Enfermedades de la serie roja - anemias

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1568 SECCIÓN XIV Hematología
Enfermedades de la serie roja: 
anemias
ANEMIA: ASPECTOS GENERALES
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez
Concepto
Se considera que hay anemia cuando existe un descenso de la masa eri-
trocitaria, que resulta insuficiente para aportar el oxígeno necesario a las 
células. En la práctica se acepta que existe anemia cuando la cifra de Hb es 
inferior a 130 g/L (8 mmol/L) en el varón o 120 g/L (7,4 mmol/L) en la 
mujer. En determinadas circunstancias (insuficiencia cardíaca congestiva, 
hepatopatía, esplenomegalia masiva, mieloma múltiple, macroglobuline-
mia, gestación), se aprecia un aumento del volumen plasmático que puede 
originar una seudoanemia dilucional. Por ello, en el embarazo se acepta 
como cifra inferior de normalidad hasta 110 g/L (6,8 mmol/L) y debe 
tenerse presente en las otras condiciones para evitar estudios innecesarios.
Patogenia
Cuando existe anemia se producen varios efectos, algunos debidos a la 
hipoxia en sí y otros a diversos mecanismos compensadores. El princi-
pal efecto compensador consiste en la mayor capacidad de la Hb para 
ceder oxígeno a los tejidos, como consecuencia de la desviación hacia 
la derecha de la curva de disociación de la Hb. El siguiente mecanismo 
compensador consiste en la redistribución del flujo sanguíneo, con 
mantenimiento del cerebro y el miocardio y disminución del flujo en 
órganos como la piel y el riñón. El aumento del gasto cardíaco, aunque 
es un mecanismo eficaz, sólo se produce cuando la Hb es inferior a 
100 g/L (6,21 mmol/L), con reducción de la poscarga (disminución 
de las resistencias periféricas y la viscosidad sanguínea y aumento de 
la actividad del óxido nítrico), aumento de la precarga e incremento 
del inotropismo y la frecuencia cardíaca. Aunque clásicamente se 
considera que el aparato respiratorio tiene un efecto compensador 
casi nulo, actualmente se piensa que podría tener cierto papel en casos 
graves. El mecanismo compensador más apropiado sería el aumento de 
la producción de hematíes, pero es lento y sólo efectivo si la médula 
ósea es capaz de responder adecuadamente, como en la anemia post-
hemorrágica aguda. Tal aumento se debe al incremento de Epo, como 
respuesta a la hipoxia renal y, quizá, también extrarrenal.
Cuadro clínico
Las manifestaciones del síndrome anémico se producen sobre todo 
como consecuencia de los mecanismos de adaptación, aunque algunas 
se deben a la hipoxemia (angina, cefalea y calambres musculares) o a la 
propia enfermedad responsable de la anemia. Asimismo, dependen de 
la rapidez con que se desarrolla; en los casos de instauración muy lenta 
los pacientes pueden tener cifras de Hb muy bajas y síntomas mínimos 
o nulos. Otros factores que determinan la clínica de la anemia son la
edad y el estado de salud previo del enfermo.
El síntoma más frecuente es la astenia progresiva. Son frecuentes 
el cambio de humor con irritabilidad y la disminución de la libido. 
Los enfermos pueden referir falta de concentración y de memoria 
para hechos recientes. Por la noche pueden presentar insomnio, lo 
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el proceso de reconversión. El análisis cuantitativo permite estimar 
de forma aproximada la relación celularidad/grasa. Como control de 
referencia de la señal se emplea la densidad de la médula espinal cercana 
a la vértebra que ocupa el centro del campo magnético. En T1, una 
señal de la médula ósea vertebral más intensa que la de la médula espinal 
corresponde a aumento de tejido adiposo y disminución de la celularidad 
hematopoyética, mientras que una disminución de la señal indica una 
situación opuesta. En cuanto al proceso de reconversión, la médula de 
nuevo celular se manifiesta en secuencias T1 en forma de áreas oscuras 
que contrastan con las zonas brillantes de tejido graso circundante. Con 
frecuencia, tales áreas oscuras muestran una hiperseñal en secuencia T2.
Afecciones con imagen RM de distribución homogénea
En este grupo suelen incluirse la aplasia medular, las leucemias agudas y 
la mayoría de las leucemias crónicas. En la aplasia e hipoplasia medular, 
la secuencia T1 produce un aumento de señal RM. Las disminuciones 
de señal T1 son muy pronunciadas en la leucemia aguda, en la leucemia 
mieloide crónica, en la leucemia linfoide crónica con patrón difuso en 
la biopsia de médula ósea o en la mielofibrosis idiopática y menores 
en las otras hemopatías.
Afecciones con imagen RM de distribución 
heterogénea
Linfoma de Hodgkin
La afección de la médula ósea en el LH varía según la fase evolutiva, 
y aumenta conforme avanza la enfermedad. Por lo general, se acepta 
que la médula ósea está infiltrada cuando existen focos con hiposeñal 
en T1 y/o hiperseñal en T2.
Linfomas no hodgkinianos
La afección de la médula ósea demostrada por RM es en ocasiones 
focal como en el LH, mientras que en otras tiene patrones difusos con 
hiposeñal en T1, que puede acompañarse de hiperseñal en T2.
