Síndromes autoinflamatorios

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Síndromes autoinflamatorios
INTRODUCCIÓN
Los síndromes autoinflamatorios son un grupo de enfer-
medades poco frecuentes y de inicio temprano en la vida 
caracterizados por episodios espontáneos, recurrentes y 
muchas veces persistentes de inflamación sistémica en 
ausencia de causa infecciosa, neoplásica o autoinmu-
nitaria demostrable. En la actualidad se sabe que son 
resultado de la mala regulación de los procesos inflamato-
rios por lo que en 2009 se incluyeron en la clasificación de 
las inmunodeficiencias primarias por el grupo de la Unión 
Internacional de Sociedades de Inmunología (IUIS).1
En general, todos los síndromes autoinflamatorios tienen 
baja prevalencia, el más frecuente es la fiebre medite-
rránea familiar con prevalencia aproximada de 1:500 en 
Armenia y 0.0027 a 0.8% en Turquía. El síndrome perió-
dico asociado con el receptor 1 de TNF, TRAPS por sus 
siglas en inglés, es el más frecuente entre los de herencia 
autosómica dominante, se han descrito algunas familias 
y aproximadamente 200 casos esporádicos. El grupo de 
las enfermedades por criopirinas alcanza alrededor de 
200 casos reportados de cada una en el mundo.2
La característica patogénica común en los síndromes 
autoinflamatorios es la disfunción del inflamosoma, 
resultado de la activación automática y anormal de 
la inmunidad innata. La inmunidad innata constitu-
ye la primera línea de defensa contra patógenos y 
estímulos nocivos, mediante el reconocimiento de 
marcadores moleculares asociados con patógenos 
infecciosos (PAMP) o con daño (DAMP). Ambos re-
ceptores inician la respuesta inflamatoria y llevan a 
la formación de estructuras multiproteicas deno-
minadas inflamosomas. La función principal del 
inflamosoma es la generación de la forma activa de 
la caspasa-I, que dará lugar a la síntesis de las formas 
activas de diferentes citocinas inflamatorias, primor-
dialmente IL-1b.3,4
Si bien es cierto que cada síndrome autoinflamatorio 
tiene manifestaciones clínicas que lo caracterizan, 
casi todos comparten generalidades, como el inicio 
en la infancia o incluso en el periodo neonatal, la 
aparición de brotes recurrentes de fiebre, inflamación 
multisistémica y una gran variedad de manifestacio-
nes cutáneas.
Síndromes autoinflamatorios
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CLASIFICACIÓN
Los síndromes autoinflamatorios pueden clasificar-
se de diversas formas con base en la heredabilidad: 
hereditarios y no hereditarios; en el patrón de la 
fiebre: periódicos o persistentes y de acuerdo con 
las principales manifestaciones cutáneas del síndro-
me. Esta última, al parecer de los autores, resulta la 
más práctica para el abordaje diagnóstico de los pa-
cientes con sospecha de síndrome autoinflamatorio 
(Cuadro 1).3-5
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Síndromes urticariformes
Criopirinopatías
Las criopirinopatías, o síndrome periódico asociada 
con criopirina (CAPS), representan una familia de sín-
dromes asociados con mutaciones en la criopirina, 
ahora denominada NLRP3, que es una proteína de 
soporte que permite el ensamblaje del inflamosoma. 
Las mutaciones en NLRP3 presentes en los CAPS son 
Cuadro 1. Clasificación por manifestación cutánea de los síndromes autoinflamatorios
Síndromes urticariformes 1. Criopirinopatías
a. Síndrome autoinflamatorio familiar por frío
b. Síndrome de Mucke-Wells
c. Enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal-síndrome articular cutáneo
neurológico infantil crónico
2. Síndromes de fiebre periódica
a. Fiebre mediterránea familiar
b. Deficiencia de mevalonato cinasa-síndrome de hiperinmunoglobulinemia D
c. Síndrome periódico asociado con factor de necrosis tumoral alfa
d. Síndrome PLAID/APLAID
e. Síndrome AISLE
f. Síndrome NAIAD
Síndromes pustulosos 1. Deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina 1
2. Deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina 36
3. Síndrome de artritis piógena estéril, pioderma gangrenoso, acné
4. Síndrome de Majeed
5. Síndrome autoinflamatorio asociado con pirinas con dermatosis neutrofílica
Síndromes con 
ulceraciones cutáneo-
mucosas
1. Síndrome de fiebre periódica con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis-síndrome de Marshal
2. Síndrome de fiebre periódica, inmunodeficiencia y trombocitopenia
3. Síndrome autoinflamatoria semejante a Behçet con haploinsuficiencia A20
4. Síndrome de Behçet
Síndromes hisitiocíticos- 
macrofágicos
1. Síndrome de Blau-sarcoidosis de inicio temprano
2. Síndrome H
3. Dermatosis neutrofílica crónica atípica con lipodistrofia y temperatura elevada
Síndromes vasculopáticos 1. Interferonopatías tipo 1
a. Síndrome de Aicardi-Goutières
b. Lupus sabañón familiar
c. Vasculopatía asociada con proteína estimuladora de genes de interferón con inicio en la
infancia
d. Déficit de C1q
e. Déficit de adenosin-deaminasa 2
Fuente: adaptado de las referencias 4 y 5.
