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MEDICINA INTERNA PARA INTERNISTAS EL INTERNISTA Editores Manuel Ramiro H Alberto Lifshitz G José Halabe Cherem Alberto C Frati Munari Coeditores María Guadalupe Castro Martínez Ricardo Juárez Ocaña Alberto F. Rubio Guerra Olga Lidia Vera Lastra Asisclo de Jesús Villagómez Ortíz Tomo 10 El IntErnIsta. MEdIcIna IntErna para IntErnIstas cuarta edición, 2013 prohibida la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio, sin autorización escrita del editor. derechos reservados © 2013 Manuel ramiro H.-Edición y Farmacia José Martí 55, col. Escandón, 11800 Miguel Hidalgo, ciudad de México. www.nietoeditores.com.mx www.revistasmedicasmexicanas.com.mx IsBn: 978-607-7548-33-1 Coordinación editorial y corrección ortotipográfica: Arturo A. Peña Diseño y formación: Elidé Morales del Río Este libro se terminó de imprimir en agosto del 2013 en ARTGRAPH. Av. Peñuelas No. 15-D, Col. San Pedrito Peñuelas, C.P. 76148, Querétaro, Qro., México. Teléfono: (442) 220-8969. NOTA debido a que la medicina es una ciencia en desarrollo constante, a medida que surjan nuevos conocimientos se requerirán cambios terapéuticos. Los autores y editores de esta obra se han esforzado para que los cuadros referentes a la dosificación medicamentosa sean precisos y coincidan con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la elaboración de este libro garantizan que la in- formación contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Por lo tanto, convendría recurrir a otras fuentes de información, sobre todo, deberá consultarse la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento. Lo anterior es particularmente importante con respecto a fármacos nuevos o de prescripción no frecuente. Contenido SeCCión XV ........................................................................................ 1619 enfermedades reumáticas Directores de área C. Raúl Ariza Andraca, Olga Lidia Vera Lastra SeCCión XVi ....................................................................................... 1743 enfermedades de la sangre y de los tejidos linfoide y hematopoyético Director de área José Juan Lozano Nuevo MEDICINA INTERNA PARA INTERNISTAS EL INTERNISTA Tomo 10 258. Artritis reumatoide 1621 C. Raúl aRiza andRaCa 259. Lupus eritematoso sistémico 1626 C. Raúl aRiza andRaCa 260. Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos 1631 C. Raúl aRiza andRaCa 261. Miopatías inflamatorias idiopáticas 1636 Olga lida VeRa lastRa 262. Esclerosis sistémica 1643 Olga lidia VeRa lastRa 263. Síndromes de sobreposición 1650 ana lauRa estRada Meza, Olga lidia VeRa lastRa 264. Enfermedad mixta del tejido conjuntivo 1657 luis FRanCisCO Pineda galindO 265. Fenómeno de Raynaud 1662 FeliPe iniestRa FlORes C. Raúl aRiza andRaCa 266. Síndromes vasculíticos 1665 Olga lidia VeRa lastRa 267. Síndrome de Sjögren 1675 MOisés CasaRRubias RaMíRez 268. Osteoartritis 1679 ROlandO esPinOsa MORales 269. Gota 1686 Olga lidia VeRa lastRa Miguel CabReRa MuñOz 270. Espondiloartropatías seronegativas 1691 aída galiCia lóPez, aRtuRO gayOssO RiVeRa, C. Raúl aRiza andRaCa Sección XV enfermedades reumáticas Directores de área C. Raúl Ariza Andraca, Olga Lidia Vera Lastra 271. Artritis reactiva 1697 ana lilia PeRalta aMaRO, Olga lidia VeRa lastRa 272. Fiebre reumática 1706 Manuel PaCheCO Ruelas, sandRa Cid heRnández, Olga lidia VeRa lastRa 273. Artritis séptica 1711 albeRtO ChaPaRRO sánChez 274. Reumatismo de los tejidos blandos 1715 luCiO VentuRa RíOs, gRiselda buendía yRuz 275. Lumbalgia 1723 aRtuRO OlVeRa aCeVedO, enRique ROMeRO ROMeRO 276. Hernia de disco intervertebral 1728 aRtuRO OlVeRa aCeVedO, enRique ROMeRO ROMeRO 277. Fibromialgia 1733 alFOnsO álVaRez CháVez, Olga lidia VeRa lastRa 278. Síndrome de fatiga crónica 1738 ángeles CePeda CORtés, Olga lidia VeRa lastRa 1621 Artritis reumAtoide < 258. Artritis reumatoide C. Raúl aRiza andRaCa DEFINICIÓN La artritis reumatoide (AR) es un padecimiento autoinmunitario de causa desconocida cuya característica principal es la inflamación articular crónica que conduce a la destrucción del cartílago articular, a erosiones óseas y a deformidades articulares. En ausencia de un trata- miento adecuado la enfermedad puede producir invalidez temporal o permanente. EPIDEMIOLOGÍA y GENÉTICA La AR afecta a varones y mujeres de todas las edades pero es más común en las mujeres. Por lo regular inicia entre el cuarto y quinto decenios de vida. La prevalencia de este trastorno a escala mundial oscila entre 1 y 2% de la población general adulta. Estudios de familias sugieren predisposición genética; se ha demostrado que hay relación con antígenos del sis- tema mayor de histocompatibilidad y que hasta 70% de los individuos con artritis reumatoi- de expresan HLA-DR4; vinculación que se manifiesta en diversas poblaciones del mundo entre las que se incluyen los mestizos mexicanos. Además, se ha observado que la cadena beta de las moléculas HLA-DR relacionada con este padecimiento (DR4-DW4, DR4-DW14, DR4-DW15, DR4-DW16 y DR1) contiene casi la misma secuencia de aminoácidos en las posiciones 67 a 74; esta región de la molécula del HLA-DR4 se asocia con la selección en el timo del repertorio de linfocitos T CD4, y con la presentación en la periferia de sus diferentes antígenos. Es posible que la relación entre HLA-DR y artritis reumatoide se explique por la capacidad de dichas moléculas para reconocer y expresar un antígeno (aún desconocido) que desencadena el mecanismo patogénico. Sin embargo, los factores genéticos no explican por completo la incidencia de AR, lo cual sugiere la existencia de otros factores determinantes en su etiopatogenia. ETIOPATOGENIA Se desconocen las causas. Se ha sugerido que la artritis reumatoide es manifestación de una reacción a ciertos agentes infecciosos como micoplasmas, virus de Epstein-Barr, citomega- lovirus, parvovirus y virus de la rubéola. Es posible que cualquiera de los microorganismos mencionados (o alguno de sus productos) pueda generar sinovitis crónica al alterar la estructu- ra de la membrana sinovial y exponerla a péptidos antigénicos; otra posibilidad es la presencia de una reacción cruzada por mimetismo molecular de ciertos componentes microbianos con algunas estructuras de las membranas sinoviales. En fecha reciente se encontró que algunos microorganismos pueden generar “superantígenos” con capacidad de ser reconocidos sin re- querir células presentadoras de antígenos. La lesión fundamental de la artritis reumatoide es la sinovitis crónica que se caracteriza por actividad inflamatoria e inmunitaria persistente; ahí se encuentran linfocitos, especialmen- te células T CD4+, macrófagos, células plasmáticas y diversos mediadores de la inflamación. La función principal de las moléculas clase II del complejo mayor de histocompatibilidad es presentar péptidos antigénicos a las células T CD4+ y todo hace suponer que en la patogenia de la AR existe un antígeno artritogénico hasta el momento no identificado. Se ha demostrado la presencia de gran variedad de citocinas en el tejido sinovial, como las que se derivan del linfocito T (interleucina-2, interleucina-6, factor estimulante de granu- locitos y macrófagos, factor transformante beta y factor de necrosis tumoral alfa), además de citocinas producidas por macrófagos activados (interleucina-1, interleucina-8, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factores de crecimiento semejantes a la insulina). Estas citocinas son las principalescausantes de la inflamación del tejido y del líquido sinovial, de la proliferación sinovial y de la destrucción de cartílago y hueso. Por otra parte, originan proli- feración y diferenciación de linfocitos B en células formadoras de anticuerpos, lo que genera La artritis reumatoide (AR) es un padecimiento autoinmunitario de causa desconocida cuya caracte- rística principal es la inflamación articular crónica que conduce a la destrucción del cartílago articular, a erosiones óseas y a deformi- dades articulares. En ausencia de un tratamiento adecuado la enfermedad puede producir invalidez temporal o permanente. La lesión fundamental de la artritis reumatoide es la sinovitis crónica que se caracteriza por actividad inflamatoria e inmunitaria persis- tente; ahí se encuentran linfocitos, especialmente células T CD4+, macrófagos, células plasmáticas y diversos mediadores de la infla- mación. La función principal de las moléculas clase II del complejo mayor de histocompatibilidad es presentar péptidos antigénicos a las células T CD4+ y todo hace suponer que en la patogenia de la AR existe un antígeno artritogénico hasta el momento no identificado. 