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131 © E di to ri al E l m an ua l m od er no Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o. INTRODUCCIÓN Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), representan los fármacos de uso más frecuente en medi- cina, por lo tanto la población ginecoobstétrica también recibe este tipo de terapéutica. Estos fármacos, llamados con anterioridad como ácido acetilsalicílico o fármacos similares, su principal mecanismo de acción es inhibir la biosíntesis de las prostaglandinas, siendo de manera ge- neral el mecanismo común de acción, lo que les confiere tanto los efectos adversos como los terapéuticos.1,2,3 Entre las diversas clasificaciones una de las más aceptadas es la propuesta por Vane, clasificando estos fármacos en dos grupos: • Tipo I (COX-1): inhiben la enzima ciclooxigenasa (COX), la cual es encargada de la conversión del ácido araquidónico a endoperoxidasas, inhibiendo así la síntesis de prostaglandinas. • Tipo II (COX-2): inhiben la enzima endoperoxidoi- somerasa y reductasa, suprimiendo así la síntesis de prostaglandinas. Por el mecanismo de acción de los fármacos tipo I se reducen las concentraciones de todos los productos deri- vados del ácido araquidónico, siendo deseable la inhibi- ción selectiva de segmentos específicos de la cascada del ácido araquidónico, por ejemplo la inhibición de la pro- ducción de prostaciclinas uterinas en pacientes con dis- menorrea primaria, con el consecuente efecto vasodilata- dor y relajante muscular, pero no es útil en pacientes con menorragia, ya que productos del ácido araquidónico promueven la vasoconstricción, agregación plaquetaria, coagulación y contracción uterina. FARMACOCINÉTICA Estos fármacos, cuando son administrados vía oral, son absorbidos con rapidez, con gran afinidad por las proteí- nas plasmáticas (90 a 99%), compitiendo así por los sitios de unión con otros fármacos, siendo esto último relevante como en los casos de hipoalbuminemia, en donde se ve afectada la potencia o toxicidad de estos fár- macos. También es relevante la función hepática, ya que en los estados de disfunción hepática e hipoalbumine- mia, se ven incrementados los efectos tóxicos. Los AINES pueden cruzar la barrera placentaria e ingresar a la circulación fetal. Cinco horas después de su ingestión oral las concentraciones fetal y materna son similares; además, la vida de estos fármacos está prolon- gada en el feto o recién nacido, como ocurre con la indo- metacina, que se prolonga hasta siete veces más. La administración de AINES durante el embarazo conlleva un riesgo potencial de cierre prematuro del conducto arterioso, resultando en hipertensión pulmonar y falla cardiaca fetal, además de hemorragia perinatal.4 Una consideración importante respecto a la farma- cocinética es su rápida absorción, que es útil en casos de dismenorrea primaria porque la concentración de pros- tanoides se eleva con gran velocidad durante la mens- truación y la síntesis de prostaglandinas puede ser supri- mida en forma efectiva. El metabolismo se lleva a cabo en 90% en el hígado, y sólo 5% queda activo después de su paso por éste, son excretados vía renal hasta 24 h des- pués de la ingestión oral.5 La sensibilidad de los AINES en los diferentes teji- dos es importante; por ejemplo, el ácido acetilsalicílico (AAS) es un efectivo antipirético y antiagregante pla- quetario, pero es poco efectivo para aliviar la dismeno- rrea. Así también, de acuerdo a esta sensibilidad propia de cada tejido ante los diferentes AINES, también los efectos colaterales varían. El paracetamol, por ejemplo, es un buen antipirético pero conlleva el riesgo de produ- cir necrosis tubular renal. Por estos argumentos es útil tomar en cuenta la sensibilidad específica de cada tejido para la prescripción farmacológica adecuada.6,7 EFECTOS COLATERALES Como todos los fármacos, los AINES tienen efectos cola- terales o secundarios. Estos efectos indeseables destacan Capítulo AINES en analgesia obstétrica a nivel gastrointestinal y en el sistema nervioso central. El AAS, ácido mefenámico e indometacina son los que más efectos producen en el aparato gastrointestinal: epi- gastralgia, náusea, vómito, erosión gástrica, diarrea