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activadoras, lo que conduce a la producción aberrante 
de IL-1b. Las criopirinopatías son poco frecuentes, con 
prevalencia estimada de 1 en 360,000.6
Los síndromes de fiebre periódica asociada con criopiri-
na engloban tres síndromes clínicos con características 
superpuestas:
Síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS1). An-
tes llamado urticaria familiar por frío, es el más leve de 
los síndromes de fiebre periódica asociada con criopi-
rina. Es una afección inusual en la que la exposición 
al frío ambiental produce una respuesta inflamatoria 
sistémica que incluye fiebre, exantema urticariforme, 
inyección conjuntival y artralgias importantes. La urti-
caria seguida de fiebre comienza aproximadamente 7 
horas después de la exposición al frío; la leucocitosis 
comienza aproximadamente 10 horas después de la 
exposición al frío y comienza a disminuir a las 12 a 14 
horas y se alivia en 24 horas, aunque existe variabilidad 
considerable entre individuos y también depende de la 
extensión y duración de la exposición al frío.7
Síndrome de Muckle-Wells. Es una afección poco fre-
cuente, caracterizada por la tríada fiebre intermitente, 
cefalea, exantema urticariforme y artralgias-artritis; otras 
manifestaciones incluyen pérdida auditiva neurosenso-
rial progresiva, amiloidosis secundaria con nefropatía. 
Los episodios febriles ocurren a intervalos irregulares 
cada pocas semanas, con duración de 12 a 36 horas 
antes de aliviarse espontáneamente. La edad de inicio 
es variable. La pérdida auditiva neurosensorial comien-
za en la infancia y puede ser profunda. La amiloidosis 
se produce en un subconjunto de pacientes y se mani-
fiesta de forma similar a la amiloidosis secundaria en 
otros trastornos.8
Trastorno inflamatorio multisistémico de inicio neo-
natal (NOMID). También conocido como síndrome 
cutáneo y articular neurológico infantil crónico 
(CINCA), es la criopirinopatía autoinflamatoria más 
grave. Las características clínicas incluyen exantema 
urticariforme migratorio, fiebre, retraso del creci-
miento, facies anormal con protuberancias frontales, 
ojos prominentes y nariz en silla de montar de ma-
nifestación neonatal o cerca del nacimiento. Otras 
manifestaciones son meningitis crónica, pérdida 
auditiva neurosensorial, atrofia cerebral, uveítis, lin-
fadenopatía y hepatoesplenomegalia. El dolor en las 
extremidades y las articulaciones es común y la proli-
feración cartilaginosa focal exuberante en las placas 
de crecimiento y epífisis semeja tumores. El trastorno 
inflamatorio multisistémico de inicio neonatal puede 
causar muerte prematura y la inflamación crónica 
puede conducir a amiloidosis secundaria.6,8
El diagnóstico debe sospecharse en pacientes con 
episodios recurrentes de inflamación sistémica inex-
plicable, fiebre y exantema urticariforme. Los criterios 
diagnósticos incluyen marcadores inflamatorios eleva-
dos (proteína C reactiva y amiloide sérico) aunado con 
al menos dos de las seis manifestaciones típicas de los 
síndromes de fiebre periódica asociada con criopirina: 
exantema urticariforme, episodios desencadenados 
por frío, hipoacusia neurosensorial, síntomas muscu-
loesqueléticos,meningitis aséptica crónica y anomalías 
esqueléticas; sin embargo, el diagnóstico definitivo de 
los síndromes de fiebre periódica asociada con crio-
pirina se confirma mediante pruebas genéticas para 
mutaciones de NLRP3.9
El tratamiento de elección de estos síndromes apunta 
al bloqueo de la IL-1. La administración de anakinra ha 
demostrado ser exitosa en estos pacientes. Otros medi-
camentos prescritos incluyen canakinumab (anticuerpo 
monoclonal humanizado anti-IL-1b), talidomida y tocili-
zumab (anticuerpo antirreceptor de IL-6).9
Síndromes de fiebre periódica
Este grupo incluye síndromes caracterizados por 
exantema maculopapular o eritematoso, acompañado 
frecuentemente por dolor abdominal y cuadros febriles 
recurrentes, con duración variable de unos a otros. Esta 
variabilidad temporal de la fiebre constituye una de sus 
principales características diferenciales.