1622 < EnfErmEdadEs rEumáticas producción de inmunoglobulinas, factores reumatoides y complejos inmunitarios, además de activar el sistema del complemento; todo ello incrementa y perpetúa el fenómeno inflamato- rio. Las células T CD4+ participan en la inducción de la respuesta inmunitaria en los pacientes con artritis reumatoide, lo cual trae como consecuencia reclutamiento de monocitos, macrófa- gos y fibroblastos que van a producir varias citocinas entre las que destacan el factor de necro- sis tumoral alfa y la interleucina 1, éstas se elevan principalmente en el tejido sinovial y son fundamentales en la perpetuación del daño así como en la inducción de metaloproteinasas y osteoclastos que a su vez van a producir daño irreversible en el hueso y en los tejidos blandos. En la sinovitis reumatoide también hay leucocitos polimorfonucleares y otros mediado- res de la inflamación como ciclooxigenasa, lipooxigenasa, prostaglandina E2, leucotrienos y colagenasas. En las articulaciones de los pacientes con artritis reumatoide de larga evolución puede encontrarse tejido de granulación compuesto por fibroblastos proliferantes, numerosos vasos y abundantes células inflamatorias; se le conoce como pannus reumatoide y es un ele- mento de destrucción articular muy importante. En la mayor parte de los estudios se sugiere que en la membrana sinovial de los sujetos con artritis reumatoide hay un antígeno o alguna otra condición que se expresa casi en forma constante y conduce a reacción inflamatoria permanente. FACTOr rEuMATOIDE Los factores reumatoideos son un grupo de autoanticuerpos dirigidos contra determinantes antigénicos presentes en la región constante (Fc) de la molécula de inmunoglobulina G; el anticuerpo más común es inmunoglobulina M pero también pueden ser IgG o IgA. El factor reumatoide se presenta en 80% de los pacientes con artritis reumatoide; sus títulos tienen relación directa con la gravedad del padecimiento, con sus manifestaciones extraarticulares y con la presencia de nódulos subcutáneos. Por lo general se determina mediante aglutinación de partículas cubiertas con IgG humana o de conejo. En ancianos sanos y pacientes con diver- sas enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, infecciosas e incluso degenerativas pueden encontrarse títulos bajos de factores reumatoideos. MANIFEsTACIONEs CLÍNICAs Antes de cursar con artritis algunos pacientes suelen presentar síntomas generales como fa- tiga, pérdida de peso, artralgias y mialgias. El cuadro inicial puede ser agudo o insidioso. El patrón de afección articular varía desde monoartritis hasta poliartritis; sus características son: a. Sitio de inicio. Las articulaciones que se dañan con mayor frecuencia son las meta- carpofalángicas; les siguen en orden de frecuencia las del carpo y las interfalángicas proximales. También es común la afección de las metatarsofalángicas. El resto de las articulaciones participan con menor frecuencia pero es necesario advertir que cualquie- ra puede sufrir afectación. b. Simetría. Esta característica de la poliartritis reumatoide puede presentarse desde el inicio de la enfermedad o en el transcurso de la misma. c. Rigidez articular matutina. Hay rigidez notable al iniciar la marcha o movilizar las manos; su duración es variable y proporcional a la actividad de la enfermedad. Las remisiones de la artritis reumatoide se acompañan de disminución en la intensidad y duración de la rigidez. La rigidez articular matinal es un síntoma inespecífico que pue- de aparecer en otras artropatías, aunque su duración es mayor en pacientes con artritis reumatoide. Hay formas de presentación poco habituales como: reumatismo palindró- mico, polimialgia reumática, fibromialgia, síndrome del túnel del carpo, monoartritis, nódulos reumatoideos y tenosinovitis. El hallazgo más constante en la exploración física es la sinovitis. Se pueden encontrar diversas alteraciones, según el tiempo de evolución y la gravedad del padecimiento. En eta- pas tempranas hay aumento de volumen y temperatura, así como dolor en las articulaciones afectadas. El edema de las articulaciones interfalángicas proximales confiere a los dedos de las manos un aspecto fusiforme. Hay laxitud de los tejidos periarticulares y deformidades tí- picas como luxación cubital de los dedos que se acompaña de luxación palmar de las falanges Las células T CD4+ participan en la inducción de la respuesta inmunitaria en los pacientes con artritis reumatoide, lo cual trae como consecuencia reclutamien- to de monocitos, macrófagos y fibroblastos que van a producir varias citocinas entre las que destacan el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina 1. El factor reumatoide se presenta en 80% de los pacientes con artritis reumatoide; sus títulos tienen relación directa con la gravedad del padecimiento, con sus manifestaciones extra- articulares y con la presencia de nódulos subcutáneos. Las articulaciones que se dañan con mayor frecuencia son las me- tacarpofalángicas; les siguen en orden de frecuencia las del carpo y las interfalángicas proximales. También es común la afección de las metatarsofalángicas. 1623 Artritis reumAtoide < proximales. Puede ocurrir hiperextensión de las interfalángicas proximales con flexión de las interfalángicas distales (“dedos en cuello de cisne”) o flexión de aquéllas con extensión de éstas últimas (“dedos de Butoniére”). En el pulgar hay pérdida de la función de pinza. En pie y tobillo hay sinovitis de las articulaciones metatarsofalángicas, luxación de las metatarsianas, hallux valgus, desviación peroneal y “dedos en garra”. En los codos hay contracturas de fle- xión y bursitis paraolecraniana. Los hallazgos en rodillas incluyen sinovitis, derrame articular, contracturas en flexión, desviación en valgo e inestabilidad ligamentaria. El dolor y la rigidez en cuello son frecuentes y puede presentarse luxación atlantoaxial. MANIFEsTACIONEs ExTrAArTICuLArEs Los nódulos reumatoideos se encuentran, por lo general, en pacientes con enfermedad de larga duración y tienden a relacionarse con mal pronóstico; suelen localizarse sobre las superficies extensoras o sujetas a presión, como los codos. Desde el punto de vista histológico muestran un área de necrosis central rodeada por una capa de células inflamatorias crónicas en empa- lizada. Los nódulos significan vasculitis. Las lesiones vasculares que se relacionan con artritis reumatoide van desde capilaritis y venulitis hasta arteritis necrosante de arterias de pequeño y mediano calibre. Los pacientes cursan con diversas formas de neuropatía como mononeuritis múltiple y neuropatía por atrapamiento, sensitivomotoray autonómica. Las manifestaciones cardiopulmonares incluyen pericarditis, derrame pleural, nódulos pulmonares, neumoconio- sis reumatoide (síndrome de Caplan), fibrosis intersticial difusa, neumonitis e hipertensión arterial pulmonar. En los ojos ocurre queratoconjuntivitis seca y pueden aparecer escleritis, episcleritis y escleromalacia perforante. Se denomina síndrome de Felty a la variedad clínica de artritis reumatoide (por lo general de larga evolución) que cursa con títulos altos de factor reumatoideo, neutropenia y esple- nomegalia. El curso clínico de la artritis reumatoide puede ser de tres tipos: monocíclico, policíclico y progresivo. AuxILIArEs DE DIAGNÓsTICO Pueden encontrarse anemia normocítica-normocrómica (semejante a las anemias de las en- fermedades crónicas), aumento de la velocidad de sedimentación globular, incremento de globulina alfa-2 y gammaglobulinas, prueba VDRL falsa positiva, anticuerpos antinucleares por lo general con patrón homogéneo y factor reumatoideo. Los anticuerpos dirigidos contra los péptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP) tienen sen- sibilidad y especificidad mayor que el factor reumatoide para el diagnóstico de artritis reu- matoide (95 y 70%, respectivamente). Se ha detectado que en la artritis reumatoide existen proteínas citrulinadas por la transformación de residuos de arginina en citrulina a través de un grupo de enzimas conocidas como deaminasas de peptidil arginina. A pesar de que estos anticuerpos son capaces de provocar daño articular al favorecer la unión de antígenos en las articulaciones aún no está definido su papel patogénico. Por otra parte, se han encontrado anticuerpos anti-CCP varios años antes del ataque articular. En la actualidad se recomienda la realización de ambas pruebas para el diagnóstico de la AR y se sabe que los anti-CCP predicen gravedad y respuesta al tratamiento. En el líquido sinovial se pueden detectar alteraciones como viscosidad disminuida, falla en la formación de coágulo de mucina, cifras de proteínas superiores a 3.5 g/L, presencia de fibrina e hipercelularidad a expensas de leucocitos polimorfonucleares (5 000 a 20 000/mm3). Las alteraciones radiográficas más frecuentes son edema de tejidos blandos, aumento de la sinovial, erosiones óseas en sitios de inserción de la cápsula articular, disminución del espacio articular y pérdida de alineación. La resonancia magnética y el ultrasonido pueden demostrar cambios tempranos en sino- vial y tendones, con aumento de volumen y líquido; en la resonancia se pueden ver erosiones marginales meses antes de que éstas sean visibles en radiografías simples. Se denomina síndrome de Felty a la variedad clínica de artritis reumatoide (por lo general de larga evolución) que cursa con títulos altos de factor reumatoideo, neutropenia y esplenomegalia. Los anticuerpos dirigidos contra los péptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP) tienen sensibilidad y especificidad mayor que el factor reumatoide para el diagnós- tico de artritis reumatoide (95 y 70%, respectivamente). Los anticuerpos dirigidos contra los péptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP) tienen sensibilidad y especificidad mayor que el factor reumatoide para el diagnós- tico de artritis reumatoide. 