Mieloma múltiple
En casos asintomáticos, las imágenes son normales. Cuando la RM 
está alterada suele observarse hiposeñal en T1 e hiperseñal en T2. Se 
han reconocido tres formas principales: a) variegata, con focos muy 
pequeños de hiposeñal en T1; b) focal, con lesiones en una o más 
vértebras, y c) difusa, con imagen uniforme de hiposeñal en T1 e hiper-
señal en T2.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Hernández-Maraver D, Hernández-Navarro F, Gómez-León N, Coya J, 
Rodríguez-Vigil B, Madero R, et al. Positron emission tomography/com-
puted tomography: diagnostic accuracy in lymphoma. Br J Haematol 
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CAPÍTULO 202 Enfermedades de la serie roja: anemias
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que aumenta más la sensación de cansancio. Otras manifestaciones 
son las palpitaciones o el dolor anginoso, que suele coincidir con una 
enfermedad coronaria previa. En casos de anemia intensa pueden 
aparecer signos de insuficiencia cardíaca congestiva, en especial si ya 
había trastornos cardíacos. Con frecuencia, los enfermos presentan 
cefalea moderada, sensación vertiginosa y acúfenos y, a veces, calambres 
en las pantorrillas. En algunos casos existe claudicación intermitente, 
sobre todo si hay trastorno vascular previo. La vasoconstricción cutánea 
puede provocar intolerancia al frío. El riesgo de parto pretérmino se 
duplica y, si la anemia es ferropénica, aumenta 5 veces.
El dato fundamental de la exploración física es la palidez, que se debe 
a la vasoconstricción cutánea y a la disminución de la concentración de 
Hb. Varía notablemente de unos individuos a otros, según el color y el 
grosor de la piel. Por ello, es más recomendable valorarla en las mucosas 
que en la piel. El color del lecho ungueal ofrece información fiable siempre 
que no existan anomalías en las uñas o shock. A veces puede auscultarse 
un soplo sistólico, de grados I-II/VI, en el ápex o en el foco pulmonar, 
no irradiado y que desaparece al corregir la anemia. En anemias graves se 
ha descrito retinopatía anémica, consistente en hemorragias y exudados.
Clasificación
Las anemias pueden clasificarse según distintosaspectos, aunque las 
clasificaciones más empleadas se refieren a la etiopatogenia y a los 
índices eritrocitarios.
En la clasificación etiopatogénica (cuadro 202-1) las anemias 
se dividen en dos grandes grupos: regenerativas y arregenerativas. 
En las regenerativas o «periféricas» la médula ósea conserva o tiene 
aumentada su capacidad de producción, lo que suele ocurrir cuando 
hay un aumento de la destrucción eritrocitaria o pérdidas en forma 
de hemorragia aguda. Las arregenerativas o «centrales» se caracterizan 
por que la médula ósea es incapaz de mantener la producción eri-
trocitaria de forma adecuada, ya sea por defecto de la propia médula 
o por falta de los factores necesarios. Algunas entidades son difícil-
mente clasificables en alguno de los grupos descritos. Tal sería el 
caso de la hemoglobinuria paroxística nocturna, en la que ocurren 
una anemia hemolítica por defecto de la membrana y una alteración 
de la célula madre. La clasificación de las anemias según los índices 
eritrocitarios (cuadro 202-2) considera tres grupos según los valores 
de VCM. En la práctica, conocer si la anemia es microcítica (o hipo-
crómica), macrocítica o normocítica ayuda a dirigir las exploraciones 
complementarias.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Otto JM, Plumb JOM, Clissold E, Kumar SB, Wakeham DJ, Schmidt W, et al. 
Hemoglobin concentration, total hemoglobin mass and plasma volume 
in patients: implications for anemia. Haematologica 2017;102:1477-85.
Vieth JT, Lane DR. Anemia. Hematol Oncol Clin North Am 2017;31: 
1045-60.