Fiebre mediterránea familiar. La fiebre mediterránea fa-
miliar es más frecuente en individuos de ascendencia 
turca, armenia, norteafricana, judía y árabe, aunque no 
está restringida a estos grupos. La fiebre mediterránea 
familiar resulta de mutaciones con ganancia de función 
en el gen MEFV que codifica la proteína pirina, lo que 
lleva a la construcción del inflamosoma en ausencia de 
un desencadenante externo conocido. El resultado de 
este proceso es la secreción de IL-1b, IL-18 y otros me-
diadores de la inflamación que aumentan la quimiotaxis 
y la neutrofilia.4,10
La fiebre mediterránea familiar se distingue por episo-
dios esporádicos de fiebre que duran uno a tres días y 
se alivian de manera espontánea. El ataque inicial ocu-
rre antes de los 10 y 20 años en 65 y 90% de los casos, 
respectivamente. La mayoría de los pacientes experi-
menta dolor abdominal, pleuritis y artralgias o artritis, 
resultado de serositis y sinovitis concomitantes que sue-
len ser de inicio abrupto y alcanzar su punto máximo 
poco después del inicio. Los pacientes están asintomá-
ticos entre los ataques. La frecuencia de los ataques 
es muy variable con intervalos irregulares, desde una 
Síndromes autoinflamatorios
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semana hasta varios meses o años. Por lo general, los 
pacientes con fiebre mediterránea familiar no pueden 
describir un evento desencadenante consistentemente; 
sin embargo, el ejercicio vigoroso, el estrés emocional, 
las infecciones intercurrentes, la exposición al frío, la ci-
rugía y la menstruación se han asociado con un ataque 
en algunos pacientes. Durante el embarazo, el curso de 
la fiebre mediterránea familiar puede empeorar en apro-
ximadamente un tercio de los pacientes, mejorar en 
otro tercio de los pacientes y permanecer sin cambios 
en el resto. Los ataques están acompañados por una 
leucocitosis y elevación de reactantes de fase aguda, 
mientras que el líquido de las articulaciones inflamadas 
exhibe leucocitosis con predominio de neutrófilos. La 
inflamación persistente puede conducir a amiloidosis 
secundaria, complicación más grave y potencialmente 
mortal de la fiebre mediterránea familiar.2,4,10 El diagnós-
tico es fuertemente sugerido por la etnia del paciente 
y se basa en los síntomas clínicos y antecedentes fa-
miliares. Los criterios de clasificación-diagnóstico de 
Eurofever facilitan el diagnóstico y diferenciación de los 
síndromes familiares febriles (Cuadro 2). Sin embargo, 
el diagnóstico definitivo de fiebre mediterránea familiar 
puede establecerse solo sobre una base genética.2,11
Los objetivos del tratamiento son: prevenir los ataques 
agudos, minimizar la inflamación subclínica entre los 
ataques y prevenir la aparición y progresión de la ami-
loidosis. El tratamiento inicial de la fiebre mediterránea 
familiar es con colchicina. La colchicina se recomienda 
en todos los pacientes, independientemente de la fre-
cuencia e intensidad de los ataques. No se recomienda 
la administración de colchicina intermitente en dosis 
altas para el tratamiento de ataques agudos de fiebre 
mediterránea familiar, porque no protege contra la ami-
loidosis como resultado de la inflamación de bajo grado 
que puede ocurrir durante intervalos asintomáticos. 
Una minoría de pacientes es resistente o intolerante a 
la colchicina, en estos casos se han prescrito bloquea-
dores de IL-1, como anakinra, canakinumab, rilonacept, 
otros agentes cuyo beneficio es incierto son talidomida, 
etanercept, adalimumab, infliximab y tocilizumab.12
Deficiencia de mevalonato cinasa-síndrome de hiperin-
munoglobulinemia D (HIDS). Es un trastorno genético 
autosómico recesivo debido a una mutación homo-
cigótica en el gen de la mevalonato cinasa (MVK). Es 
más frecuente en personas de ascendencia holandesa 
o francesa, aunque no es exclusivo. La deficiencia de
mevalonato cinasa-síndrome de hiperinmunoglobuline-
mia D se manifiesta típicamente durante el primer año
de vida, se caracteriza por episodios de fiebre que dura
varios días acompañada de linfadenopatía, espleno-
megalia, artralgia-artritis, dolor abdominal y exantema 
maculopapular eritematoso confluente de predominio 
acral o de aspecto urticariforme. A medida que desa-
parece la fiebre, el resto de los síntomas desaparecen, 
con excepción de las manifestaciones cutáneas y arti-
culares, que tienden a persistir, aunque suelen aliviarse 
antes del inicio del próximo ataque. El intervalo entre 
ataques suele ser de 4 a 8 semanas, pero puede variar 
significativamente. Los pacientes están prácticamente 
libres de síntomas entre los ataques. Los factores des-
encadenantes incluyen vacunaciones, traumatismos 
menores, cirugía y estrés, aunque no siempre es evi-
dente un detonante.2,4,13
Debe sospecharse la deficiencia de mevalonato cinasa-
síndrome de hiperinmunoglobulinemia D en pacientes 
con fiebre constante que dura varios días, lo que se 