1624 < EnfErmEdadEs rEumáticas DIAGNÓsTICO En el cuadro 258.1 se exponen los criterios del Colegio Americano de Reumatología. Se es- tablece que un paciente cursa con artritis reumatoide si presenta al menos cuatro de estos criterios que, además de utilizarse para definición de casos, se emplean en estudios epidemio- lógicos ya que el diagnóstico de artritis reumatoide se fundamenta en todos los datos nosográ- ficos. Actualmente es importante establecer el diagnóstico de la artritis reumatoide de inicio reciente (<6 meses). Cuadro 258.1. criterios para el diagnóstico de artritis reumatoide del American College of Rheumatology • Rigidez articular matutina de por lo menos una hora (durante al menos seis semanas) • edema de tres o más articulaciones durante más de seis semanas (observado por un médico). catorce regiones posibles: interfalángica proximal derecha o izquierda, metacarpofalángicas, muñecas, codos, rodillas, tobillos, metatarsofalángicas • Artritis de las articulaciones de las manos • Artritis simétrica • nódulos reumatoides • Factor reumatoide positivo • cambios radiográficos: osteoporosis yuxtaarticular en placa posteroanterior de las manos TrATAMIENTO Mientras no se conozca precisamente la causa de la enfermedad, así como los mecanismos patogénicos participantes, el tratamiento se enfocará a bloquear los mecanismos conocidos de daño así como a inhibir el dolor, prevenir las secuelas y mejorar la calidad de vida. Los obje- tivos del tratamiento consisten en aliviar el dolor, suprimir la inflamación, preservar tanto la función como la estructura articular e integrar al paciente a una vida productiva; esto se puede lograr con medidas generales (como reposo en etapas de actividad) y medicamentos. A menos que haya alguna contraindicación los pacientes con diagnóstico reciente de artritis reumatoide deben ser tratados con antiinflamatorios no esteroideos. Antiinflamatorios no esteroideos Hay cinco grupos diferentes de antiinflamatorios no esteroideos que tienen efectos sistémicos benéficos y protegen el cartílago articular: Derivados índoles. Indometacina (75 a 150 mg/día), sulindaco (400 mg/día), tolmetina (1 200 mg/día). Ácidos fenilacéticos. Diclofenaco (100 mg/día). Ácidos propiónicos. Ibuprofeno (1 200 mg/día), naproxeno (1 000 mg/día), ketoprofeno (200 a 400 mg/día). Fenamatos. Ácido mefenámico (500 a 1 500 mg/día). Oxicanes. Piroxicam (20 a 40 mg/día). Inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 (Cox-2) Los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 se caracterizan por inhibir sólo a la isoenzima tipo 2 de la ciclooxigenasa por lo que se asocian con menor toxicidad gastrointestinal. Dentro de este grupo de medicamentos se encuentran: celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, valdecoxib y meloxicam. Recientemente un medicamento de este grupo (rofecoxib) ha sido relacionado con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y de muerte por lo que ha sido retirado del mercado. Con los antiinflamatorios no esteroideos por lo general no se alcanzan todos los objetivos del tratamiento y la mayoría de los pacientes requieren otros medicamentos conocidos como inductores de remisión. Estos fármacos comparten algunas características como efecto antiin- flamatorio mínimo, acción de inicio tardío y, sobre todo, protección tisular y modificación del curso de la enfermedad. Los medicamentos que más se emplean son: Antimaláricos. Cloroquina 250 mg/día; hidroxicloroquina 400 mg/día. Pueden provocar lesiones dérmicas, alopecia, leucopenia y maculopatía; requieren evaluación oftalmológica periódica. A menos que haya alguna con- traindicación los pacientes con diagnóstico reciente de artritis reumatoide deben ser tratados con antiinflamatorios no esteroideos. Con los antiinflamatorios no esteroideos por lo general no se alcanzan todos los objetivos del tratamiento y la mayoría de los pacientes requieren otros medicamentos conocidos como inductores de remisión. 1625 Artritis reumAtoide < Sales de oro. Se aplican por vía parenteral con base en aureotioglucosa y tiomalato sódico de oro. Se inicia con 5 a 10 mg y se incrementa la dosis cada semana hasta llegar de 1 a 1.5 g; a partir de ese momento se administran cada dos o tres semanas. Pueden provocar leucopenia, trombocitopenia, reacciones cutáneas y proteinuria. Las sales de oro prácticamente ya no se emplean debido a la efectividad de los nuevos medicamentos. D-penicilamina. La dosis es de 300 a 900 mg/día. Se sugiere iniciar con 150 mg/día e incrementar la dosis 150 mg cada cuatro a ocho semanas. Puede causar proteinuria, síndrome parecidoa lupus, trombocitopenia. Ciclofosfamida. La dosis es de 75 a 150 mg/día por vía oral o 0.75 a 1 g/m2 de superficie corporal por vía intravenosa. Puede provocar toxicidad gonadal y de médula ósea así como cistitis hemorrágica. Su principal indicación es la vasculitis reumatoide. Metotrexato. La dosis es de 7.5 a 15 mg/semana. Se administra cada 12 horas, con incre- mentos semanales de la dosis. Pueden presentarse hepatotoxicidad y daño a la médula ósea. Leflunomida. La dosis de impregnación es de 100 mg/día (por tres días) y posteriormente 20 mg diarios. Inmunomodulador e inhibidor competitivo de la dihidroorotato deshidrogena- sa, su acción deriva de la inhibición de la síntesis de pirimidinas. Tiene eficacia semejante al metotrexato y en general se recomienda como su alternativa. Sulfasalacina. La dosis es de 2 a 4 g/día. Hay riesgo de neuropatía y toxicidad a médula ósea. Azatioprina. La dosis es de 2 mg/kg/día. Puede causar toxicidad medular y gonadal. Glucocorticoides. En general es preferible evitarlos puesto que producen dependencia y al suspenderse provocan reactivación de la enfermedad. Se indican sólo en períodos breves, en dosis de 5 a 15 mg/día de prednisona. No obstante, estudios recientes sugieren que también son útiles como tratamiento inicial o como “terapia puente”. Antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa Con base en los conocimientos derivados de los mecanismos de inflamación que operan en las articulaciones de los pacientes con artritis reumatoide, en los que tiene un papel importante el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), en los últimos años se han desarrollado medica- mentos que bloquean en diverso grado la acción de dicho factor. Los medicamentos que más se han empleado y con los que se han efectuado ensayos clínicos controlados a largo plazo son: etanercept (proteína de fusión que se une a los receptores alfa y beta del FNT), infliximab (anticuerpo quimérico contra el TNF-α) y adalimumab (anticuerpo humano contra el TNF-α); tocilizumab (contra receptor de IL-6), abatacept (contra molecula de coestimulacion CTLA4) y rituximab (antiCD20). Son medicamentos que inician su efecto a las pocas semanas y, a largo plazo, han demos- trado que son capaces de detener la progresión clínica y radiológica. Cuando se combinan con metotrexato se obtienen mejores resultados. Pueden ocasionar algunas reacciones autoinmu- nitarias así como agravar o reactivar infecciones, especialmente las producidas por hongos y micobacterias; esto último ha sido relacionado con el bloqueo del TNF-α, citocina indispen- sable para la formación del granuloma. Los casos de tuberculosis suelen ser graves y asociarse con formas extrapulmonares. Se ha informado también neuropatía desmielinizante. El costo de estos medicamentos es alto; sin embargo, su rápido inicio de acción y el hecho de que se alcancen remisiones clínicas adecuadas los vuelve medicamentos prometedores para el tratamiento de esta enfermedad. OTrAs MEDIDAs En casos refractarios o en pacientes que muestran toxicidad a varios inductores pueden em- plearse ciclosporina A y combinaciones de diferentes inductores. Recientemente se han empleado medicamentos antiCD20 (eliminan células B con mar- cadores específicos para C20B) inicialmente indicados en enfermedades como linfoma y que han probado ser eficaces y seguros en el manejo de la AR. La ventaja es que su aplicación es semestral y que no se pierden su efectividad con aplicaciones repetidas. Existen ya informes Con base en los conocimientos derivados de los mecanismos de inflamación que operan en las articulaciones de los pacientes con artritis reumatoide, en los que tiene un papel importante el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), en los últimos años se han desarrollado medicamentos que bloquean en diverso grado la acción de dicho factor. En el tratamiento de la artritis reumatoide, en casos refractarios o en pacientes que muestran toxici- dad a varios inductores pueden emplearse ciclosporina A y combi- naciones de diferentes inductores. 1626 < EnfErmEdadEs rEumáticas de varios cientos de pacientes que han recibido con buenos resultados este fármaco por varios años. Existen también medicamentos que actúan contra células T como abatacept (aún no dis- ponible en el país pero sí en Estados Unidos y Europa). Existen otros más que aún se encuen- tran en estudios fases II y III de investigación farmacológica. Las medidas de terapia física son fundamentales durante toda la evolución del padeci- miento. En ocasiones los pacientes con artritis reumatoide requieren cirugía ortopédica que puede ser de tres tipos: profiláctica, terapéutica o de último recurso. EVALuACIÓN DE LA rEsPuEsTA AL TrATAMIENTO Existen diversos índices que permiten evaluar la respuesta al tratamiento tales como el DAS (o índice de actividad articular) y la “respuesta buena o moderada” de la Liga Europea de Lucha contra el Reumatismo (EULAR) que se expresan en valores numéricos definidos para catalo- gar al paciente como portador de una buena, moderada o pobre respuesta al tratamiento. Todos ellos toman en cuenta el número de articulaciones inflamadas y dolorosas, algunos reactantes de fase aguda como proteína C reactiva y escalas visuales análogas. Además de la valoración clínica es necesario valorar la progresión radiográfica cada seis a 12 meses; se han diseñado diversos índices de evaluación: los que toman en cuenta la dis- minución del espacio articular, la presencia de erosiones y las alteraciones en la alineación. LECTurAs rECOMENDADAs • Choy EHS, Panayi G: Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Eng J Med 2001;344:907-916. • Klippel JH (Ed). Primer on the Rheumatic Diseases. Thirteenth Ed. Springer (USA), 2008. • Olsen NJ, Stein MC. New drugs for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2167-2179. • Utsinger PD, Svaifler N, Erlich GE. Rheumatoid Arthritis. Philadelphia: JB Lippincot, 1985. • Wilder RL. Rheumatoid arthritis. Epidemiology, pathology and pathogenesis. En: Wilder RL. Primer on the Rheumatic Diseases. Atlanta: Arthritis Foundation, 1993. p. 86-98. Existen diversos índices para evaluar la respuesta al trata- miento de la artritis reumatoide pero también deben realizarse evaluaciones radiográficas cada seis a doce meses. 