y úlceras gástricas, síntomas secundarios a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en la mucosa gástrica, las cuales tienen un efecto mucoprotector. En cuanto al sistema nervioso central los AINES pueden producir cefalea, confusión, alucinaciones, depresión, síncope y tinnitus. Existen efectos específicos deletéreos en cada uno de los AINE. Con respecto a la función renal (inhibición de la producción renal de prostaglandinas), sobre todo los COX-1. También, secundario al daño renal, puede producirse retención hídrica y edemas. Algunos, como el paracetamol, producen hepatotoxicidad, sobre todo a dosis elevadas. Los efectos a nivel hematológico y sobre todo en la agregación plaquetaria son importantes, por ejemplo en el caso del acido acetilsalicílico (AAS), su poder de antiagregación plaquetaria; de hecho, en gene- ral, la administración crónica de AINES puede alterar los tiempos de sangrado interfiriendo en la agregación pla- quetaria normal. Puede presentarse urticaria, broncoespasmo y an- gioedema en pacientes atópicos o asmáticos que reciben AINES que pudieran desencadenar reacciones alér- gicas.8-10 TERAPEUTICA GINECOLÓGICA Las indicaciones de AINES en la paciente ginecológica son por lo general las relacionadas con procesos doloro- sos como la dismenorrea y metrorragia en sus diferentes presentaciones. Una utilidad de los inhibidores clásicos de la COX, como la indometacina, que inhibe tanto COX-1 como COX-2, es retrasar el trabajo de parto pre- maturo, pero su uso es limitado por las serias complica- ciones que produce en el feto o en el neonato, incluyen- do el cierre prematuro del conducto arterioso.11 Es bien conocido que las mujeres que presentan dis- positivos intrauterinos presentan mayor incidencia de metrorragias, dismenorrea y dolor intermenstrual. Estos estudios demuestran que la ocupación del útero por dispositivos extraños al organismo incrementa la produc- ción de prostaglandinas a nivel del endometrio y su li- beración a la circulación, contribuyendo de manera sig- nificativa a la producción de dismenorrea y metrorragia. En un estudio realizado por Green et al., se observó que cinco mujeres que usaban AINES no presentaron eleva- ción de prostaglandina F y permanecieron por completo asintomáticas.25 Los fármacos antiinflamatorios como el ácido mefe- námico, ibuprofeno y naproxeno han demostrado ser efectivos en el manejo de las molestias por dispositivo intrauterino, dismenorrea y menorragia.12-1 Éstos deben administrarse durante todo el tiempo que dure el flujo menstrual, ya que la liberación de prostaglandinas es continua en esta etapa. Los AINES corrigen la menorragia inducida por dis- positivo intrauterino inhibiendo la COX, y por lo tanto la producción de prostanoides, incluyendo la prostaglan- dina F, prostaglandina E, prostaciclinas y tromboxanos. Debido a que los AINES pueden inhibir la produc- ción endometrial de prostaglandinas, su uso prolongado puede incrementar la incidencia de falla anticonceptiva. En la actualidad existen múltiples revisiones que hablan sobre la contribución de las prostaglandinas en el origen y manejo de la dismenorrea primaria,15-20 y se considera que el dolor es producido a través de tres mecanismos: aumento de la contracción uterina, isque- mia y liberación de mediadores inflamatorios, todos ellos mediados por el efecto de las prostaglandinas en el teji- do pélvico. El incremento anormal en la producción y liberación de prostaglandinas endometriales incrementa la contractilidad uterina, produciendo dolor. Esta activi- dad uterina aumentada produce disminución en el flujo sanguíneo uterino e isquemia, y con ello dolor. Para finalizar las endoperoxidasas cíclicas, que son intermediarios en la síntesis de prostaglandinas F y/o in- crementos en la prostaglandina E2, en la presencia dealtas concentraciones de prostaglandinas, tienen propie- dades directas de producción de dolor, sensibilizando a las fibras nerviosas nociceptivas tanto a estímulos mecá- nicos y químicos, como la bradicinina e histamina. Las prostaglandinas están involucradas en el meca- nismo de producción de sangrado endometrial, por lo que las anormalidades en su producción pueden ser res- ponsables de algunas