acompaña de uno o más de los siguientes: linfadeno-
patía, esplenomegalia, artralgia-artritis, dolor abdominal 
y erupción cutánea (Cuadro 2).11 Si el diagnóstico se 
sospecha por motivos clínicos, debe medirse la inmu-
noglobulina D (IgD) sérica, el hallazgo de IgD sérica 
elevada es suficiente para confirmar el diagnóstico.3 
Los casos sospechosos de deficiencia de mevalonato 
cinasa-síndrome de hiperinmunoglobulinemia D clá-
sica con IgD en suero normal pueden diagnosticarse 
mediante pruebas genéticas, de lo contrario, no es ne-
cesaria la prueba genética.2
En el tratamiento es esencial la adecuada información 
de los padres y pacientes respecto al pronóstico que, 
si bien afecta la calidad de vida, no repercute en la 
esperanza de vida, de ahí que el tratamiento sea pri-
mordialmente sintomático durante los ataques con la 
administración de AINE. En los pacientes en los que 
no hay alivio pueden administrarse glucocortidoides 
orales y en la minoría resistente a éstos se han pres-
crito anakinra, canakinumab o rilonacept. En los 
pacientes intolerantes a los bloqueadores de IL-1 se ha 
administrado etanercept y tocilizumab con resultados 
prometedores, pero escasa evidencia.4,13,14
Síndrome periódico asociado con factor de necrosis 
tumoral alfa (TRAPS). Es un trastorno raro, con pre-
valencia aproximada de 1:1’000,000; con herencia 
autosómica dominante de penetrancia incompleta. El 
defecto genético en síndrome periódico asociado con 
factor de necrosis tumoral alfa reside en el gen que 
codifica el receptor para el factor de necrosis tumoral 
(TNFR1). No se ha encontrado relación genotipo/fenoti-
po; sin embargo, el riesgo de amiloidosis secundaria es 
mayor en los portadores de mutaciones en los residuos 
de cisteína. El mecanismo patogénico exacto se desco-
noce, se cree que la mutación produce modificaciones 
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Cuadro 2. Índice Eurofever
FMF MKD CAPS TRAPS
Presente Puntuación Presente Puntuación Presente Puntuación Presente Puntuacón
Fiebre < 2 días 9 Edad de inicio < 2 
años
10 Exantema 
urticariforme
25 Edema 
periorbitario
27
Dolor torácico 13 Estomatitis aftosa 11 Sordera 
neurosensorial
25 Fiebre > 6 días 19
Dolor abdominal 9 Adenomegalia 
dolorosas
13 Conjuntivitis 10 Eritema 
doloroso18
Ascendencia 
del este del 
Mediterráneo
22 Adenomegalias o 
esplenomegalia
8 Mialgias 6
Ascendencia 
del norte del 
Mediterráneo
7 Diarrea
regularmente
siempre
20
37
Familiares 
afectados
7
Ausente Ausente Ausente Ausente
Estomatitis 
aftosa
9 Dolor torácico 11 Faringitis 
exudativa
25 Vómito 14
Exantema 
urticariforme
15 Dolor abdominal 15 Estomatitis 
aftosa
15
Adenomegalias 
cervicales
10
Duración > 6 
días
13
Corte ≥ 60 Corte ≥ 42 Corte ≥ 52 Corte ≥ 43
FMF: fiebre mediterránea familiar; MKD: deficiencia de mevalonato cinasa; CAPS: criopirinopatías; TRAPS: síndrome periódico asociado con 
factor de necrosis tumoral alfa.
Fuente: adaptado de la referencia 11.
estereométricas que impiden la unión de proteínas de 
terminación de respuesta perpetuando la transducción 
de señales inflamatorias.15 Se distingue por fiebre recu-
rrente durante meses o años cada 5 a 6 semanas, no 
se ha identificado un factor precipitante claro, aunque 
algunos pacientes observan que el estrés suele des-
encadenar los ataques. Simultáneamente es habitual 
que los pacientes refieran dolor abdominal repentino 
e intenso, mialgias, artralgias, conjuntivitis recurrente, 
uveítis anterior y afección cutánea caracterizada por 
placas eritematosas de crecimiento centrífugo migrato-
rias de aspecto urticariforme que ha recibido el nombre 
de eritema doloroso porque se asienta sobre las zonas 
con mialgias. Se han descrito, con menor frecuencia, 
otras manifestaciones, como pleuritis, pericarditis, do-
lor escrotal, cefalea, meningitis aséptica, neuritis óptica 
y alteraciones del comportamiento. Durante los episo-
dios febriles se detecta en los laboratorios gammapatía 
policlonal, leucocitosis, trombocitosis y aumento de 
VSG, PCR, ferritina, proteína amiloide sérica y del fibri-
nógeno, que según la gravedad y cronicidad podrían 
no llegar a normalizarse en los periodos intercrisis.4,15
Las manifestaciones clínicas suelen ser suficientes para 
el diagnóstico del síndrome periódico asociado con fac-
tor de necrosis tumoral alfa (Cuadro 2); sin embargo el 
diagnóstico definitivo siempre será con la confirmación 
genética.11,15 Los objetivos del tratamiento del síndro-
me periódico asociado con factor de necrosis tumoral 
alfa son: controlar los síntomas, prevenir ataques recu-
rrentes y reducir el riesgo de amiloidosis asociada con 
múltiples ciclos de fiebre e inflamación, particularmen-
te en pacientes con mutaciones de cisteína. Siempre 
que sea posible, se buscará la normalización de los 
parámetros inflamatorios, así como la ausencia de bro-
tes recurrentes. Los AINE pueden ayudar a controlar 