259. Lupus eritematoso sistémico C. Raúl aRiza andRaCa INTrODuCCIÓN El lupus eritematoso generalizado o sistémico es una enfermedad inflamatoria multisistémica, de causa desconocida, en la que los autoanticuerpos y los complejos inmunitarios lesionan células y tejidos corporales generando una diversidad de datos clínicos de gravedad variable. Existen ciertas variaciones entre las razas pero es muy claro que la enfermedad tiene una mayor prevalencia en las mujeres (9:1). Habitualmente inicia en la etapa reproductiva de la mujer (entre 15 y 40 años) y excepcionalmente se presenta en niños y ancianos; en ésta última situación la relación mujer:hombre disminuye (2:1). ETIOPATOGENIA En el lupus eritematoso generalizado existe una profunda alteración de la inmunorregulación en la que están interactuando factores genéticos, hormonales y ambientales. El lupus eritema- toso generalizado es un padecimiento que tiene agregación familiar con una mayor predispo- sición entre los familiares de primer grado. Se le considera como una entidad multigénica pero no se han logrado identificar genes específicos que propician la enfermedad; de los factores genéticos que lo predisponen están algunos haplotipos del complejo mayor de histocompatibi- lidad (clases II y III, como C4Q0, B8, DR3, Dqw2). Entre los factores hormonales relaciona- dos se ha encontrado hiperprolactinemia, sobre todo en las etapas de actividad, y también se El lupus eritematoso generalizado o sistémico es una enfermedad inflamatoria multisistémica, de causa desconocida,en la que los autoanticuerpos y los complejos inmunitarios lesionan células y tejidos corporales generando una diversidad de datos clíni- cos de gravedad variable. 1627 Lupus eritematoso sistÉmiCo < ha demostrado disminución de testosterona y desviación del metabolismo estrogénico hacia compuestos 16α-hidroxilados que tienen una mayor acción estrogénica. El trastorno principal de la enfermedad es la producción de autoanticuerpos dirigidos con- tra moléculas presentes en el núcleo de las células y también contra moléculas del citoplasma y de la superficie celular. Además, se han encontrado anticuerpos dirigidos contra moléculas solubles y contra factores de coagulación. La mayoría de los autoantígenos en lupus eritema- toso generalizado se encuentran constituidos en forma de complejos como los nucleosomas. Los anticuerpos contra ciertos antígenos nucleares (v. gr. DNA, histonas), frecuentemente se encuentran asociados debido a un fenómeno conocido como “encadenamiento”, lo cual refleja más que un componente individual, respuestas complejas que sirven además como “blanco” de autorreactividad. La producción de autoanticuerpos en el lupus eritematoso ge- neralizado se presenta en una situación de anormalidades celulares que incluyen a las células B, T y monocitos; estas alteraciones propician la hiperactividad de las células B, con lo que se incrementa la respuesta antigénica y el reconocimiento tanto propio como extraño. Por otra parte, se ha demostrado disminución en la función del linfocito T supresor (CD8); además, este linfocito no responde adecuadamente a la estimulación con interleucina-2 para la produc- ción de otras citocinas. Entre los factores ambientales se encuentran la exposición solar, la ingestión de estróge- nos, las infecciones virales y otros que intervienen más bien como factores desencadenantes de la enfermedad. MANIFEsTACIONEs CLÍNICAs Una característica distintiva del lupus eritematoso generalizado es su heterogeneidad clínica. Los órganos o sistemas importantes que afecta y que hay que destacar por su frecuencia o gra- vedad son el musculoesquelético, el renal, el hematológico, el neurológico y el sistema vascu- lar. Debe señalarse que en los períodos de actividad, independientemente del órgano afectado, se presentan manifestaciones generales como fatiga, fiebre, anorexia y pérdida de peso. Síntomas musculoesqueléticos La mayoría de los pacientes presentan artralgias, mialgias y artritis intermitente. Las articula- ciones afectadas con más frecuencia son las interfalángicas proximales, las metacarpofalángi- cas, los carpos y las rodillas que en ocasiones desarrollan deformidad articular (artropatía de Jaccoud). Puede presentarse fibromialgia, miopatía inflamatoria, sobre todo en los períodos de actividad y miopatía relacionada con el tratamiento (glucocorticodes, hipocalemia, anti- maláricos). La causa más común de dolor muscular en el lupus eritematoso generalizado es la fibromialgia. Alteraciones mucocutáneas En el lupus son frecuentes las lesiones cutáneas, algunas de las cuales se presentan en más de 50% de los casos. Se puede presentar eritema en la región malar en “alas de mariposa”, que puede ser macular o inflamatorio con aumento de volumen de la piel, que desaparece sin dejar cicatrices. Con frecuencia el eritema se desarrolla o exacerba por exposición a la luz ultra- violeta. También puede presentarse eritema en otras áreas de la piel expuestas a la luz solar. Existen otras lesiones eritematoescamosas con atrofia central, bordes prominentes, con telangiectasias, que atrofian la piel y dejan cicatrices; a este tipo clínico se le conoce como lu- pus eritematoso discoide, las lesiones de este tipo de lupus se localizan con mayor frecuencia en la cara, la cabeza y las regiones anterosuperiores del tórax y los brazos; además, en estos pacientes es más frecuente el fenómeno de Raynaud. El lupus cutáneo subagudo es un subgrupo clínico del lupus eritematoso generalizado que se caracteriza por lesiones cutáneas semejantes a la psoriasis. Se relaciona con el HLA-DR3 y cursa con anticuerpos antiRo/SS-A. Otras lesiones cutáneas del lupus son: urticaria, livedo reticular, lesiones ampuliformes, eritema multiforme, paniculitis (lupus profundo), vasculitis, verrugas (lupus verrucoso), úlce- ras digitales y necrosis de la punta de los dedos. Puede existir además alopecia difusa o locali- Una característica distintiva del lupus eritematoso generalizado es su heterogeneidad clínica. Los órganos o sistemas importantes que afecta y que hay que destacar por su frecuencia o gravedad son el musculoesquelético, el renal, el hematológico, el neuroló- gico y el sistema vascular. En el lupus son frecuentes las lesiones cutáneas, algunas de las cuales se presentan en más de 50% de los casos. Se puede pre- sentar eritema en la región malar en “alas de mariposa”, que puede ser macular o inflamatorio con au- mento de volumen de la piel, que desaparece sin dejar cicatrices. 1628 < EnfErmEdadEs rEumáticas zada y úlceras en la mucosa oral usualmente poco dolorosas. Se han encontrado diferencias en la frecuencia de presentación de las diferentes lesiones cutáneas de acuerdo con los diferentes grupos étnicos. Alteraciones renales La mayoría de los pacientes con lupus eritematoso generalizado tienen depósitos de inmunog- lobulinas en los glomérulos, pero sólo en 50% de los pacientes se tiene evidencia de nefropa- tía. El examen general de orina puede revelar leucocituria, cilindruria, hematuria y proteinuria de magnitud variable. Los pacientes con lesiones graves cursan habitualmente con títulos ele- vados de anticuerpos antiADN, hipocomplementemia y sedimento urinario persistentemente anormal; en estos pacientes está indicada la biopsia renal ya que progresan a insuficiencia renal crónica si no se someten al tratamiento adecuado. La Organización Mundial de la Salud ha clasificado a la nefropatía lúpica en seis clases de acuerdo con los hallazgos de la biopsia renal (cuadro 259.1). Recientemente la Sociedad Internacional de Nefrología, en conjunto con la Sociedad de Patología Renal, han propuesto algunas modificaciones a la clasificación en la que estratifican las lesiones proliferativas (tanto difusas como focales) y se pretende que tenga implicaciones terapéuticas ya que las lesiones activas y con pocas cicatrices son las que mejor responden al tratamiento. Además de las implicaciones terapéuticas la biopsia renal proporciona información útil para el pronóstico de los pacientes pues se relaciona con cambios inflamatorios y cicatriciales y permite establecer índices de cronicidad y de actividad. En la biopsia se puede observar infiltrado leucocitario, necrosis, proliferación, “medias lunas”, esclerosis, atrofia y fibrosis. Cuadro 259.1. clasificación de la nefropatía lúpica de la Organización Mundial de la Salud i. Glomérulo normal ii. Glomerulonefritis mesangial iii. Glomerulonefritis focal y segmentaria proliferativa iV. Glomerulonefritis proliferativa difusa V. Glomerulonefritis membranosa Manifestaciones neurológicas y psiquiátricas La afección neurológica