alteraciones menstruales como la menorragia, aun sin anormalidades intrauterinas. Las mujeres con metrorragia parecen tener tres veces más 6- ceto-prostaglandina F (metabolito estable de la prostaci- clina), en relación a las mujeres sin sangrado. La prosta- ciclina es vasodilatadora y también relaja el músculo liso uterino, inhibe la agregación plaquetaria, prolongando el tiempo de sangrado, induciendo metrorragia. Por lo antes mencionado, los AINES, en teoría deben corregir estos mecanismos y disminuir los episodios de menorrea. Al comparar a los AINES con placebo, de modo principal al ácido mefenámico, ibuprofeno y naproxeno sódico, dis- minuyó de forma considerable el sangrado en las muje- res con menorragia, desde 30 hasta 50%.21-26 Hasta ahora, los estudios sugieren que los AINES no sólo inhiben las prostaglandinas endometriales, sino que también mejoran la antiagregación plaquetaria y degra- nulación, e incrementan la vasoconstricción en mujeres con menorragia En cuanto a la endometriosis, se ha observado a nivel experimental que puede ser inducida con elevaciones significativas de prostaglandina F en el líquido peritone- al de conejos.27 En las mujeres con endometriosis, los estudios iniciales indican que el contenido peritoneal tiene altas concentraciones de 6-ceto-prostaglandinas F, y tromboxano B2, que son los metabolitos estables de la prostaciclina y el tromboxano A2, de manera respectiva. Los estudios clínicos realizados hasta ahora utilizan- do AINES en el manejo de dolor por endometriosis, han arrojado resultados sorpresivos en la respuesta del dolor, esto justificado en forma anticipada, ya que se conoce 132 • Anestesia obstétrica (Capítulo 12) que éste es originado en forma multifactorial y no en forma exclusiva por acción de las prostaglandinas. En el síndrome premenstrual, complejo multisintomático, pre- sente hasta en 40% de las pacientes los días previos a su menstruación,28 se ha identificado que el exceso de pros- taglandinas o su desequilibrio entre varios de sus sub- tipos, puede ser responsable de muchos de los síntomas. Las prostaglandinas pueden causar efectos conduc- tuales depresivos, alteraciones en la distribución del sodio y del agua y con ello edema, síntomas presentes en el síndrome premenstrual. Desde 1980 se encontró que el ácido mefenámico, administrado tres veces al día, dis- minuye los estados de tensión, irritabilidad, depresión, dolor, y cefalea en 23 de 37 pacientes tratadas por sín- drome premenstrual.29 En los estudios más recientes se ha demostrado que el ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, ácido mefenámi- co y nimesulida, administrados solos son mejores que el placebo, y comparables en sus efectos con la combina- ción ibuprofeno/naproxeno.30 En un estudio multicéntrico, al azar, doble ciego, se encontró que 12.5 y 25 mg de ketoprofeno y 200 mg de ibuprofeno fueron de forma significativa mejores que el placebo, con una mejoría del dolor a las cuatro horas de ser administrados.31 En las mujeres se encontró que la producción de prostaglandinas F en el endosálpinx, promueve la con- tracción del músculo liso tubular, mientras que las pros- taglandinas E2 y la prostaciclina relajan el músculo liso tubular. Estos hallazgos y el empleo de AINES permiten la manipulación farmacológica de la motilidad tubular para mejorar la infertilidad, mediada por concentracio- nes inapropiadas de prostaglandinas o su relación entre sus subtipos. TERAPEUTICA OBSTÉTRICA Durante la implantación ovular las prostaglandinas tie- nen varios efectos, uno de ellos se presenta durante la unión del blastocisto, en donde los capilares se dilatan como en las reacciones inflamatorias, y también parecen ser necesarias durante la reabsorción de la decidua, ade- más de tener un efecto en la inducción de la implanta- ción cuando se administran en el lumen uterino. En la preeclampsia existe una hipótesis interesante, en donde se involucran cambios sutiles en la concentra- ción de varios tipos de prostanoides, los cuales se encar- gan de mantener la presión sanguínea durante el emba- razo. Las alteraciones en este delicado balance, pueden llevar al desarrollo de la preeclampsia. Una disminución en la producción placentaria