la fiebre, pero los glucocorticoides generalmente se 
requieren para aliviar las otras características clínicas 
de un ataque. Los pacientes con inflamación en curso 
por ataques frecuentes, severos o ambos pueden be-
neficiarse de la terapia con anti-TNF; sin embargo, los 
Síndromes autoinflamatorios
403
datos de eficacia parecen favorecer el bloqueo de la 
interleucina 1 (IL-1) sobre la terapia anti-TNF.3,4,15
Síndrome PLAID/APLAID (deficiencia de anticuerpos 
asociados con PLCGE y desregulación inmunitaria con 
autoinmunidad). Este síndrome, también llamado sín-
drome autoinflamatorio familiar por frío 3, es causado 
por mutaciones heterocigotas del gen de la fosfolipa-
sa C-gamma-2 (PLCG2). Se caracteriza por cuadros 
urticariformes con eritema, ardor y granulomas tras la 
explosión ambiental al frío, que pueden estar asociados 
con infecciones sinopulmonares. Entre las alteraciones 
en la analítica se describen aumento de IgE, disminu-
ción de IgM, IgG, IgA y linfocitos B CD19 y ANA positivos 
en PLAID y negativos en APLAID.15
Síndrome autoinflamatorio con linfedema (AISLE). Este 
síndrome se debe a mutaciones del gen MDFIC que 
contiene el dominio inhibidor de la familia MyoD. En 
términos clínicos, cursa con fiebre, acompañada de 
linfedema escrotal y de las extremidades inferiores pro-
gresivo con exantema urticariforme.4
Síndrome NAIAD. Este síndrome, denominado así por 
las siglas en inglés de artritis autoinflamatoria con 
disqueratosis asociada con NLRP1, es causado por 
mutaciones activadoras constitutivas de NLRP, un com-
ponente del inflamosoma, que resulta en el incremento 
de la función de caspasa 1 y de la producción de IL-18. 
Se caracteriza por fiebre recurrente no periódica, artri-
tis, artralgias y en piel pápulas eritematosas de aspecto 
espinuloso queratósicas en el tronco y las extremida-
des.4
Síndromes pustulosos
Deficiencia del antagonista del receptor de la 
interleucina-1 (DIRA)
Se caracteriza por la aparición neonatal de osteomielitis 
multifocal estéril, periostitis y una pustulosis neutrofílica 
que semeja a la psoriasis pustulosa. Se debe a mutacio-
nes germinales homocigotas con pérdida de la función 
en IL1RN. La enfermedad se manifiesta al nacer o en 
los dos meses posteriores al parto. Otros hallazgos clí-
nicos incluyen aumento de volumen periarticular por 
sobrecrecimiento epifisario, lesiones de la mucosa oral 
y vasculitis siempre en ausencia de fiebre. Los pacientes 
que no reciben tratamiento pueden morir por insuficien-
cia multiorgánica. Se observan elevaciones marcadas 
de la VSG y la proteína C reactiva. El diagnóstico de 
certeza se establece mediante pruebas genéticas para 
mutaciones que implican IL1RN. El diagnóstico diferen-
cial incluye dermatosis neutrofílicas neonatales, como 
melanosis pustular transitoria y pustulosis cefálica. El 
tratamiento con medicamentos AINE, medicamentos 
antirreumáticos modificadores de la enfermedad y glu-
cocorticoides es parcialmente efectivo; sin embargo, 
como es esperado, el tratamiento con anakinra es su-
mamente efectivo en la mayoría de los pacientes.16-18
Deficiencia del antagonista del receptor de la 
interleucina-36 (DITRA)
Se hereda con patrón autosómico recesivo y se ma-
nifiesta como psoriasis pustular generalizada. Los 
brotes cutáneos tienen frecuencia variable y se asocian 
con fiebre elevada, malestar y astenia, sin afectación 
de otros órganos. Es de inicio en la edad pediátrica, 
aunque de forma infrecuente puede iniciar en la edad 
adulta. Se han identificado múltiples desencadenantes, 
como infecciones, menstruación y embarazo. Los pa-
cientes buscan atención por la fiebre elevada y el mal 
estado general. En la analítica se encuentra PCR eleva-
da, eritrosedimentación y lactato con disminución de la 
albúmina, cinc y calcio.11
SÍNDROME ARTRITIS PIÓGENA ESTÉRIL, PIODERMA 
GANGRENOSO, ACNÉ (PAPA)
Es una afección poco frecuente, autosómica dominan-
te, que se manifiesta en la primera década de la vida 
con artritis oligoarticular y destructiva, que general-
mente afecta el codo, la rodilla, el tobillo o los tres. El 
acné es quístico y se manifiesta durante la adolescen-
cia temprana, mientras que el pioderma gangrenoso y 
los abscesos estériles en los sitios de inyección, con 
fenómeno de patergia, ocurren en un subconjunto de 
pacientes. Se debe a mutaciones en el gen PSTPIP1, 
que codifica una proteína que interacciona con la piri-
na; estas mutaciones aumentan la unión de la proteína 
PSTPIP1 a la pirina, interfiriendo con el efecto inhibidor 
de la pirina en la producción de IL-1b activa. Los glu-
cocorticoides son el tratamiento de referencia, aunque 
la terapia biológica con anti-TNF, como etanercept, así 
con anakinra, parece ser prometedora.19
Síndrome de Majeed
Este síndrome autosómico recesivo se caracteriza por 
osteomielitis multifocal recurrente crónica, anemia di-
seritropoyética congénita y dermatosis inflamatoria. 
