comparando 
ambas vías de administración, en general se conside-
ra que la inmunoterapia con alergenos subcutánea es 
más eficaz, pero con un margen de seguridad menor 
(mayores efectos adversos incluidas las reacciones 
sistémicas) y con mayor incomodidad en su adminis-
tración. La vía sublingual es ligeramente menos eficaz 
pero más segura y aparentemente más cómoda (se 
requieren dosis más elevadas, administración más fre-
cuente y esto puede tener consecuencias en el costo). 
El procedimiento por seguir, subcutáneo o sublingual, 
es decisión conjunta del especialista en inmunología 
clínica y alergia y los padres del paciente.11-15
INDICACIONES
La inmunoterapia con alergenos está indicada en pa-
cientes con enfermedades alérgicas con evidencia 
demostrable de ser mediadas por IgE alergeno-espe-
cífica y contra alergenos relevantes en el hábitat del 
paciente. Se han publicado varios metanálisis basados 
en una cantidad considerable de estudios aleatorizados, 
prospectivos, doble ciego, controlados con placebo 
que demuestran la efectividad de la inmunoterapia con 
alergenos en rinoconjuntivitis alérgica,16,17 asma alérgi-
ca18,19 y en alergia a himenópteros.20-23 La eficacia de 
la inmunoterapia con alergenos es dosis-dependiente y 
específica, de manera que se ve afectada si no se hace 
una evaluación muy cuidadosa con identificación y se-
lección de los alergenos basadas en la historia clínica 
del paciente (historia de exposición) y resultados de las 
pruebas de sensibilidad específica in vivo (pruebas cu-
táneas) o in vitro (InmunoCap).
La inmunoterapia con alergenos debe considerarse en 
pacientes con síntomas de rinoconjuntivitis alérgica, 
asma alérgica o ambas causados por la exposición na-
tural a los aeroalergenos contra los cuales se demuestre 
que tiene anticuerpos IgE específicos, en pacientes con 
síntomas cuya intensidad justifique su administración 
y en combinación con medicamentos para control de 
síntomas y antiinflamatorios, en pacientes que depen-
den constantemente del efecto de esos medicamentos 
y desean disminuir su consumo, cuando los fármacos o 
el control ambiental han sido ineficaces o inaplicables y 
cuando los efectos adversos de los medicamentos son 
inaceptables. En alergia a himenópteros la inmunotera-
pia con alergenos se utiliza con fines preventivos, pues 
es el único tratamiento disponible que disminuye con 
alto grado de eficacia la incidencia de reacciones sisté-
micas graves.20-23
La inmunoterapia con alergenos no es panacea ni 
monoterapia de las enfermedades alérgicas y debe 
considerarse parte de un tratamiento integral que 
incluye educación, control ambiental y tratamiento far-
macológico (Cuadro 1). La aplicación concomitante de 
la inmunoterapia con alergenos no sólo no incrementa 
el costo a largo plazo, sino que ha demostrado un efec-
to positivo en el costo económico y social, y en estudios 
Inmunoterapia específica con alergenos
361
de farmacoeconomía se ha observado que resulta me-
nos costosa que el tratamiento farmacológico.24,25,26
CONTRAINDICACIONES
En 1998 los criterios de la OMS reconocían como 
contraindicaciones relativas para la aplicación de la 
inmunoterapiacon alergenos a los pacientes con inmu-
nodeficiencias, neoplasias, asma grave no controlada, 
enfermedad cardiovascular grave, indicación de beta 
bloqueadores, pacientes con dificultad para la comu-
nicación, falta de cooperación, embarazo y menores 
de cinco años. Los consensos actuales se refieren a 
las contraindicaciones como situaciones especiales 
en las que el experto en alergia e inmunología debe 
considerar en conjunto con el paciente la indicación del 
procedimiento con base en la relación riesgo-beneficio 
de cada caso en particular; en especial, la inmunote-
rapia con alergenos no debe iniciarse en pacientes 
sintomáticos y con deficiente control del asma y de-
ben tenerse precauciones especiales en pacientes con 
asma no controlada y en quienes tienen antecedente 
de reacciones graves, casi fatales; no debe iniciarse la 
inmunoterapia con alergenos en embarazadas pero sí 
se puede continuar en quien ya la está recibiendo y se 
embaraza.