 • CUADRO 202-1 Clasificación etiopatogénica de las anemias
Regenerativas («periféricas»)
Pérdida sanguínea aguda
Anemia posthemorrágica aguda
Anemias hemolíticas
Corpusculares
Alteraciones en la membrana
Con alteración de la forma normal
Esferocitosis hereditaria y otras
Por hipersensibilidad al complemento
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Déficits enzimáticos
Enzimas eritrocitarias (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 
y otras)
Porfirias
Alteraciones en la hemoglobina
Alteraciones cualitativas o hemoglobinopatías 
estructurales
Síndromes falciformes (hemoglobina S, formas 
homocigotas y heterocigotas, asociaciones)
Hemoglobinas inestables (Zúrich, Köln y otras)
Hemoglobinas con afinidad alterada por el oxígeno 
(pueden producir poliglobulia)
Metahemoglobinemias congénitas (pueden producir 
poliglobulia)
Hemoglobinopatías que se expresan como talasemias 
(hemoglobina Lepore, Constant Spring y otras)
Alteraciones cuantitativas o síndromes talasémicos
Talasemias β, α y otras
Hemoglobinopatías que se expresan como talasemias
Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal
Extracorpusculares
Agentes tóxicos
Químicos (cloratos y otros)
Venenos de serpientes (animales)
Agentes infecciosos
Bacterianos (Clostridium perfringens, lecitinasa 
y otros)
Parásitos (paludismo, bartonelosis)
Causas mecánicas
Válvulas y prótesis vasculares
Microangiopatías
Inmunológicas
Isoanticuerpos
Transfusiones
Enfermedad hemolítica del recién nacido
Autoanticuerpos
Por anticuerpos calientes
Por anticuerpos fríos
Anemia hemolítica por crioaglutininas
Hemoglobinuria paroxística a frigore
Anemias hemolíticas inmunes por fármacos
Por inducción de autoanticuerpos
α-metildopa y otras
Por adsorción inespecífica (hapteno)
Dosis elevadas de penicilina
Por adsorción específica (inmunocomplejos)
Quinidina y otros
Hiperesplenismo
Arregenerativas («centrales»)
Alteraciones en las células madres (insuficiencias medulares)
Cuantitativas
Selectivas
Eritroblastopenia pura
Globales
Aplasia medular
Cualitativas (dismielopoyesis)
Congénitas (diseritropoyesis congénitas)
Adquiridas (síndromes mielodisplásicos)
Por invasión medular (leucemias, linfomas, neoplasias)
Déficits y/o trastornos metabólicos de factores eritropoyéticos
Hierro
Ferropenia (anemia ferropénica)
Bloqueo macrofágico (enfermedades crónicas)
Vitamina B12 y ácido fólico (trastorno en la síntesis del DNA, anemias 
megaloblásticas)
Hormonas
Déficit de eritropoyetina
Hipotiroidismo
Hipogonadismo
Déficit de HGH
Hipocorticismo
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1570 SECCIÓN XIV Hematología
ANEMIA POSTHEMORRÁGICA AGUDA
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez
Etiología
Las principales causas de hemorragia aguda son los grandes trauma-
tismos (fracturas múltiples, rotura de órganos), las intervenciones 
quirúrgicas cruentas y las originadas en el tubo digestivo (rotura de 
varices esofágicas, úlcera gástrica o duodenal, divertículos colónicos), 
aunque cualquier hemorragia intensa puede causar una anemia aguda.
Cuadro clínico
Se caracteriza por: a) hemorragia, cuando esta se exterioriza; b) manifes-
taciones debidas a la hipovolemia, con shock o sin él, y c) trastornos 
propios del órgano que pierde sangre.
La demostración de la hemorragia (hematemesis, metrorragias, 
melenas y otras) no siempre es fácil. Las fracturas cerradas de grandes 
huesos o las múltiples suelen originar pérdidas cuantiosas de sangre sin 
que se observe hemorragia. Asimismo, en la rotura del bazo o del híga-
do puede existir shock hipovolémico sin que sea visible la hemorragia, 
y es preciso recurrir a la paracentesis para demostrar el hemoperitoneo.
En este tipo de anemia, la hipoxia suele desempeñar un papel 
secundario y predominan las manifestaciones de la hipovolemia. De 
hecho, en la isovolemia se puede llegar hasta 50 g/L (3,11 mmol/L) de 
Hb sin hipoxia en individuos sanos. Las manifestaciones de la hipovo-
lemia dependen de tres factores: a) estado clínico previo; b) rapidez de 
la hemorragia, y c) su cuantía. Con una pérdida del 20%-30% de la 
volemia (1-1,5 L) suelen ser constantes la hipotensión y la taquicardia. 
Pérdidas de más del 30% de la volemia provocan shock hipovolémico. 
Si se pierde más del 40% de la volemia, la mortalidad llega al 50% 
de los casos si no se instaura rápidamente el tratamiento adecuado. 
En pacientes ancianos o previamente enfermos, estas manifestaciones 
pueden aparecer con pérdidas sanguíneas menores.
Las manifestaciones clínicas derivadas del órgano en que se produce 
la hemorragia pueden tener especial protagonismo. Así, pueden existir 
dolor intenso debido a fractura, cólico nefrítico secundario a coágulos 
en los uréteres y cólicos abdominales y tránsito acelerado cuando hay 
sangre en el tubo digestivo. La hemorragia en cavidades cerradas (tórax, 
abdomen) puede provocar fiebre. En la hemorragia masiva nos podemos 
encontrar, además, con la tríada letal: coagulopatía, acidosis e hipotermia.
Datos de laboratorio
Destaca el descenso de la cifra de Hb y del hematocrito, pero debe 
tenerse presente que, al principio, estos parámetros no disminuyen 
en relación directa con la cuantía de la hemorragia, ya que se requiere 
cierto tiempo para el paso del líquido intersticial al torrente circulato-
rio. Posteriormente, habrá un descenso del hematocrito sin que exista 
hemorragia activa.
Si la médula ósea es normal, se producirá un aumento de los reti-
culocitos, con un pico máximo a los 7-10 días de la hemorragia. Se ha 
descubierto una nueva hormona, la eritroferrona (ERFE), producida 
por los eritroblastos en la hemorragia aguda, que aumenta la absorción 
del hierro y la liberación de este por los macrófagos al suprimir la 
hepcidina. Pueden observarse una trombocitosis reactiva y la presencia 
de eritroblastos en sangre. En las hemorragias digestivas suele existir 
un aumento del BUN.