de prostaglandina E2, un vasodilatador, resultó en una relativa dominancia de la prostaglandina F2-α, la cual tiene propiedades vasocons- trictoras, y por lo tanto puede generarse hipertensión arterial. Además, la angiotensina II incrementa el flujo sanguíneo uterino y la producción de la prostaglandina E por el útero grávido. En forma más reciente, el balance entre la prostaci- clina (la cual es vasodilatadora y antiagregante plaqueta- ria) y tromboxanos (vasoconstrictor y proagregante pla- quetario), ha demostrado ser importante en el balance de la presión sanguínea debido a la secreción placentaria de eicosanoides. Las arterias umbilicales y venas placentarias son los principales lugares de síntesis de prostaciclina, los cuales- mantienen una resistencia periférica baja en la circula- ción fetal donde existe una alta concentración de renina y un alto gasto cardiaco. Las mujeres con preeclampsia tienen reducida la producción de prostaciclina en las arterias umbilicales, venas placentarias y tejidos fetales, con el consiguiente decremento en la concentración en el líquido amniótico y en la circulación. Debido a que la prostaciclina, pero no la prostaglandina E2, escapa de su metabolismo en la vasculatura pulmonar, es probable que sea más importante la prostaglandina E2 en mediar el tono vascular. Ya que la prostaciclina y la prostaglandina E2 son importantes en mantener un tono vascular disminuido y por lo tanto una presión arterial normal, el uso continuo de AINES, como el AAS pueden inhibir la producción de prostaglandina como para tener efectos adversos tanto en la perfusión placentaria como en la circulación gene- ral. Por otro lado, debido a que el balance de los eicosa- noides en la mujer con preeclampsia está a favor del tromboxano, la inhibición de la COX, y en específico de la producción del tromboxano, puede influir en la tera- péutica. El AAS disminuye la producción in vitro del trombo- xano, tanto en el trofoblasto velloso y en células aisladas de trofoblasto. Dosis de 60 a 100 mg/día de AAS tienen la capacidad de inhibir la producción de tromboxano en forma selectiva, sin una reducción significativa en la pro- ducción de prostaciclina. Por este motivo es que se han desarrollado varios estudios en donde se intenta, con bajas dosis de AAS, disminuir la incidencia de pre- eclampsia. Algunos de estos estudios encontraron que las reducidas dosis de AAS reducen lo refractario de los teji- dos en las mujeres primigrávidas sensibles a angiotensi- na.32 Para que sean efectivas estas dosis de AAS deben administrarse de forma esencial como terapia profilácti- ca de la hipertensión arterial inducida por el embarazo. En un estudio de metaanálisis de 6 reportes clínicos con 394 casos, el riesgo relativo de hipertensión arterial indu- cida por el embarazo disminuyó en 35% con el trata- miento con AAS, así entonces que para evitar un caso de hipertensión arterial inducida por el embarazo deben tratarse entre 4 y 5 mujeres. El AAS también reduce el riesgo de bajo peso en el nacimiento en 44%.33 Estudios recientes parecen demos- trar que el uso de inhibidores específicos de la COX-2 disminuyen también el riesgo de productos con bajo peso, además de nacimientos pretérmino. Es conveniente mencionar que el uso crónico de los inhibidores específicos de COX-2 produce permanencia del conducto arterioso, mientras que la inhibición aguda de la COX-2 al final del embarazoproduce atresia del conducto, lo que lleva a pensar en un efecto dual, de- pendiendo de la etapa de utilización de este tipo de fár- macos.34© E di to ri al E l m an ua l m od er no Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o AINES en analgesia obstétrica • 133 Los avances en el conocimiento de la síntesis y fun- ciones de los prostanoides en el ámbito ginecológico y obstétrico ha permitido, que a través de los antiinflama- torios no esteroideos, se tengan oportunidades de trata- miento en múltiples procesos patológicos que los involu- cran, y en algunos otros casos, la terapia con este tipo de fármacos parece prometedora en fases iniciales de algu- nos estudios. ANALGESIA PERIOPERATORIA Existen dentro del armamento de analgesia, muchos fár- macos que en la actualidad son utilizados