Las guías mexicanas de inmunoterapia publicadas en 
201127 establecen, en grado de recomendación, iniciar 
la inmunoterapia con alergenos en niños mayores de 
6 años y en grado de “sugerencia” para niños de 2 a 6 
años de edad, en virtud de evidencia limitada respec-
to a eficacia y seguridad. Sin embargo, varios estudios 
han demostrado que la ITSC y la ITSL son seguras y 
efectivas en niños menores de 5 años,28-32 de manera 
que la recomendación actual, de acuerdo con las guías 
mexicana,27 norteamericana33 y europea34 establecen 
que la decisión de iniciar la inmunoterapia con alerge-
nos en niños menores de 5 años debe ser evaluada 
de manera individual junto con los padres. La decisión 
debe fundamentarse en la severidad de la enfermedad 
alérgica, en los factores de riesgo del paciente y en la 
clara relación con la exposición a alergenos, así como 
en la demostración de sensibilidad específica mediante 
estudios in vivo o in vitro.35
EFICACIA
La eficacia y seguridad de la inmunoterapia con alerge-
nos por vía subcutánea y sublingual se ha confirmado 
en análisis sistematizados de estudios aleatorizados do-
ble ciego, controlados con placebo, que han mostrado 
sus efectos clínicos benéficos en rinitis16,17 y asma18,19 
causadas por alergia a ácaros Dermatophagoides, póle-
nes de pastos, árboles y malezas, así como en anafilaxia 
por picadura de himenópteros.20-23,36
En metanálisis recientes, a pesar de la heterogeneidad 
de los estudios, claramente se confirma su eficacia en 
la reducción de los síntomas y de la necesidad de me-
dicamentos de rescate.37 Considerando que la rinitis 
alérgica y el asma generalmente se inician en la infancia 
temprana y la adolescencia y persisten por décadas,38 y 
en vista de que la respuesta inmunitaria en las etapas clí-
nicas iniciales es menos intensa39 y más susceptible de 
tratamiento inmunológico –en contraste con las etapas 
avanzadas de las enfermedades alérgicas, en las que la 
respuesta inmunitaria es muy complicada y molecular-
mente heterogénea40–, la infancia temprana ofrece una 
ventana de oportunidad para la intervención también 
temprana con mayor posibilidad de afectar el curso na-
tural de la enfermedad. Hasta ahora, la inmunoterapia 
con alergenos es el único tratamiento con potencial de 
modificar la expresión de la enfermedad alérgica y de 
prevenir el avance de rinitis a asma alérgica.41
El estudio PAT (Preventive Asthma Treatment)42 demostró 
que la inmunoterapia con alergenos por vía subcutánea 
con alergenos estandarizados administrada durante 3 
años tiene efectos benéficos en el alivio de los síntomas 
10 años después de suspender el tratamiento, y efecto 
preventivo de asma en niños con rinoconjuntivitis alér-
gica. En otro estudio con seguimiento a 15 años con 
inmunoterapia con alergenos por vía sublingual43 se 
encontró efecto preventivo a largo plazo en nuevas sensi-
bilizaciones a alergenos no relacionados, así como en la 
reducción de los síntomas y menos medicamentos,44 to-
mando en consideración la importancia de la prevención 
y farmacoterapia en el tratamiento racional de las enfer-
medades alérgicas (Figura 1).
Cuadro 1. Tratamiento racional de las enfermedades alérgicas
Tratar los síntomas:
• b2 adrenérgicos, ipratropio, antihistamínicos,
antileucotrienos, etc.
Tratar la inflamación:
• Corticoesteroides inhalados, intranasales, sistémicos
Tratar la causa de la inflamación:
• Evitar alergenos, inmunoterapia específica con
alergenos, sublingual, subcutánea, anticuerpos
monoclonales
Con base en el conocimiento de que las enfermedades alérgicas son 
enfermedades inflamatorias crónicas, su tratamiento debe combinar 
en forma coordinada las tres opciones de tratamiento.
362
Los efectos clínicos de la inmunoterapia con alergenos 
basados en metanálisis44 son comparables a los de los 
corticoesteroides y superiores a los de antileucotrienos 
y antihistamínicos, con la diferencia de que los efectos 
de la inmunoterapia persisten por tiempo prolongado 
después de haber suspendido su aplicación.
SEGURIDAD 
La seguridad y la eficacia de la inmunoterapia por vía 
subcutánea o sublingual en niños han sido ampliamen-
te evaluadas en la mayor parte de los estudios clínicos 
y metanálisis. Se ha demostrado que la inmunoterapia 
subcutánea es inocua en niños con rinitis alérgica y 
asma leve a moderada, aunque se han reportado re-
acciones adversas locales en la mayoría y sistémicas 
en un porcentaje bajo;45,46 se han comunicado casos 
muy raros de anafilaxia fatal o casi fatal, aunque en los 
últimos 12 años no ha habido ni un solo caso fatal.47 En 
este sentido, se considera que la vía sublingual tiene 
mejor perfil de seguridad en virtud de que no se han 
reportado casos de reacciones fatales o casi fatales, 
aunque no está exenta de riesgo de anafilaxia leve–mo-
derada,48 la mayoría de los efectos adversos son locales 
en la mucosa oral.