Tratamiento
Es fundamental tratar la causa. Si las pérdidas no han sido graves y no 
requieren transfusión, la hipovolemia puede tratarse con suero salino 
o expansores del plasma. En ciertos casos, como después del parto, es
conveniente administrar suplemento de hierro oral durante 2 meses. En
casos muy graves en que se administran 4 L o más de sangre conservada,
se recomiendatransfundir también plaquetas y plasma en una propor-
ción 1:1:1. La infusión de grandes cantidades de expansores del plasma
puede producir trastornos de la coagulación, que dependen del tipo
de expansor y del volumen administrado. En los casos de hemorragia
masiva se recomienda la monitorización mediante tromboelastometría.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Griggs JE, Jeyanathan J, Joy M, Russell MQ, Durge N, Bootland D, et al.; 
Kent, Surrey & Sussex Air Ambulance Trust. Mortality of civilian patients 
with suspected traumatic haemorrhage receiving pre-hospital transfusion of 
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Napolitano LM. Anemia and Red Blood Cell Transfusion: Advances in Critical 
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ANEMIA FERROPÉNICA
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez
Concepto
La anemia ferropénica se debe a eritropoyesis deficiente por falta o dis-
minución del hierro del organismo. Más de 2.200 millones de personas 
presentan alguna forma de déficit de hierro y unos 1.240 millones tienen 
anemia ferropénica; fallecieron por esta causa 183.400 en 2013. En los 
países en desarrollo afecta al 2%-28% de la población. En España, la 
prevalencia de ferropenia es del 5,6% (14,8% en mujeres menores de 50 
años), mientras que las de anemia ferropénica en lactantes y preescolares 
está entre el 4,3% y el 5,7%; en escolares es del 0,6%-0,7%; en varones 
adultos y mujeres no menstruantes es inferior al 0,4%, mientras que en 
adolescentes y mujeres menstruantes llega al 2,9%.
Etiología
Pérdida excesiva
La causa más frecuente de anemia ferropénica del adulto en los países 
occidentales es la pérdida crónica de pequeñas cantidades de sangre. 
El aumento de las pérdidas menstruales es la causa más importante. 
• CUADRO 202-2 Clasificación de las anemias
según los índices eritrocitarios
Microcíticas y/o hipocrómicas 
(VCM < 83 fL y/o HCM < 27 pg)
Anemia ferropénica*
Talasemia*
Algunos casos de anemia sideroblástica
Intoxicación por plomo (en ocasiones)
Intoxicación por aluminio (infrecuente)
Anemia de las enfermedades crónicas (a veces)
Macrocíticas (VCM > 97 fL)
Anemias megaloblásticas*
Alcoholismo*
Insuficiencia hepática*
Síndromes mielodisplásicos*
Reticulocitosis
Hipotiroidismo
Aplasia medular (algunos casos)
Normocíticas (VCM = 83-97 fL)
Anemia de las enfermedades crónicas (la mayoría)*
Hemolíticas (salvo reticulocitosis)*
Aplasia medular (la mayoría)
Síndromes mielodisplásicos
Pérdidas agudas (salvo infrecuente reticulocitosis)
Invasión medular
Coexistencia de anemia microcítica y macrocítica
*Formas más frecuentes.
HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio.
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En varones y mujeres no menstruantes el origen de la hemorragia suele 
ser digestivo; aunque generalmente son lesiones benignas, también 
puede deberse a neoplasias (colon, estómago). Otras causas de pérdi-
das sanguíneas son la hemodonación demasiado frecuente y las pérdidas 
yatrógenas por análisis repetidos de sangre durante la hospitalización. 
Algunos corredores de fondo presentan anemia ferropénica debida a 
pequeñas pérdidas digestivas o urinarias. La hemosiderosis pulmonar 
idiopática puede producir ferropenia por hemorragias pulmonares cró-
nicas. También puede producirse una ferropenia por hemoglobinuria 
y hemosiderinuria, como en la hemoglobinuria paroxística nocturna 
o disfunción de válvulas mecánicas.
Disminución del aporte
En los países desarrollados, esta causa es menos frecuente que las ante-
riores y se debe a insuficiente ingestión en las clases sociales deprimidas 
o por dietas muy desequilibradas seguidas por algunas adolescentes
obsesionadas por su imagen corporal. A ello suelen asociarse otros
factores como la hipermenorrea. Por el contrario, es una causa frecuente
de anemia ferropénica en niños de 6 a 24 meses y la causa más frecuente en
el tercer mundo.
Aumento de las necesidades
Más que una causa suele ser un factor coadyuvante en la génesis de la 
ferropenia. Puede ocurrir en los niños, generalmente entre los 6 y 24 
meses, en la adolescencia (etapa en la que además coincide con el inicio 
de la menstruación) y en el embarazo (especialmente en multíparas que 
no han recibido suplementos de hierro y han amamantado a sus hijos).