para mejorar el dolor durante el perioperatorio en ginecología. A conti- nuación se mencionan algunos de ellos, sus dosis y algu- nos de sus efectos colaterales.35 Paracetamol: es el segundo fármaco más vendido como analgésico en el mundo, disponible para su admi- nistración oral e intravenosa, con dosis recomendadas hasta de 1 g cada 6 horas. Esta dosis no tiene efecto sobre la COX a nivel periférico, por lo tanto los efectos no deseados de los analgésicos no esteroideos sobre la mu- cosa gástrica y la agregación plaquetaria no se observan. Metamizol: es una pirazolona clasificada dentro del grupo de los AINES, utilizada con amplitud en el mundo, excepto en EUA, en donde se retiró desde 1979. Tiene propiedades antiespasmódicas, por lo que puede emplearse en el posoperatorio que implique este tipo de dolor. Existen presentaciones para su administración vía oral, intramuscular e intravenosa. Vía oral puede admi- nistrarse de 1 a 2 g cada 8 h, o bien 2 g IM o IV en forma diluida y lenta cada 8 horas. Su principal efecto adverso es la agranulocitosis, motivo por el cual fue eliminado del mercado en EUA. Ketoprofeno: es un AINE introducido en el merca- do desde 1973 y pertenece al grupo fenilpropiónico. Otros fármacos de esta familia son el ibuprofeno y el naproxeno. Las dosis habituales de manejo son 75 mg 3 veces al día o 50 mg 4 veces al día, con ajustes posterio- res de acuerdo a la respuesta del paciente. Como analgé- sico en la dismenorrea: 50 mg cada 6 a 8 horas. Dosis máxima para adultos: 300 mg al día en 3 a 4 tomas. El uso de paracetamol en forma simultánea puede aumen- tar el riesgo de efectos renales adversos. Se recomienda precaución con el uso de nifedipina o verapamilo, por- que el ketoprofeno puede aumentar las concentraciones plasmáticas de uno u otro fármaco. Ketorolaco: es el único AINE disponible para uso endovenoso en EUA. Su administración puede ser IV, IM, SC o VO. La dosis diaria deberá individualizarse según la intensidad del dolor. Se acepta como dosis má- xima 90 mg/día, por vía parenteral. Dosis inicial 0.5 a 1 mg/kg, con dosis subsecuentes de 10 a 30 mg cada 8 h IV o VO, con dos días de duración máxima del trata- miento. Este fármaco está contraindicado si existe hiper- sensibilidad al ketorolaco, durante el embarazo, parto y lactancia, en menores de 16 años, insuficiencia hepática grave, insuficiencia renal con creatininemia mayor de 5 mg/dL, úlcera gastroduodenal en evolución o antece- dentes de úlcera o hemorragia digestiva, también en pacientes con hemorragia cerebrovascular sospechada o confirmada, diátesis hemorrágica o anomalías de la hemostasia, pacientes con hipovolemia o deshidratación aguda, síndrome de poliposis nasal parcial o completa, angioedema, reacción de broncoespasmo al ácido acetil- salicílico u otro antiinflamatorio no esteroideo. Ibuprofeno: se absorbe con rapidez por vía oral. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan de 30 min a 2 h (su absorción puede retardarse si se toma con alimentos). Su vida media plasmática es de 2 h y, en los ancia- nos, de 2.2 h, hecho que carece de significación clínica en los niños; dichos valores se reportan iguales que para los adultos. El ibuprofeno ejerce su acción analgésica al interferir con la síntesis de prostaglandinas, en particular la tipo E, responsable de incrementar la sensibilidad de las terminaciones nerviosas; dicha interferencia se lleva a cabo mediante la protaglandinotransferasa, dando como resultado la analgesia periférica y la disminución del potencial de membrana por acción del calcio. No debe utilizarse en mujeres embarazadas, en particular en el último trimestre, o durante la lactancia. Asimismo no es recomendable su uso en pacientes asmáticos. 134 • Anestesia obstétrica (Capítulo 12) REFERENCIAS 1. Flower RJ, Vane JR: Inhibition of prostaglandin bio- synthesis. Biochem Pharmacol 1974;23:1439-1450. 2. Vane JR: Inhibitors of prostaglandin, prostacyclin and thromboxane synthesis. Adv Prostaglandin Thromboxane Res 1978;4:27-44. 3. Nickander R, McMahon FG, Ridolfo AS: Nonsteroidal anti-inflammatory aspects. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1979;19:469-490. 4. 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