en el lupus eritematoso generalizado representa una de las complica- ciones más graves y de mayor mortalidad y, a mayor abundamiento, en los índices que valoran las repercusiones de la enfermedad las alteraciones neurológicas son las que tienen las califi- caciones más altas. La frecuencia real de las manifestaciones neuropsiquiátricas se desconoce aunque se han informado prevalencias que oscilan entre 25 y 75%. Las manifestaciones son muy variables ya que pueden afectar cualquier región del sistema nervioso; las alteraciones dependerán del sitio afectado. La alteración más común es el déficit cognitivo moderado y con frecuencia variable; se presentan convulsiones, delirio, cefalea, déficit motor o sensitivo,síntomas cerebelosos, mo- vimientos anormales, meningitis aséptica, diversas formas de neuropatías periféricas y de pa- res craneales, neuritis óptica, seudotumor cerebral, depresión y ansiedad, entre otras. Manifestaciones cardiopulmonares El lupus puede afectar toda la estructura del corazón. La pericarditis es la alteración cardiológica más común. También pueden presentarse miocarditis, miocardiopatía y daño valvular por endo- carditis verrucosa no bacteriana (Libman-Sacks) o por su asociación con el síndrome de anti- cuerpos antifosfolípido. Más raramente se presenta infarto de miocardio por vasculitis coronaria. La pleuritis es la manifestación pulmonar más frecuente y otras alteraciones pulmona- res son: neumonitis intersticial, nódulos pulmonares por vasculitis, hipertensión pulmonar, tromboembolia pulmonar (especialmente los casos asociados con síndrome de anticuerpos antifosfolípido), hemorragia intraalveolar aislada o asociada con glomerulonefritis (síndrome de pulmón-riñón). La mayoría de los pacientes con lupus eritematoso generalizado tienen depósitos de inmunoglo- bulinas en los glomérulos, pero sólo en 50% de los pacientes se tiene evidencia de nefropatía. La afección neurológica en el lupus eritematoso generalizado es una de las complicaciones más graves y de mayor mor- talidad. En los índices que valoran las repercusiones de la enfermedad las alteraciones neurológicas son las que tienen las calificaciones más altas. El lupus puede afectar toda la estructura del corazón. La pericarditis es la alteración cardiológica más común. 1629 Lupus eritematoso sistÉmiCo < Alteraciones hematológicas En el lupus eritematoso generalizado pueden presentarse anemias, citopenias, síndromes mie- lodisplásicos y fenómenos trombóticos y hemorrágicos. Las causas de anemia son múltiples: por anticuerpos, por inflamación crónica, por insuficiencia renal. Son comunes la leucopenia y la linfocitopenia y se relacionan con actividad de la enfermedad. También es frecuente la trombocitopenia que puede asociarse con anemia hemolítica autoinmunitaria (síndrome de Fisher-Evans). Otras manifestaciones El lupus eritematoso generalizado puede afectar a cualquier órgano del cuerpo humano. Puede presentarse con manifestaciones gastrointestinales inespecíficas pero también como abdomen agudo, pancreatitis, colecistitis, colitis isquémica, enfermedad inflamatoria intestinal, atrofia gástrica, serositis peritoneal y hepatopatía. La afección ocular se manifiesta generalmente por conjuntivitis, epiescleritis, xeroftalmía y neuritis óptica. La participación del sistema fagocíti- co mononuclear se manifiesta por adenopatías y esplenomegalia. Clasificación y diagnóstico El diagnóstico se sustenta en bases clínicas y se apoya con la presencia de anticuerpos antinu- cleares. Los anticuerpos más específicos son los antiADN y los anticuerpos antiSm. El Cole- gio Americano de Reumatología ha propuesto criterios para su diagnóstico y clasificación. La última revisión se realizó en 1997 con recomendaciones para estudios clínicos y epidemioló- gicos (cuadro 259.2). VALOrACIÓN DE ACTIVIDAD y CrONICIDAD Debido a la diversidad de manifestaciones clínicas resulta difícil evaluar si un determinado paciente cursa con actividad o secuelas de la enfermedad, lo que resulta crucial porque tiene implicaciones terapéuticas. Se han diseñado y validado diversos instrumentos que permiten una evaluación aproximada de la actividad y cronicidad de la enfermedad. En México los que se emplean con más frecuencia son el SLEDAI y su versión en español MEX-SLEDAI. Cuadro 259.2. criterios revisados para el diagnóstico de lupus eritematoso generalizado* Criterio Definición exantema malar eritema fijo plano o elevado en la región malar y con tendencia a respetar los pliegues nasolabiales exantema discoide Placas eritematosas elevadas con descamación queratósica, tapones foliculares y cicatrización con atrofia Fotosensibilidad erupción cutánea secundaria a exposición solar. Por historia u observación médica Úlceras bucales Por lo general indoloras, observadas por el médico Artritis no erosiva, de dos o más articulaciones periféricas Serositis Pleuritis: frote o derrame pleural. Pericarditis: por ecocardiograma o demostración de derrame pericárdico Afección renal Proteinuria mayor de 0.5 g/día o cilindros celulares de hemoglobina, granulares, tubulares Alteración neurológica convulsiones y psicosis sin otra explicación médica Alteración hematológica • Anemia hemolítica • Leucopenia (< 4000/mm3) • Linfopenia (<1 500/mm3 en dos o más ocasiones) • Trombocitopenia (<100 000/mm3) Alteración inmunológica AntiADn positivo, antiSM positivo o anticuerpos antifosfolípidos Anticuerpos antinucleares Por medio de inmunofluorescencia o un método equivalente *Para identificar pacientes en estudios clínicos estos deben de manifestar cuatro de los criterios de manera seriada o simultánea. Se han diseñado y validado diversos instrumentos que permiten una evaluación aproximada de la actividad y cronicidad del lupus eritematoso como los Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI). 1630 < EnfErmEdadEs rEumáticas DIAGNÓsTICO DIFErENCIAL En general el diagnóstico diferencial debe efectuarse contra enfermedades multisistémicas como endocarditis infecciosa, infección por VIH, hepatitis C, linfomas, púrpura trombótica trombocitopénica, síndrome de anticuerpos antifosfolípido primario y vasculitis primarias, entre otras entidades. TrATAMIENTO El tratamiento se puede dividir en medidas generales y tratamiento farmacológico. Las medidas generales incluyen evitar la exposición a la luz solar, la aplicación de cremas con protector solar, el diagnóstico precoz y el tratamiento oportuno de las infecciones así como evitar embarazos si hay actividad del padecimiento. El tratamiento farmacológico es tan variado como la enfermedad pero, desde un punto de vista práctico, se puede dividir a los pacientes con afección a “órgano menor” (piel, articulaciones, serosas, manifestaciones hema- tológicas leves) y a los que tienen afección a un “órgano mayor” (riñón, sistema nervioso). La afección a órgano menor se trata con antiinflamatorios no esteroideos, antimaláricos o dosis bajas de prednisona. La afección a órgano mayor se trata con dosis altas de esteroides, con inmunodepresores y recientemente con moléculas que deprimen a la célula B (antiCD20). A continuación se comentan aspectos prácticos del empleo de los medicamentos. Corticosteroides El uso de esteroides es variado e incluye preparaciones tópicas, en caso de eritema inflamato- rio, e inyecciones intralesionales para el tratamiento del lupus discoide. Los casos con afec- ción musculoesquelética, cutánea, articular y a serosas generalmente responden a dosis de en- tre 5 y 30 mg de prednisona o su equivalente al día. Cuando existe afección a “órgano mayor” la dosis de prednisona es de 1 mg/kg de peso generalmente asociada con inmunodepresores, lo que permite disminuir la dosis. En estos casos puede iniciarse con dosis altas (“bolos”) de 1 gramo de metilprednisolona IV cada 24 horas usualmente por tres días. Los esteroides por lo general causan remisión de casi todas las manifestaciones del lupus eritematoso generalizado. Antipalúdicos Se emplea hidroxicloroquina (200-400 mg/día) y cloroquina (250 mg/día). Estos medicamen- tos alivian las manifestaciones cutáneas y disminuyen los síntomas articulares. Los efectos adversos incluyen, además de náuseas y dolor abdominal, hiperpigmentación de la piel en áreas expuestas al sol, erupción cutánea, bloqueo A-V y retinopatía, por lo que se recomienda una evaluación oftalmológica antes de iniciar el tratamiento y posteriormente cada seis meses. Metotrexato El metotrexato puede ser una alternativa a lo antipalúdicos y a las dosis bajas de esteroides.En dosis de 7.5 a 15 mg por semana es útil para el tratamiento de la artritis, serositis, manifes- taciones cutáneas y fiebre. Azatioprina y micofenolato de mofetilo Se ha encontrado que la azatioprina (2-2.5 mg/kg/día) disminuye la proteinuria en la nefro- patía lúpica; mejora y estabiliza la función renal y reduce la mortalidad. Sin embargo, el mi- cofenolato de mofetilo (500 a 1 500 mg cada 12 h) es por lo menos igual de efectivo y parece tener menos toxicidad. Ciclofosfamida La ciclofosfamida se puede utilizar por vía oral (1-4 mg) o intravenosa (0.5 a 1 g/m2 de su- perficie corporal) en casos de nefropatía, afección neuropsiquiátrica, hemorragia pulmonar y vasculitis sistémica. En estudios clínicos controlados, efectuados en pacientes con nefropatía lúpica, la administración intravenosa de ciclofosfamida retardó la progresión de la enfermedad renal. Este medicamento también es útil en las alteraciones hematológicas y, en caso de mani- festaciones neuropsiquiátricas, evita recaídas, limita la progresión y favorece la recuperación. En el tratamiento del lupus eri- tematoso las medidas generales incluyen evitar la exposición a la luz solar, la aplicación de cremas con protector solar, el diagnóstico precoz y el tratamiento oportuno de las infecciones así como evitar embarazos si hay actividad del padecimiento. El uso de esteroides en lupus es variado e incluye prepa- raciones tópicas, en caso de eritema inflamatorio, e inyec- ciones intralesionales para el tratamiento del lupus discoide. En el tratamiento del lupus la ciclofosfamida se puede utilizar por vía oral o intravenosa en casos de nefropatía lúpica, afección neuropsiquiátrica, hemorragia pulmonar y vasculitis sistémica; la administración intravenosa de ciclofosfamida retarda la progre- sión de la enfermedad renal. 