Disminución de la absorción
Puede observarse en pacientes que han sufrido gastrectomía o cirugía 
bariátrica, ya que el tránsito intestinal suele estar acelerado, el ácido 
clorhídrico facilita la transformación ferrosa del hierro ingerido, que se 
absorbe con mayor facilidad que el hierro férrico, y la acidez facilita 
la absorción duodenal. La segunda causa de ferropenia, tras las pérdidas 
menstruales, en pacientes de menos de 50 años, suele ser por malabsor-
ción a causa de la afección del tracto digestivo superior, generalmente 
por gastritis crónica relacionada o no con Helicobacter pylori, incluso 
infección por este agente sin erosión mucosa y enfermedad celíaca.
Alteración del transporte
Muy rara vez se debe a atransferrinemia congénita, que se hereda de 
forma autosómica recesiva y cursa con transferrina indetectable o muy 
disminuida y ausencia de hierro medular. La alteración adquirida es, 
asimismo, excepcional.
Cuadro clínico
Comprende las manifestaciones generales del síndrome anémico, las 
propias de la enfermedad causante y las debidas a la ferropenia en sí. 
En la mayoría de los casos, las manifestaciones clínicas son insidiosas, 
por lo que a veces constituye un hallazgo casual de laboratorio. Las 
manifestaciones más constantes son adinamia y fatiga muscular, mucho 
más intensa de lo que correspondería al grado de anemia, así como las 
alteraciones tróficas de piel y mucosas (glositis, rágades). La disfagia, 
asociada o no a membranas poscricoideas (asociación que constituye 
el síndrome de Plummer-Vinson o de Paterson-Kelly), actualmente es 
excepcional.
Frecuentemente se observan fragilidad y caída excesiva del cabello 
o encanecimiento precoz. Las uñas pueden ser frágiles o presentar
estrías longitudinales y aplanamiento de su superficie que puede llegar
incluso a ser cóncava (coiloniquia o uñas en cuchara). Se considera
una manifestación de ferropenia a una alteración particular del apetito
denominada pica, consistente en la ingesta de hielo (pagofagia), almi-
dón, tierra (geofagia), tiza, cal de las paredes, granos de café, zanahorias,
piedrecitas, pintura, etc. Esta manifestación, aunque infrecuente en
caucásicos, es muy característica. Otras alteraciones que se pueden
hallar son irritabilidad, pérdida de concentración y disminución de la
memoria y, en niños, cierto grado de retraso psicomotor. Se ha descrito
la asociación de anemia ferropénica con cefaleas, parestesias, síndrome
de las piernas inquietas y acatisia. También se han comprobado dis-
tintas alteraciones en las funciones granulocitaria y linfocitaria.
Diagnóstico
El grado de anemia varía ampliamente. En la mayoría de los casos hay 
microcitosis e hipocromía en el hemograma. La amplitud de la distri-
bución eritrocitaria suele estar aumentada (lo que indica anisocitosis), 
mientras que es normal en otras microcitosis (talasemia β menor y 
anemia de las enfermedades crónicas). El examen morfológico de 
los hematíes puede revelar hipocromía, microcitosis, anisocitosis y 
poiquilocitosis. Puede haber trombocitosis de grado moderado, sobre 
todo en caso de hemorragia activa.
El patrón característico del estudio del hierro consiste en sideremia 
baja, capacidad total de fijación del hierro alta y, por tanto, índice de 
saturaciónde transferrina bajo y, especialmente, ferritina sérica baja. 
El aumento en plasma del receptor soluble de la transferrina (sTfR) o, 
mejor aún, el índice sTfR/log(ferritina) traduce la situación de ferrope-
nia y es útil en el diagnóstico diferencial con la anemia de las enferme-
dades crónicas (normal) o mixtas (aumentado). Debe tenerse presente 
que el paciente no debe tomar hierro oral la semana previa al análisis o 
durante las 8 semanas anteriores si ha recibido hierro parenteral.
Rara vez está indicada la realización del aspirado medular, que 
mediante la tinción de Perls demuestra la disminución del hierro 
macrofágico y de los sideroblastos, desde que se dispone de la determi-
nación de la ferritinemia y el sTfR. La protoporfirina eritrocitaria libre 
y la cinc-protoporfirina aumentan de forma precoz y se usan habitual-
mente como prueba de detección para grandes masas de población. 
El descenso de la Hb reticulocitaria es también una alteración precoz 
y un parámetro muy sensible. La Hb glucosilada puede aumentar 
en la anemia ferropénica y, por consiguiente, inducir a error en el 
seguimiento de pacientes diabéticos.
Diagnóstico etiológico
El estudio del tubo digestivo, salvo contraindicaciones, se hará median-
te fibrogastroscopia y/o fibrocolonoscopia. La fibrogastroscopia debe 
incluir la biopsia gástrica, la detección de H. pylori y la biopsia de la 
segunda porción del duodeno (para el despistaje de la enfermedad celía-
ca). Para el intestino delgado se utilizarán la cápsula endoscópica o el 
enteroscopio, complementados en ocasiones con una TC de abdomen. 
La determinación de sangre oculta no es un método de estudio estándar 
en la anemia ferropénica y debe tenerse en cuenta que el método 
inmunológico sólo sirve para el estudio del tracto digestivo inferior; el 
clásico guayaco puede detectar sangrado de origen superior e inferior, 
pero con numerosos falsos negativos en el tracto superior y el método 
basado en la hemoporfirina (Hemoquant), que detecta sangrado tanto 
de origen inferior como de origen superior, no está generalizado.