La seguridad y la eficacia de la inmunoterapia con aler-
genos en niños están directamente relacionadas con 
la dosis, porque las dosis bajas son ineficaces y las 
dosis altas están más relacionadas con eventos adver-
sos como la anafilaxia.49,50 La dosis terapéutica óptima 
depende del tipo de alergeno, el grado de reactividad 
alérgica de cada paciente y el grado de control de la 
enfermedad alérgica.
CUÁNDO REFERIR AL PACIENTE
Aun con el alto margen de seguridad que actualmente 
es posible, la realización de pruebas de diagnóstico 
in vivo y la inmunoterapia con alergenos no son pro-
cedimientos para el médico de primero o segundo 
nivel y deben ser prescritas y supervisadas por un 
especialista en alergia e inmunología que cuente con 
infraestructura para atender y resolver una reacción 
adversa grave.
En anafilaxia por veneno de himenópteros hay indica-
ción absoluta de inmunoterapia con alergenos y, en 
consecuencia, todos los pacientes deben ser referidos 
a la brevedad al especialista en inmunología clínica y 
alergia. En asma, rinitis o rinoconjuntivitis alérgica son 
aptos a valoración y posible administración de inmu-
noterapia con alergenos los pacientes en quienes han 
fallado las medidas iniciales de educación, control 
ambiental y tratamiento farmacológico (profiláctico, 
sintomático, antiinflamatorio o los tres) y en quienes la 
intensidad de la enfermedad sobrepase los inconve-
nientes de la inmunoterapia.
Figura 1. Tratamiento racional de las enfermedades alérgicas. A diferencia de otras modalidades de tratamiento, la 
inmunoterapia específica con alergenos modifica la enfermedad alérgica y su 
efecto persiste durante décadas después de suspender el tratamiento.
TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ALÉRGICAS
Específico
- Inmunoterapia específica con alergenos
- Inmunoterapia subcutánea
- Inmunoterapia sublingual
- Control de la enfermedad a largo plazo,
su efecto persiste aún después de
suspender el tratamiento
No espécífico
- Agentes inmunomoduladores
- Agentes inmunosupresores
- Anticuerpos monoclonales
- Efecto temporal en la enfermedad,
Desaparece al suspender
InmunológicoNo inmunológico
- Nuevos medicamentos- Medicamentos mejorados
- Control temporal de los síntomas
Inmunoterapia específica con alergenos
363
Figura 2. El proceso de la inmunoterapia va desde la desensibilización hasta llegar a la tolerancia.
MECANISMOS DE ACCIÓN
El objetivo de la inmunoterapia es lograr un estado de 
tolerancia inmunológica hacia el alergeno desencade-
nante del cuadro clínico del paciente.51Para lograr este 
objetivo se administran dosis progresivas del mismo 
alergeno hasta llegar a una dosis máxima tolerada de 
mantenimiento. Durante la fase de incremento el pa-
ciente va logrando una desensibilización progresiva, 
lo que significa que puede tolerar cada vez dosis ma-
yores del alergeno sin manifestar reacción hacia éste. 
Al llegar a la fase de mantenimiento el efecto continúa 
durante aproximadamente tres a cinco años y se espera 
que al suspender la inmunoterapia se mantenga una 
verdadera tolerancia inmunológica sin que ocurran sig-
nos ni síntomas a la exposición del alergeno, aunque ya 
no esté recibiendo el tratamiento (Figura 2).
La desensibilización se logra durante el tratamiento y 
consiste en tener menos síntomas con la exposición al 
alergeno. La tolerancia se logra al final del tratamiento y 
consiste en no tener síntomas con la exposición al aler-
geno a pesar de ya no estar recibiendo inmunoterapia. 