1631 Lupus eritematoso sistÉmiCo < La ciclofosfamida puede generar lesión gonadal y daño a la mucosa vesical provocando cis- titis hemorrágica, fibrosis vesical y se le ha relacionado con carcinoma transicional de vejiga; al parecer, la causa de estas alteraciones es la acroleína, un metabolito de la ciclofosfamida. No debe prescribirse en el embarazo y su uso debe ser cauteloso en pacientes con leucopenia. Danazol El medicamento es útil en casos de trombocitopenia y anemia hemolítica autoinmune. El em- barazo y la hemorragia transvaginal son contraindicaciones absolutas para su administración. Dapsona Tiene propiedades inmunomoduladoras y se ha utilizado con éxito en el eritema nodoso y en la vasculitis leucocitoclástica; es la droga de elección para el lupus ampolloso. OTrOs TrATAMIENTOs Existen manifestaciones graves del lupus eritematoso generalizado que no responden a dosis altas de esteroides y de inmunodepresores. Estos casos se han tratado con resultados variables con ciclosporina A, inmunoglobulina endovenosa, plasmaféresis y medicamentos antiCD20 (rituximab). Aún se requieren ensayos clínicos controlados o estudios de no inferioridad para recomendar su uso generalizado. PrONÓsTICO El pronóstico va a depender del tipo de órgano afectado y de la respuesta al tratamiento. La mortalidad por lo general obedece a insuficiencia renal, infecciones, afección al sistema ner- vioso y a cardiopatía isquémica. LECTurAs rECOMENDADAs • Adu D, CrossJ, Jayne DRW. 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Los sucesos que precedieron a la integración del síndrome fueron: a) detección de pruebas seroluéticas positivas en algunos pacientes con enfermedades autoinmunitarias, sobre todo Existen manifestaciones graves del lupus eritematoso generalizado que no responden a dosis altas de esteroides y de inmunodepresores; las alternativas disponibles son ciclosporina A, inmunoglobuli- na endovenosa, plasmaféresis y medicamentos antiCD20. 1632 < EnfErmEdadEs rEumáticas Los anticuerpos antifosfolípidos son un grupo de autoanticuerpos que se dirigen contra una amplia variedad de fosfolípidos que tienen, por lo general, carga ne- gativa. Su presencia se relaciona con trombosis vasculares que conforman una entidad conocida como síndrome antifosfolípidos. El síndrome de anticuerpos anti- fosfolípidos puede ser primario o bien coexistir con otras enferme- dades (síndrome de antifosfolípido secundario). Ambas condiciones son más comunes en el género femenino. Más de 60% de los pacientes presenta fenómenos trombóticos y el porcentaje más alto lo ocupan las trom- bosis venosas profundas de las extremidades inferiores (38.9%). en lupus eritematoso generalizado; b) descubrimiento de un inhibidor de la coagulación en sujetos con lupus eritematoso generalizado (anticoagulante lúpico); c) asociación paradójica del anticoagulante lúpico con eventos trombóticos; d) vinculación del anticoagulante lúpico y las pruebas seroluéticas falsas positivas con pacientes con abortos espontáneos y pérdida fetal recurrente; e) demostración mediante anticuerpos monoclonales de que los anticuerpos anti- fosfolípidos se dirigen contra fosfolípidos que tienen carga aniónica (y de manera ocasional switeriónica) y f) detección por Nigel Harris de los anticuerpos anticardiolipina mediante ra- dioinmunoanálisis de fase sólida. De manera que el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos es un trastorno caracterizado por trombosis vascular recurrente (venosa y/o arterial), pérdida fetal y en ocasiones trombocitopenia, que coexiste con anticuerpos anticardiolipina positivos en por lo menos dos determinaciones. MECANIsMOs DE TrOMBOFILIA No se conocen con exactitud los mecanismos trombogénicos que operan en el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos pero diversos estudios han demostrado una serie de alteraciones importantes: 1. Activación de células endoteliales. La unión de los anticuerpos antifosfolípidos con las células endoteliales activa a éstas últi- mas que secretan moléculas proinflamatorias como selectina E, moléculas de adhesión celular (ICAM-1), moléculas de adhesión vascular (VCAM-1) y moléculas de adhesión plaquetaria (PECAM-1). También se produce factor activador de plaquetas. 2. Oxidación del endotelio. 3. Modificación en la producción endotelial de prostaglandinas. Se ha encontrado disminución en la producción de prostaciclina (que tiene efecto va- sodilatador y antiagreganteplaquetario) y aumento de tromboxano A2 que tiene los efectos contrarios, vasoconstrictor y agregante plaquetario. 4. Aumento en la activación y agregación plaquetaria. 5. Interferencia en la formación del complejo activador de protrombina mediante la apoli- poproteína H, mejor conocida como β-2 glucoproteína 1 (cofactor). Esta glucoproteína se une fisiológicamente a los fosfolípidos cargados negativamente y es un regulador de la coagula- ción. Los anticuerpos en contra de esta glucoproteína impiden su función hemostática normal. 6. Inhibición de la activación de proteínas C y S generada por interferencia con la trom- bomodulina. 7. Activación del complemento. 8. Disminución en la producción de anexina V. La anexina V es una proteína intracelular también conocida como proteína anticoagulante placentaria 1; se une a los fosfolípidos aniónicos expuestos en la superficie celular para vol- verla no trombogénica. 9. Reacción cruzada con glucosaminoglucanos. La unión de anticuerpos antifosfolípidos con los glucosaminoglucanos produce pérdida de las propiedades antitrombóticas del endotelio. 10. Anticuerpos contra células endoteliales. DATOs CLÍNICOs El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos puede ser primario o bien coexistir con otras en- fermedades (síndrome de antifosfolípido secundario). Ambas condiciones son más comunes en el género femenino. Más de 60% de los pacientes presenta fenómenos trombóticos y el porcentaje más alto lo ocupan las trombosis venosas profundas de las extremidades inferiores (38.9%). Las trombosis venosas se pueden presentar en cualquier sitio, la tromboembolia pulmonar es frecuente y hay informes de hipertensión arterial pulmonar por tromboembolias de repeti- ción no diagnosticadas. Las trombosis arteriales más comunes son en el cerebro pero pueden presentarse al igual que las trombosis venosas en cualquier territorio arterial. Los infartos cerebrales pueden ser asintomáticos y repetitivos, lo que puede conducir a demencia por mul- 1633 Síndrome de anticuerpoS antifoSfolípidoS < tiinfartos. Es muy probable que la enfermedad descrita por Sneedon (y que lleva su nombre) se trate de un síndrome de anticuerpos antifosfolípidos ya que se caracteriza por demencia y livedo reticular. En ocasiones puede presentarse trombosis cutánea por trombosis de arteriolas, vénulas y capilares dérmicos; recientemente se describió una lesión cutánea con pérdida del tejido elástico que se ha denominado anetodermia (piel “aguada”). Algunos pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos cursan con trombosis de los vasos pequeños intrarrenales que puede manifestarse por hipertensión arterial e insuficien- cia renal. Las mujeres presentan con más frecuencia artritis, livedo reticular y migraña; los hombres infarto de miocardio, epilepsia y trombosis arterial de las extremidades. Se pueden presentar otras alteraciones como valvulopatía cardíaca, trombosis glomerular, corea, epilepsia, migraña, livedo reticular, mielitis transversa, polirradiculoneuritis, neuritis óptica, lesión vascular sin vasculitis o inflamación (vasculopatía) y microangiopatía trombó- tica en diversos territorios. Existe una variante que se presenta tan sólo en 1% de los casos: es la forma más grave del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos y tiene una mortalidad muy alta (síndrome de anticuerpos antifosfolípidos “catastrófico”). Los órganos que con más frecuencia se afectan en estos casos son los riñones, los pulmones, el cerebro y el aparato digestivo. Otra característica de los casos catastróficos son las trombosis en sitios poco comunes. Los criterios actualizados y revisados para diagnosticar el síndrome de anticuerpos anti- fosfolípidos se anotan en el cuadro 260.1. Para una mejor interpretación de los criterios se sugiere revisar la referencia de los cri- terios de clasificación revisados en Myakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2006;4(2):295-306. AuxILIArEs DE DIAGNÓsTICO Los anticuerpos antifosfolípidos están dirigidos contra fosfolípidos con carga negativa, contra proteínas fijadoras de fosfolípidos y contra cofactores; estas alteraciones pueden ser únicas o combinadas. Anteriormente se denominaban anticuerpos “antifosfolípidos verdaderos” a los anticuer- pos anticardiolipina, anticuerpos antifosfatidilserina y a los anticuerpos antifosfatidiletano- Algunos pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos cursan con trombosis de los vasos pequeños intrarrenales que puede manifestarse por hipertensión arterial e insuficiencia renal. Los anticuerpos antifosfolípidos están dirigidos contra fosfolípidos con carga negativa, contra proteí- nas fijadoras de fosfolípidos y con- tra cofactores; estas alteraciones pueden ser únicas o combinadas. Cuadro 260.1. criterios de diagnóstico del síndrome primario de anticuerpos antifosfolípidos* I. Criterios clínicos 1. Trombosis Una o más trombosis arterial o venosa incluyendo pequeños vasos de cualquier órgano. 