Se debe a mutaciones en LPIN-2 que codifica para 
la lipina-2 responsable de la regulación del inflama-
soma al inhibir la activación y la sensibilización del 
receptor P2X7, reduciendo así el flujo de potasio que 
se requiere para la formación del inflamosoma. Hay 
404
evidencia de que la lipina-2 también regula la síntesis 
de pro-IL-1b a través de sus efectos en pMAPK. La 
aparición de la enfermedad suele ser durante el pe-
riodo neonatal y los ataquesconsisten en varios días 
de fiebre, dolor intenso e inflamación de los tejidos 
blandos periarticulares. Las complicaciones a largo 
plazo son retraso del crecimiento y las contracturas 
por flexión. De acuerdo con la comprensión actual de 
la patogenia, se han informado buenas respuestas al 
bloqueo de IL-1.11,19
Síndrome autoinflamatorio asociado con pirinas 
con dermatosis neutrofílica
Se hereda de forma autosómica dominante y se debe 
a mutaciones monoalélicas en el gen MEFV diferentes 
a las implicadas en la fiebre mediterránea familiar. Se 
caracteriza por fiebre, artralgias, miositis y en la piel 
por múltiples pústulas faciales y úlceras que recuerdan 
pioderma gangrenoso. En la analítica se documenta 
elevación de los reactantes de fase aguda.11
Síndromes con ulceraciones cutáneo-mucosas
Síndrome de fiebre periódica con estomatitis 
aftosa, faringitis y adenitis (PFAPA)
Conocido también como síndrome de Marshal, es 
el más común de todos los síndromes de fiebres 
periódicas. Es una enfermedad de causa descono-
cida, esporádica y sin base genética conocida hasta 
ahora. Durante las crisis se manifiesta elevación del 
interferón gamma, TNF e IL-6. Se caracteriza por ser 
esporádico en la mayoría de los casos y por alivio 
espontáneo antes del final de la primera década de 
la vida. Los episodios tienen periodicidad de 4 a 6 
semanas con duración de 4 a 5 días y ceden espon-
táneamente; la fiebre es elevada, de hasta 40ºC, con 
afectación del estado general, pero sin dejar secuelas. 
Es frecuente que se acompañe de faringoamigdalitis 
agudas de repetición con cultivos negativos y adeno-
patías cervicales. Puede acompañarse de síntomas 
constitucionales, dolor abdominal, cefalea, artralgias, 
tos, náuseas o diarrea. La afección mucocutánea se 
caracteriza por pequeñas úlceras aftosas escasas en 
los labios, la mucosa yugal o ambos, acompañadas, 
en un número limitado de pacientes, de eritema urtica-
riforme inespecífico. En la analítica, al igual que en el 
resto de las fiebres periódicas, se observa aumento de 
los reactantes de fase aguda. El curso suele ser de ali-
vio espontáneo entre 6 y 10 años en promedio, lo que 
genera controversia de la conducta más adecuada, 
ya sea el tratamiento abortivo con corticoesteroides 
o la amigdalectomía. La revisión 2014 de Cochrane
incluyó dos ensayos controlados pequeños en los
que se informaron efectos benéficos significativos de
la cirugía en comparación con ninguna cirugía en el
alivio inmediato y completo de los síntomas; sin em-
bargo, la evidencia es de calidad moderada, es decir,
es probable que nuevas investigaciones modifiquen la
estimación del efecto.2,11,20
Síndrome de fiebre periódica, inmunodeficiencia 
y trombocitopenia
Es causado por mutaciones en el gen regulador de 
actina WDR1. Descrito en 2017 en dos niñas pakis-
taníes hijas de padres consanguíneos con episodios 
de fiebre de 3 a 7 días de duración y periodicidad 
de 6 a 12 semanas con elevación de reactantes de 
fase aguda, hiperferritinemia y trombocitopenia con 
normalización de estos parámetros con el alivio de 
la fiebre; ambas tenían inflamación oral recurrente y 
ulceración perianal, además de padecer infecciones 
sinopulmonares graves. Hasta ahora no hay un trata-
miento eficaz.21
Síndrome autoinflamatorio semejante a behçet 
con haploinsuficiencia A20
Las variantes patógenas en la proteína 3 inducida 
por el factor de necrosis tumoral alfa (TNFAIP3) que 
codifica el factor nuclear kappa, potenciador de la ca-
dena ligera de las células B activadas (NF-kappa B), la 
proteína reguladora A20, conducen al trastorno auto-
sómico dominante haploinsuficiencia A20 (HA20). La 
enfermedad es similar al síndrome de Behçet, pero tie-
ne inicio más temprano (antes de los 10 años), causa 
úlceras orales, genitales o gastrointestinales recurren-
tes y dolorosas. Otras manifestaciones clínicas son 