Se conocen ya varios de los mecanismos inmunológi-
cos que suceden durante la inmunoterapia y la manera 
en que van ocurriendo en diferentes momentos del tra-
tamiento (Cuadro 2).52 En la fase temprana, que va de 
horas a semanas del inicio de la inmunoterapia se ha 
visto una desensibilización rápida de los basófilos, lo 
que explica cómo los casos de anafilaxia pueden dis-
minuir rápidamente en su frecuencia de aparición con 
los esquemas de inmunoterapia rápida.53 En la fase 
intermedia, meses después del inicio de la inmunote-
rapia, se da un aumento de la población de linfocitos 
T reguladores y disminuye la población de linfocitos T 
efectores (Th1, Th2, Th9, Th17, Th22).54 Es durante esta 
fase cuando realmente se empieza a alcanzar toleran-
cia inmunológica permanente. En la fase tardía, años 
después del inicio de la inmunoterapia, se reduce la ac-
tividad de las células cebadas y de los eosinófilos con la 
exposición a los alergenos desencadenantes iniciales,52 
y ocurre un cambio en el patrón de inmunoglobulinas, 
debido a que disminuye la IgE específica hacia el aler-
geno y aumenta progresivamente la IgG4 específica 
también para el alergeno.55
En la fase temprana, que dura horas a semanas, se logra 
la desensibilización de basófilos. En la fase intermedia, 
que se prolonga durante meses, aumenta la población 
Mantenimiento
Inducción
Alergia
No alérgico
Inmunoterapia
Tolerancia
Tolerancia
Desensibilización
Desensibilización
Alérgico
Cuadro 2. Cambios inmunológicos durante la inmunoterapia 
Diferente tiempo de inicio de acción
Tiempo Efecto
Temprano Horas-semanas Desensibilizador de basófilos
Intermedio Meses ↑ Linfocitos T reguladores
↓ Linfocitos T efectores
Tardío Años ↓ Células cebadas y 
eosinófilos
↓ IgE/↑ IgG4
364
de linfocitos T reguladores y disminuye la población de 
linfocitos T efectores. Durante la fase tardía, que toma 
años, se reduce la actividad y el número de células ce-
badas y eosinófilos, así como el cambio de isotipos de 
inmunoglobulinas específicas para el alergeno.
Hasta ahora, las células inmunológicas más impor-
tantes conocidas como responsables de los cambios 
permanentes en la inmunoterapia son la células T re-
guladoras, que junto con otras poblaciones de células 
reguladoras como linfocitos B reguladores, células den-
dríticas reguladoras y células NKT reguladoras, pueden 
mantener la tolerancia inmunológica en forma perma-
nente por diferentes vías.56
Los linfocitos T reguladores pueden bloquear con sus 
receptores específicos los epítopos alergénicos y así 
ocultarlos para que no sean reconocidos por linfocitos T 
efectores que desencadenarían una reacción alérgica.57 
También pueden secuestrar la interleucina 2 (IL-2) que 
utilizarían los linfocitos T efectores para activar respues-
tas.58 Las células reguladoras inhiben directamente a las 
células efectoras a través de moléculas de contacto en 
su superficie como el CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte 
antigen 4) y el PD-1 (programmed death 1).59 Asimis-
mo, pueden inducir apoptosis de las células efectoras 
a través de la liberación de perforinas, granzimas o la 
molécula de fas ligando (Fas-L).60
Algunos de los mecanismos de regulación mejor cono-
cidos son los que se obtienen a través de la liberación 
de citocinas producidas por estas células reguladoras, 
como el TGF-beta y la IL-10, cuyos efectos se resumen 
en el Cuadro 3. Aunque existen ciertas diferencias, los 
efectos de ambas citocinas sobre la mayoría de las cé-
lulas son muy parecidos. Así por ejemplo, en las células 
dendríticas disminuye la expresión de moléculas de 
histocompatibilidad y la producción de citocinas proin-
flamatorias, al igual que ocurre en los monocitos y en 
los macrófagos.61 Se reduce la actividad de los linfoci-
tos T efectores, como los linfocitos Th2, y se eleva la 
generación y actividad de más linfocitos T reguladores, 
especialmente los Tr1 que producen más IL-10.62 Las 
cifras de IgE específica caen, aumentando progresi-
vamente los valores de IgG4 e IgA específicas para el 
alergeno.63 La actividad de células cebadas y eosinófi-
los baja también. Todo esto en conjunto menoscaba la 
reactividad del sistema inmunológico hacia el alergeno 
desencadenante de la reacción alérgica.64
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Cuadro 3. Efectos inmunomoduladores de la IL-10 y el 
TGF- b en diferentes células que participan en 
la respuesta inmunológica
Célula IL-10 TGF-b
Dendrítica 
inmadura
↓ MHC-II, B7, IL-1 ↓ MCHII, FcERI
Linfocitos T ↓ Tef, CD28, ICOS ↓ TH2, ↑ Treg, Th17
Linfocitos B ↑ IgG4 ↑ IgA
IgE
↓ IgE Ag 
específica
↓ IgE Ag 
específica
Treg CD25+FOXP3+ ↓ Producción ↑ FOXP3
Tr1 ↑ IL-10 ↑ IL-10
Mo/Mf ↓ MHC-II, B7, IL-1 ↓ MHC-II, B7, IL-1
Eosinófilos ↓ Actividad ↑ Quimiotaxis
Células cebadas ↓ Actividad ↑ Quimiotaxis
Inmunoterapia específica con alergenos
365
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