2. Morbilidad del embarazo a) Una o más muertes fetales de fetos morfológicamente normales a partir de la décima semana de gestación, o b) Uno o más nacimientos prematuros, de neonatos morfológicamente normales, antes de la semana 34 de gestación ocasionados por eclampsia, preeclampsia, insuficiencia placentaria, o c) Tres o más abortos consecutivos e inexplicables antes de la semana 10 de gestación una vez que se han excluido anormalidades cromosómicas paternas y maternas y anormalidades anatómicas y hormonales de la madre. II. Criterios de laboratorio 1. Anticoagulante lúpico detectado en dos o más ocasiones con por lo menos 12 semanas de diferencia. 2. Anticuerpos anticardiolipina isotipo igG o iGM (títulos de > 40 GPL o MPL, o superiores al centil 99) detectados en dos o más ocasiones con por lo menos 12 semanas de diferencia, cuantificados por técnica de eLiSA estandarizada. 3. Anticuerpos antiβ 2 glucoproteína i isotipo igG o iGM (títulos superiores al centil 99) presentes en dos o más ocasiones con por lo menos 12 semanas de diferencia y cuantificados por técnicas estandarizadas (eLiSA). *Para diagnosticar síndrome antifosfolípidos se requiere por lo menos un criterio clínico y uno de laboratorio. GPL, MPL = unidades de actividad anticardiolipina de 1 µg/mL de anticuerpos igG e igM, res- pectivamente, obtenidos del suero y purificados por cromatografía de afinidad. 1634 < EnfErmEdadEs rEumáticas lamina. A los anticuerpos que para su detección requieren de una proteína que actúa como cofactor (β-2 glucoproteína 1, protrombina, factor X) se les denominó anticuerpos “pseudoan- tifosfofolípidos”; sin embargo, esta nomenclatura cada vez es menos utilizada. Los anticuerpos que se detectan comúnmente en la práctica clínica son el anticoagulante lú- pico, los anticuerpos anticardiolipina y los anticuerpos contra la β-2 glucoproteína 1 (β-2 GLP-1). Los anticuerpos antifosfolípidos se pueden identificar mediante: a) prueba de VDRL fal- sa positiva; b) determinación de anticoagulante lúpico y c) anticuerpos anticardiolipina. Las tres pruebas tienen especificidad y sensibilidad diferente; los anticuerpos que detectan son distintos y se dirigen contra diferentes epítopos. La prueba menos específica es la VDRL y es requisito que el suero reaccione en forma negativa a las pruebas confirmatorias de Treponema pallidum. El anticoagulante lúpico está formado por anticuerpos con diferentes especificidades a fosfolípidos; puede tratarse de anticuerpos IgG o IgM que interfieren con las reacciones de coagulación que dependen de fosfolípidos. Las pruebas para determinar anticoagulante lúpico evalúan la capacidad de los anticuerpos antifosfolípidos para prolongar el tiempo parcial de tromboplastina activadomediante la inhibición de la conversión de protrombina en trombina o por activación del factor X. Se sospecha anticoagulante lúpico cuando existe alargamiento del tiempo parcial de tromboplastina activado, del tiempo de Russell o del tiempo de coagula- ción con caolín; si cualquiera de estos tiempos se prolonga la prueba debe repetirse añadien- do plasma normal; si la prueba se normaliza debe interpretarse como deficiencia de factores de coagulación. Por el contrario, si los tiempos permanecen prolongados se interpreta como prueba positiva para anticoagulante lúpico o bien para algún otro inhibidor endógeno de la coagulación. La presencia de anticoagulante lúpico se confirma con la normalización de la prueba de coagulación tras añadir plaquetas o plasma con exceso de fosfolípidos que van a unirse a los anticuerpos. En los anticuerpos anticardiolipina se detectan tres isotipos de inmunoglobulina (IgG, IgM, IgA) que pueden detectarse por radioinmunoanálisis de fase sólida o por la prueba de in- munoabsorbencia ligada a enzimas (ELISA). Los isotipos específicos son IgG e IgM. Cuando se utiliza radioinmunoanálisis de fase sólida los títulos diagnóstico son de ≥ 20 U. La prueba con ELISA varía entre los distintos laboratorios por lo que se requiere estandarizarla. Se con- sidera prueba positiva si los títulos están por arriba de dos desviaciones estándar. El isotipo IgG es el que se presenta con mayor frecuencia. Otras alteraciones de laboratorio que se presentan son trombocitopenia, anticuerpos anti- nucleares y, con menor frecuencia, factor reumatoide y crioglobulinas. TrATAMIENTO El tratamiento se divide en dos etapas: agudo y a largo plazo. El manejo agudo es con anti- coagulación con heparinas (no fraccionada y de bajo peso molecular) que debe continuarse con anticoagulantes por vía oral. Sin embargo, de acuerdo con el sitio de trombosis existen variantes terapéuticas; v. gr.: empleo de antiagregantes plaquetarios, bloqueadores de recepto- res de glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa y endocánulas vasculares en casos de infarto agudo de miocardio. La duración del tratamiento a largo plazo es controvertida debido a que los estudios que se han realizado han mostrado resultados inconsistentes. Una meta del tratamiento es evitar nuevos episodios trombóticos. A continuación se comentan los aspectos más importantes. Duración de la anticoagulación En varios estudios se ha demostrado que los pacientes con títulos altos de anticardiolipinas y condiciones de riesgo para trombosis tienen un riesgo elevado para nuevos episodios trombó- ticos, por lo que se recomienda la anticoagulación por tiempo prolongado. Sin embargo, aún se carece de estudios que permitan recomendar si el tratamiento debe ser indefinido o debe ser por tiempo perentorio. La postura más razonable es mantener la anticoagulación si las condiciones del paciente lo permiten; es decir, si existen buen apego al tratamiento, ausencia de contraindicaciones y bajo riesgo de hemorragia. Los anticuerpos que se detec- tan comúnmente en la práctica clínica son el anticoagulante lúpico, los anticuerpos anti- cardiolipina y los anticuerpos contra la β-2 glucoproteína 1. El tratamiento se divide en dos etapas: agudo y a largo plazo. El manejo agudo es con anticoagula- ción con heparinas (no fracciona- da y de bajo peso molecular). En varios estudios se ha demos- trado que los pacientes con títulos altos de anticardiolipinas y condi- ciones de riesgo para trombosis tienen un riesgo elevado para nuevos episodios trombóticos, por lo que se recomienda la anticoa- gulación por tiempo prolongado. 1635 Síndrome de anticuerpoS antifoSfolípidoS < Intensidad de la anticoagulación Para prevenir nuevos episodios de trombosis durante algunos años se recomendó mantener nive- les altos de anticoagulación con cocientes internacionales mayores a 3 (INR 3-4). Sin embargo, debido al riesgo de hemorragia, de que la recomendación se sustentaba en un estudio retrospec- tivo y de que en por lo menos dos estudios con mejor diseño no se logró demostrar la prevención de los eventos trombóticos, esta práctica se está abandonando. Con los estudios publicados hasta este momento no es posible hacer una propuesta. El estado individual ayudará a tomar la deci- sión pero si es recomendable mantener a los pacientes, por lo menos, con un INR de entre 2 y 3. PrEVENCIÓN PrIMArIA En este rubro tampoco hay estudios que permitan hacer recomendaciones absolutas. En gene- ral se recomienda ácido acetilsalicílico a dosis bajas (75-100 mg/día) por tiempo indefinido para los pacientes que cursan de manera persistente con títulos altos de anticardiolipina y/o anticoagulante lúpico. Actualmente están en desarrollo por lo menos dos estudios que intentan aclarar esta duda. sÍNDrOME ANTIFOsFOLÍPIDO EN EL EMBArAZO El vínculo del síndrome anifosfolípidos con el embarazo es muy estrecho, a grado tal que las pérdidas fetales forman parte de sus criterios de diagnóstico. La morbilidad del síndrome antifos- folípidos durante el embarazo incluye a los períodos preembriónico, embriónico, fetal y neonatal. El período preembriónico abarca desde la concepción hasta la cuarta semana de gesta- ción, el período embriónico desde la semana 5 hasta la semana 9 y el período fetal desde la semana 10 hasta la resolución del embarazo. La asociación entre los anticuerpos antifosfolípidos y las pérdidas en los embarazos se reconoció desde hace tiempo; sin embargo, hasta el momento actual aún no se ha establecido con precisión que tipo de complicación es la más común. La mayoría de las series sugieren que la muerte fetal en los segundo y tercer trimestres es la complicación más frecuente. Ade- más, se puede presentar preeclampsia-eclampsia, insuficiencia placentaria (por microangiopa- tía y trombosis), parto pretérmino y tromboflebitis materna en el puerperio. El tratamiento del síndrome antifosfolípidos durante el embarazo pretende inhibir la mor- bilidad y la mortalidad tanto materna como fetal. Las propuestas terapéuticas más importantes son el ácido acetilsalicílico, las