Varones menores de 50 años. Si existiese una historia clara de origen no 
digestivo (p. ej., ingesta inadecuada junto con aumento de necesida-
des), aun así deberían hacerse dos determinaciones de sangre oculta 
en heces, despistaje serológico de enfermedad celíaca y estudio no 
invasivo de infección por H. pylori. Si la historia no sugiere el origen, 
se realizaría estudio endoscópico, en primer lugar con gastroscopia. 
Si la clínica orienta a pérdidas de origen digestivo, debe dirigirse el 
estudio endoscópico a la localización sospechosa. Una vez encon-
trada una causa convincente, no deben hacerse más estudios, salvo 
recidiva inexplicada de la anemia o realización de colonoscopia en 
casos con antecedentes familiares de cáncer de colon.
Mujeres en edad fértil. Si las menstruaciones son abundantes y no 
hay datos para pensar en pérdidas de origen digestivo, se debe 
remitir a la paciente al ginecólogo. En caso de que se dé cualquiera 
de estos factores, a saber, ausencia de pérdidas menstruales valora-
bles, síntomas abdominales o edad superior a 50 años o pérdida de 
peso o sangre oculta en heces, se debe realizar, además, un estudio 
digestivo como si se tratase de un varón de su misma edad.
Pacientes mayores de 50 años. Se explorará el tubo digestivo, primero 
con la colonoscopia (si la clínica no orienta al origen) y después 
siempre gastroscopia, a pesar de que se encuentren lesiones benignas 
en aquel, ya que en este grupo de población existe un mayor riesgo 
de lesiones concomitantes en ambos tramos. El estudio bidireccio-
nal en el mismo día es una opción.
En cualquiera de estos supuestos, si no se encuentra la causa o no 
hay una respuesta adecuada al tratamiento, debe añadirse el cribado 
de enfermedad celíaca y de infección por H. pylori. Si con los estudios 
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1572 SECCIÓN XIV Hematología
citados, repetidos, no se llega a descubrir el origen de la hemorragia, 
debe explorarse el intestino delgado, preferiblemente con la videocáp-
sula endoscópica. Si la causa de la anemia permaneciese oscura, deben 
valorarse causas poco frecuentes de la anemia ferropénica. No se debe 
olvidar en el interrogatorio insistir sobre la posible ingestión frecuente 
de salicilatos o de AINE.
Diagnóstico diferencial
Se plantea con otras anemias microcíticas, fundamentalmente la asocia-
da a enfermedades crónicas y la talasemia. En estas, la sideremia se halla 
disminuida, pero en la anemia ferropénica la capacidad de fijación del 
hierro está aumentada, mientras que en la asociada a procesos crónicos 
es normal o se halla disminuida. A su vez, la ferritinemia es baja en la 
anemia ferropénica y superior a 100 ng/mL (100 µg/L) en la de las 
enfermedades crónicas. Cada vez se valora más la utilidad del sTfR y 
su índice con la ferritina, ya que no se altera en procesos inflamatorios 
o infecciosos, aunque puede dar valores elevados en caso de aumento 
de eritropoyesis y en anemias megaloblásticas. En la talasemia menor 
el hierro estará normal o aumentado, con aumento de reticulocitos y 
cifra de hematíes elevados (seudoeritrocitosis microcítica).
Tratamiento
El objetivo inicial y básico es tratar la causa, lo cual a veces no resulta 
sencillo, como en el caso de la enfermedad de Rendu-Osler-Weber 
o en una lesión benigna del tubo digestivo tributaria de curación 
quirúrgica en un paciente anciano. En otras ocasiones la causa puede 
recidivar, y con ella la anemia, como ocurre en algunas pacientes con 
hipermenorrea que cede con terapéutica hormonal, pero que recidiva 
al suspender esta.
Aparte de tratar la causa, se debe tratar la anemia. Sólo se indica 
la transfusión de hematíes cuando sea preciso un aporte inmediato de 
oxígeno, como en casos de isquemia o de insuficiencia cardíaca. El 
tratamiento de elección consiste en la administración de un compuesto 
de sales ferrosas por vía oral, que se absorben mejor que las férricas. La 
más empleada es el sulfato ferroso, pero otras son igualmente eficaces. 