variables y pueden incluir síntomas gastrointestina-
les, síntomas musculoesqueléticos, fiebre episódica, 
infecciones virales y bacterianas recurrentes, uveítis 
anterior, vasculitis retiniana, vasculitis del sistema 
nervioso central y daño cardiaco. Los hallazgos de la-
boratorio incluyen reactantes de fase aguda elevados 
durante brotes y existencia variable de autoanticuer-
pos. Algunos pacientes responden a la colchicina, 
mientras que otros mejorarán con la monoterapia o 
terapia combinada con agentes inmunosupresores, 
incluidos los glucocorticoides sistémicos, fármacos 
antirreumáticos modificadores de enfermedad y los 
inhibidores de citocinas.22
Síndromes autoinflamatorios
405
Síndromes histiocíticos-macrofágicos
Síndrome de Blau
También llamado granulomatosis sistémica juvenil, es 
una afección autosómica dominante que se caracteriza 
por inflamación granulomatosa de la piel, los ojos y las 
articulaciones. El síndrome de Blau se debe a mutacio-
nes en NOD2 (también llamada proteína 15 que contiene 
el dominio de reclutamiento de caspasa, CARD15). Los 
pacientes padecen exantema papular discreto y oca-
sionalmente transitorio asociado con artritis durante la 
primera década de la vida, a menudo como inflamación 
mínimamente sintomática en las muñecas, los tobillos, 
las rodillas o los codos con contracturas de flexión pro-
gresiva de los dedos (camptodactilia); los pacientes 
pueden padecer uveítis granulomatosa que puede lle-
var a glaucoma y ceguera. Las manifestaciones atípicas 
incluyen fiebre, neuropatías craneales, arteritis y afecta-
ción granulomatosa de los órganos viscerales.23
Síndrome H
Fue descrito inicialmente en 2008, se hereda con un 
patrón autosómico recesivo. Se denomina síndrome H 
por las características asociadas: hiperpigmentación, 
hipertricosis, hepatoesplenomegalia, hipogonadismo, 
anomalías cardiacas (heart anomalies) y pérdida de au-
dición (hearing loss); es causado por mutaciones en el 
gen SCL29A3. Además, se han descrito talla baja, con-
tracturas en flexión, ginecomastia, dilatación venosa 
en las piernas y, como consecuencia del hipogona-
dismo, pubertad retrasada y azoospermia. La analítica 
demuestra deficiencia de hormona del crecimiento e 
hipogonadismo hipogonadotrópico.24
Dermatosis neutrofílica crónica atípica con 
lipodistrofia y temperatura elevada (Candle)
El síndrome Candle es uno de varios trastornos super-
puestos que resultan de mutaciones, generalmente 
homocigotas, en la subunidad beta del tipo 8 del pro-
teasoma (PSMB8). PSMB8 codifica la subunidad B5 
inducible del inmunoproteosoma, estructura responsa-
ble de la degradación de proteína ubiquitinizadas en 
el interior de los macrófagos. El fracaso de la proteó-
lisis conduce a aumento del estrés celular. El perfil de 
las citocinas y el análisis del transcriptoma son con-
sistentes con la desregulación de la vía de IFN. Los 
pacientes manifiestan placas edematosas eritematovio-
láceas anulares de bordes sobreelevados que afectan 
principalmente al tronco que al aliviarse dejan hiperpig-
mentación residual, el hallazgo cutáneo característico 
de Candle es la lipodistrofia progresiva de la cara, las 
extremidades y el tronco. Otras manifestaciones son he-
patomegalia, edema digital e inflamación sistémica, que 
a veces incluyen fiebre. A diferencia de la mayor parte 
de las enfermedades autoinflamatorias, la inflamación 
no es muy sensible al bloqueo de IL-1. Los intentos de 
tratamiento, incluidos los agentes anti-TNF y el bloquea-
dor del receptor de IL-6 tocilizumab, han demostrado 
ser parcialmente eficaces. Un enfoque más racional es 
prescribir inhibidores de la Janus cinasa para reducir la 
producción de proteína 10 inducible por IFN-g, y hay un 
ensayo en curso del síndrome Candle.11,19
Síndromes vasculopáticos
Interferonopatías tipo 1
Síndrome de Aicardi-Goutières. Se describió por pri-
mera vez en 1984 como una encefalopatía familiar de 
inicio temprano. Se hereda con patrón autosómico re-
cesivo. El diagnóstico se basa en encefalopatía de inicio 
temprano con signos extrapiramidales y microcefalia 
adquirida; calcificación de los ganglios basales; ano-malías de la sustancia blanca cerebral; atrofia cerebral, 
linfocitosis crónica e IFN-a elevado en líquido cefalorra-
quídeo, fiebres recurrentes, sabañones en los dedos y 