heparinas y la inmunoglobulina endovenosa. Se ha encontrado que dosis bajas de aspirina son capaces de prevenir la muerte fetal al in- hibir la ciclooxigenasa plaquetaria sin afectar la síntesis de prostaglandinas. Por otra parte, un estudio aleatorizado encontró que la frecuencia de nacidos vivos aumentó significativamente cuando se agregó heparina al tratamiento con aspirina. No existen estudios controlados pero se ha sugerido el empleo de inmunoglobulina endo- venosa para aquellos casos de pérdida fetal recurrente que han recibido tratamiento con aspi- rina y heparina. En el cuadro 260.2 se anota el tratamiento recomendado para las embarazadas con síndrome antifosfolípidos. El vínculo del síndrome anifos- folípidos con el embarazo es muy estrecho, a grado tal que las pérdidas fetales forman parte de sus criterios de diagnóstico. El tratamiento del síndrome anti- fosfolípidos durante el embarazo pretende inhibir la morbilidad y la mortalidad tanto materna como fetal. Las propuestas terapéuticas más importantes son el ácido acetilsalicílico, las heparinas y la inmunoglobulina endovenosa. Cuadro 260.2. Tratamiento del síndrome antifosfolípidos durante el embarazo Característica clínica Tratamientos propuestos a) Trombosis arterial o venosa previa - enoxaparina (1 mg/kg o 30-80 mg 2 veces al día) - Dalteparina (5000 Ui 2 veces al día) - nadroparina cálcica (0.4 ml 2 veces al día) b) embarazos perdidos previos o complicaciones del embarazo - enoxaparina (misma dosis que en an- tecedente de trombosis) - Dalterapina (5000 Ui cada 24 horas) - nadroparina cálcica (0.4 ml cada 24 horas) c) Pacientes con anticuerpos antifosfolípidos - Dosis bajas de ácido acetilsalicílico d) Pacientes con anticuerpos antifosfolípidos en tratamiento con fertilización- Heparinas cuando se administre heparina se deben agregar suplementos de calcio por la posibilidad de osteoporosis. no se recomienda heparina en el día del parto para evitar complicaciones hemorrágicas. Se puede emplear warfarina entre las semanas 14 y 32 en las pacientes con trombosis arteriales previas, especialmente en el sistema nervioso central. 1636 < EnfErmEdadEs rEumáticas El síndrome antifosfolípidos es una de las entidades que más atención ha recibido en los últimos años en el campo de las enfermedades inmunológicas y la trombosis. Aún existen muchas preguntas no contestadas, sobre todo en su patogenia y tratamiento; estudios en el futuro seguramente modificarán las propuestas terapéuticas que se comentan en este capítulo. LECTurAs rECOMENDADAs • Asherson RA, Cervera R, Groot PG, Erkan D, Boffa MC, Piette JC, et al. Catastrophic antiphospholipid syn- drome. International consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus 2003;12:530- 534. • Cervera R, Piette JCH, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome. Clinicaland immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Arthritis Rheum 2002;46:1019-1027. • Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, Math M, et al. A comparison of two intensities of warfarin for the preven- tion of recurrent thrombosis in patients with antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003;1133- 1138. • Huerta Romero E, Ariza Andraca CR. Síndrome antifosfolípidos. En: Medicina Interna en la Mujer. Ariza And- raca Editor. Ciudad de México: McGrawHill Interamericana, 2004. p. 125-144. • Levine SR and the APASS investigators. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. JAMA 2004;291:576-584. • Myakis S, Lockshin, Atsumi T, Branch DW, et al: International consensus on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2006;4:295-306. • Olguín-Ortega L, Jara LJ, Becerra M, Ariza R, Espinoza L, Wilson W, et al. Neurological involvement as a poor prognostic factor in catastrophic antiphospholipid síndrome: autopsy findings in 12 cases. Lupus 2003;12:93- 98. • Teruya J, West AG, Suell MN. Lupus anticoagulant assays. Arch Pathol Lab Med 2007;131:885-889. • Tincani A, Branch W, Levy RA, Piette JC, Carp H, Rai RS, Khamastha M, et al. Treatment of pregnant patients with antiphospholipid syndrome. Lupus 2003;12:524-529. 261. Miopatías inflamatorias idiopáticas Olga lidia VeRa lastRa Las miopatías inflamatorias idiopáticas son un grupo heterogéneo de enfermedades que afec- tan el músculo esquelético en forma aguda, subaguda o crónica. Las miopatías inflamatorias idiopáticas se distinguen por inflamación que conduce a debilidad muscular. Dentro de este grupo de miopatías se identifican tres tipos: dermatomiositis, polimiositis y miositis por cuer- po de inclusión. Las miopatías inflamatorias idiopáticas cursan de forma aislada o asociadas con otras enfermedades autoinmunitarias sistémicas o neoplasias y se caracterizan por su inicio agudo (días) o subagudo (semanas a meses), debilidad muscular de predominio proximal, mani- festaciones cutáneas y sistémicas, aumento de enzimas musculares, patrón electromiográfico miopático y biopsia con infiltrados de linfocitos, necrosis y regeneración de fibras musculares entre otras alteraciones. El diagnóstico definitivo se establece mediante biopsia muscular. EPIDEMIOLOGÍA Las miopatías inflamatorias idiopáticas son raras, en la población general la incidencia anual es de aproximadamente 1 caso por cada 100 000 habitantes y la prevalencia de 6 casos por cada 100 000. En todos los grupos de edad la dermatomiositis es la más frecuente y la polimio- sitis la menos común. La asociación con una enfermedad del tejido conectivo es de entre 11 y 40% en los pacientes con dermatomiositis y polimiositis y de 15% en pacientes con miositis por cuerpo de inclusión. La enfermedad mixta del tejido conjuntivo, la esclerosis sistémica y el lupus eritematoso sistémico son las entidades con mayor prevalencia. Afectan a personas de todas las edades con un pico de incidencia en niños de alrededor de los 10 años de edad y otro en adultos alrededor de los 40. La relación hombre: mujer es de 1:2. Las miopatías inflamatorias idio- páticas son un grupo heterogéneo de enfermedades que afectan el músculo esquelético en forma aguda, subaguda o crónica. Las miopatías inflamatorias idio- páticas son raras, en la población general la incidencia anual es de aproximadamente 1 caso por cada 100 000 habitantes; la relación hombre:mujer es de 1:2. 1637 Miopatías inflaMatorias idiopáticas < La miositis por cuerpos de inclusión es la afección más frecuente en adultos mayores de 50 años y su prevalencia se ha estimado entre 4.9 y 35.9 casos por millón de personas. Esta entidad usualmente no responde al tratamiento y tiene un curso clínico de progresión lenta. ETIOPATOGENIA Se ha identificado el mecanismo de daño inmunológico que participa en las miopatías infla- matorias idiopáticas. En la dermatomiositis existe una microangiopatía que afecta a la piel y al músculo con depósito de complemento en las fibras musculares. En la polimiositis y en la miositis por cuerpo de inclusión hay invasión de linfocitos T citotóxicos CD8 en las miofi- brillas. La dermatomiositis es una microangiopatía mediada primariamente por células B, con infiltrados inflamatorios (predominantemente perivasculares de linfocitos B y linfocitos T CD4+) secundarios a isquemia y anticuerpos específicos de miositis, casi siempre crónica o recidivante y con buena respuesta inicial a glucocorticoides. La polimiositis es mediada por alteraciones en las inmunidades humoral y celular, reco- nociéndose que los anticuerpos específicos y el daño muscular se debe a linfocitos T CD8+. La miositis por cuerpo de inclusión es una enfermedad degenerativa caracterizada por va- cuolas e inclusiones tubulofilamentosas de ubicuitina y amiloide en el núcleo y en el citoplas- ma e infiltrados inflamatorios similares a los observados en la polimiositis, generalmente no se documentan anticuerpos. Los hallazgos patológicos en la miositis por cuerpo de inclusión son: cambios inflamatorios, invasión de linfocitos CD8+ en fibras musculares, sobreexpresión del complejo mayor de histocompatiblidad clase I (MHC-I); inclusiones citoplasmáticas e intranucleares con amiloide beta y varias otras proteínas tipo Alzheimer; disminución seg- mentaria de la actividad de la citocromo c oxidasa (COX) en fibras musculares asociada con la presencia de clonas expandidas de células T y con mutaciones somáticas mitocondriales de ADN (mtADN). Generalmente no se documentan anticuerpos. La evidencia actual establece que la polimiositis, la dermatomiositis y la miositis por cuerpos de inclusión son entidades que, desde el punto de vista histopatológico y patogénico, son diferentes, por lo que los criterios establecidos por Peter y Bohan son limitados en su definición. MANIFEsTACIONEs CLÍNICAs Dermatomiositis La dermatomiositis se caracteriza por manifestaciones cutáneas y debilidad muscular. Las lesiones eritematosas son el signo de presentación que en ocasiones puede preceder a la de- bilidad muscular. La lesión cutánea más frecuente es el signo de Gottron (66%) que consiste en una erupción eritematoviolácea en la superficie extensora de las articulaciones metacar- pofálangica e interfalángica de las manos, así como en las superficies extensoras de codos y rodillas. Otras manifestaciones dermatológicas son las lesiones fotosensibles, eritematosas, difusas, distribuidas en forma de chal sobre el tórax anterior, posterior y los hombros; o que adoptan la forma de “V” en cuello o escote. También se pueden observar en la cara: región malar, frente, nariz y barbilla. El
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