Como excepción, cabe citar los compuestos férricos unidos a proteínas 
o liposomado o sucrosomial. El hierro se absorbe mejor si se ingiere 
en ayunas. La vitamina C y los tejidos animales (carnes y pescados) 
potencian la absorción intestinal del hierro, mientras que los fosfatos, 
los fitatos, los oxalatos, los polifenoles, el tanino (té), la cafeína en gran 
cantidad (café, té), las yemas de huevo (fosfoproteínas), los antiácidos 
y las tetraciclinas la inhiben. Añadir vitamina C no se ha demostrado 
clínicamente superior y puede aumentar la intolerancia gástrica. Algu-
nos de los compuestos de hierro unido a proteínas pueden ser útiles, 
en dosis adecuadas, por su buena tolerancia en los pocos casos en que 
otros compuestos sean intolerables. La dosis habitual diaria de hierro 
elemental (no de la sal) aconsejable es de 60-105 mg. Recientemente 
se ha postulado la administración a días alternos, para así evitar la 
disminución de la absorción por aumento de la hepcidina. Aunque la 
anemia puede curarse en 6 semanas, el tratamiento debe mantenerse 
(unos 4-6 meses) con el fin de restituir los depósitos de hierro, objetivo 
último del tratamiento marcial, que debe siempre documentarse con 
una cifra normal de ferritinemia (idealmente, 50-100 ng/mL). Debe 
advertirse al paciente que las heces serán de color negro mientras 
tome el hierro. En cambio, advertirle de posibles molestias digestivas 
sólo contribuye a aumentar las de origen «psicológico». Con la dosis 
adecuada son pocos los pacientes que presentan efectos secundarios 
(náuseas, dolor epigástrico, estreñimiento o diarrea) y, en estos casos, 
tomar el hierro con la comida, en vez de en ayunas,suele solventar el 
problema. En principio, la ferroterapia oral se contraindica en casos de 
úlcera péptica activa y de enfermedad inflamatoria intestinal.
Si al cabo de 1 mes no hay respuesta terapéutica adecuada, debe 
pensarse en las siguientes causas: a) el paciente no toma regularmente 
los comprimidos; b) las pérdidas continúan e igualan o superan a los 
aportes; c) existe una malabsorción del hierro, y d) el diagnóstico de 
anemia ferropénica fue incorrecto o coexiste otro tipo de anemia. El 
cribado de la enfermedad celíaca y la infección por H. pylori es obligado 
cuando la respuesta es inadecuada. Hay casos excepcionales de mala 
respuesta, de la llamada anemia ferropénica refractaria al hierro (IRIDA, 
por su acrónimo en inglés), una enfermedad autosómica recesiva en que 
la hepcidina está elevada, la ferritina normal o elevada, pero el sTFR 
también está elevado, y que responde parcialmente al hierro parenteral.
El hierro endovenoso está indicado en las siguientes situacio-
nes: intolerancia gastrointestinal o contraindicación de la vía oral, 
malabsorción, pérdidas continuas superiores a la absorción, falta de 
colaboración del enfermo, necesidad de aporte rápido para evitar 
transfusión, tratamiento concomitante con eritropoyetina, anemia 
perioperatoria en cirugía mayor y casos graves de síndrome de piernas 
inquietas. Actualmente, se dispone de varios preparados de hierro 
endovenoso. La introducción del hierro sacarosa, gracias a su seguridad, 
ha supuesto un mayor uso del hierro parenteral en todo el mundo; su 
indicación es cada vez menos restringida. Se está introduciendo una 
nueva generación de compuestos que permite la administración de altas 
dosis en una sola sesión, como hierro dextrano de bajo peso molecular 
(aprobado por la EMEA, pero con advertencia por efectos adversos), 
ferumoxitol (aprobado por la FDA), hierro carboximaltosa (aprobado 
por la EMEA y disponible en España) y, el más reciente, hierro iso-
maltósido (aprobado por la EMEA, pero con advertencia por efectos 
adversos). La dosis total de hierro parenteral que se ha de suministrar 
se puede calcular mediante tablas aportadas por el fabricante o con 
la siguiente fórmula, que incluye un suplemento de 500 o 1.000 mg 
(en el varón se estima entre 800 y 900 mg) para restaurar las reservas:
( ) ( ) ( )
( ) ( )
= × −⎡⎣ ⎤⎦
× +
Hierro total mg peso corporal kg 15 Hb g/dL Hb real
g/L 0,24 1.000 500 mg
Prevención
Las indicaciones de la administración profiláctica del hierro son 
escasas: embarazo, cirugía gástrica (tanto gastrectomías como cirugía 
bariátrica), recién nacidos prematuros y/o con bajo peso, donantes 
de sangre habituales (sobre todo si son mujeres menstruantes), auto-
donaciones de sangre, donantes de médula ósea, y las personas con 
anemia por insuficiencia renal tratadas con Epo deben recibir suple-
mentos de hierro, con un objetivo de ferritinemia de 200-500 ng/mL 
(80-200 nmol/L).
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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ANEMIA ASOCIADA A LAS ENFERMEDADES 
CRÓNICAS
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez
Concepto y etiología
La anemia asociada a las enfermedades crónicas (AEC), también 
conocida como anemia con restricción del hierro, generalmente es 
moderada, normocítica y normocrómica, aunque puede ser hipo-
crómica y característicamente cursa con hiposideremia y aumento del 
hierro de depósito. Es la anemia más frecuente después de la anemia 
ferropénica y la más habitual entre los pacientes hospitalizados. Este 
tipo de anemia se observa en infecciones crónicas y agudas, en procesos 
inflamatorios crónicos no infecciosos, distintas neoplasias, obesidad, 
EPOC, enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca, hepatopatía 
crónica, vasculopatía y en situaciones de daño tisular.
Patogenia
El principal hecho patogénico de la AEC consiste en una eritropo-
yesis deficiente en hierro, producida por paso insuficiente de Fe a los 
Hierro total mg=peso corporal kg×15 Hb g/dL−Hb real g/L×0,24+1.000 500 mg
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CAPÍTULO 202 Enfermedades de la serie roja: anemias
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eritroblastos. El Fe que es incapaz de incorporarse a los eritroblastos es 
almacenado en gran cantidad por el sistema mononuclear fagocítico, 
siendo bloqueada su salida. Además, hay una inhibición de la eri-
tropoyesis y una discreta disminución de la vida media de los hematíes, 
que puede empeorar en infecciones agudas graves.