las orejas y requiere la exclusión de infecciones perina-
tales, particularmente el complejo TORCH. En más de 
90% de los pacientes se encuentra una causa genética; 
sin embargo, esta afección es genéticamente hetero-
génea con siete genes identificados hasta la fecha. Se 
postula que las mutaciones resultan en el procesamien-
to inadecuado de los residuos de ácido nucleico, con 
la consiguiente estimulación crónica de la inmunidad 
innata y adquirida. El tratamiento es sintomático.19
Vasculopatía asociada con proteína estimuladora de ge-
nes de interferón con inicio en la infancia. Es causada 
por mutaciones con ganancia de la función en el gen 
que codifica STING, éste participa en la inducción de la 
vía del interferón por ADN de patógenos virales y bac-
terianos. La activación constitutiva de STING conduce 
a la regulación positiva de la transcripción de IFN-b y la 
expresión de genes regulados por IFN y la fosforilación 
constitutiva de STAT1. Los pacientes manifiestan en la 
infancia temprana taquipnea, erupciones cutáneas (te-
langiectasia, pústulas o ampollas o las tres), o ambas, 
en la cara, las manos y los pies. La mayoría de los pa-
cientes tiene fiebres recurrentes de bajo grado y todos 
padecen inflamación vascular marcada limitada a los 
capilares y manifestaciones de daño vascular y tisular. 
Las manifestaciones pulmonares incluyen enfermedad 
406
pulmonar intersticial, linfadenopatía paratraqueal o hi-
liar y fibrosis pulmonar. Los pacientes no responden 
al tratamiento con glucocorticoides sistémicos, a los 
fármacos antirreumáticos modificadores de la enferme-
dad o a los agentes biológicos. Hasta ahora el bloqueo 
de la señalización de IFN con un inhibidor de la Janus 
cinasa parece ser una estrategia terapéutica potencial.25
Déficit de C1q. C1q, además de activar el comple-
mento, funciona como inhibidor de la producción de 
interferón. Las mutaciones con pérdida de la función 
de C1q causan un fenotipo similar al lupus eritemato-
so sistémico con la existencia de eritema en alas de 
mariposa en la cara y placas que recuerdan lupus dis-
coide y fenómeno de Raynaud. Las manifestaciones 
extracutáneas incluyen glomerulonefritis segmentaria 
mesangial e infecciones recurrente graves. En la analíti-
ca se encuentra CH50 y C1q bajos con C2, C4 y C1Inh 
normales o elevados con positividad de ANA, factor 
reumatoide y anti-SM.25 
Déficit de adenosina-deaminasa 2 (DADA2). Este sín-
drome autoinflamatorio se asemeja a la poliarteritis 
nodosa. Las características incluyen episodios de fie-
bre, erupciones cutáneas (incluida la característica 
livedo racemosa), úlceras cutáneas, hipertensión, neu-
ropatía periférica y derrames cerebrales isquémicos 
recurrentes o, con menos frecuencia, hemorragias intra-
craneales. El fenotipo también puede incluir citopenia, 
hipoglobulinemia e infecciones. El DADA2 es causado 
por mutaciones hereditarias recesivas en el gen ADA2 
que resultan en concentraciones bajas de enzima circu-
lante. ADA2 es un importante regulador del desarrollo 
inmunológico; la deficiencia se asocia con un desarrollo 
de macrófagos sesgado hacia el fenotipo proinflama-
torio M1. Los macrófagos M1 producen TNF-a, lo que 
puede explicar la efectividad de los agentes anti-TNF 
en DADA2. El éxito del trasplante alogénico de células 
madre hematopoyéticas se informó en una cohorte re-
ciente de 14 casos.19
¿QUÉ HACER CON UN PACIENTE EN QUIEN SE 
SOSPECHA SÍNDROME AUTOINFLAMATORIO?
En un primer nivel de sospecha se recomienda realizar 
estudios complementarios durante el brote con la finali-
dad de descartar razonablemente causa infecciosa del 
cuadro, buscando intencionadamente virus respirato-
rios, cultivos bacterianos, citometría hemática completa 
y reactantes de fase aguda. Fuera del brote es necesa-
rio determinar estudios del estado inmunológico basal 
del paciente, como inmunoglobulinas, incluida IgD, au-
toanticuerpos (ANA, factor reumatoide, anti-SM), LDH, 
ferritina y reactantes de fase aguda. Con estos datos, 
habiendo descartado otras causas y orientados por las 
manifestaciones clínicas, podremos orientarnos hacia 
el tipo de síndrome autoinflamatorio más probable y, 
en consecuencia, iniciar el tratamiento oportunamente, 
con lo que se limitan las secuelas y se mejora la calidad 
de vida de los pacientes. 
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