Los estímulos que desencadenan la instauración de una AEC son 
diversos, tantos como factores etiológicos; así los agentes infecciosos, 
los productos de la inflamación, el trastorno autoinmune y productos 
tumorales van a producir una estimulación del sistema mononuclear 
fagocítico y de los linfocitos T. Los monocitos activados liberan factor 
de necrosis tumoral α (TNF-α), interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 
(IL-6) e interleucina 10 (IL-10), que promueven la entrada del hie-
rro en los macrófagos mediante endocitosis vía receptor de la trans-
ferrina, vía DMT-1 y por la lactoferrina y la lipocalina-2. No obs-
tante, la mayor parte del hierro macrofágico proviene del reciclaje 
de los hematíes senescentes. Por otra parte, los linfocitos T activados 
producen interferón γ. La IL-6 desempeña un importante papel al 
inducir, predominantemente vía STAT3, la producción hepática de 
la hormona hepcidina, principal responsable del bloqueo del hie-
rro en los macrófagos, ya que induce la proteólisis de la ferroportina 
que promueve el transporte del hierro del macrófago al plasma. La 
hepcidina también produciría una disminución de la absorción del 
hierro al afectar a la ferroportina enterocitaria. Todo ello, junto con la 
acción de las otras citocinas mencionadas que contribuyen a aumentar 
la captación del hierro por los macrófagos e impedir su liberación, 
explica la hiposideremia y disminución del hierro en los eritroblastos 
con la llamativa acumulación en los macrófagos. A la eritropoyesis con 
restricción del hierro contribuye también en parte que la eritropoyetina 
puede ser relativamente deficiente para el grado de anemia y, además, 
su acción sobre la hematopoyesis puede estar inhibida directamente 
por IFN-γ, TNF-α y hepcidina.
Cuadro clínico
Es una anemia generalmente leve o moderada. Habitualmente, la 
hemoglobina se encuentra en torno a 10 g/dL (100 g/L) y en cualquier 
caso no es inferior a 8 g/dL (80 g/L), salvo que coexistan otras causas, 
y no tiene características clínicas distintas de las generales del síndrome 
anémico, que se une a las manifestaciones de la enfermedad de base.
Diagnóstico
Se trata de una anemia arregenerativa, leve o moderada, habitualmen-
te normocítica y normocrómica, pero en ocasiones es moderadamente 
microcítica y/o hipocroma, clásicamente acompañada de reactantes 
de fase aguda como el aumento de la PCR. La amplitud de la dis-
tribución de eritrocitos suele ser normal, al contrario que en la anemia 
ferropénica en que suele estar elevada. La sideremia, al igual que en la 
anemia ferropénica, está descendida, mientras que la transferrina y la 
CTFH suelen estar disminuidas o en la zona baja de la normalidad. El 
IST suele estar disminuido, aunque no tanto como en la ferropenia. 
Pero el dato fundamentales que la ferritinemia se encuentra normal o 
aumentada. Como la ferritina es un reactante de fase aguda y aumenta 
de forma inespecífica en las enfermedades que causan la AEC, se ha 
sugerido un punto de corte de 100 µg/L por encima del cual se habla-
ría de AEC, mientras que una ferritinemia entre 30 y ese punto de 
corte, junto con un IST < 20%, sugiere una anemia mixta (AEC con 
ferropenia asociada), la cual no es infrecuente en la práctica clínica. 
En general, el diagnóstico se realiza con los datos del hemograma y el 
estudio del hierro (tabla 202-1), y rara vez está justificado el aspirado 
medular con tinción para hierro, que sin embargo ofrece un patrón 
característico: el hierro macrofágico está normal o aumentado, mien-
tras que los sideroblastos están disminuidos o ausentes. El receptor 
soluble de la transferrina (TfR) y, mejor aún, su índice con el logaritmo 
de la ferritina (TfR/log ferritina) también puede ser de ayuda en el 
diagnóstico diferencial. Así, un índice inferior a 1 es indicativo de 
AEC, mientras valores superiores a 2 son indicativos de ferropenia, 
asociada o no a AEC. Finalmente, si hay dudas de ferropenia asociada, 
puede hacerse un tratamiento de prueba con hierro. La determinación 
de la hepcidina, de GDF-15, de la Hb reticulocitaria y del porcentaje 
de hematíes hipocrómicos todavía no es de uso habitual en la clínica.
Tratamiento
El tratamiento más lógico y efectivo consiste en tratar la enfermedad 
de base; sin embargo, esto no es siempre posible. Si hay otra anemia 
asociada, por ejemplo, ferropénica, debe tratarse esta. El tratamiento 
sintomático con transfusiones sanguíneas en general no es necesario, ya 
que la anemia es leve o moderada. En aquellos casos en que la hemo-
globina fuese inferior a 8 g/dL (4,9 mmol/L) habría que pensar que 
existe otra causa asociada. En los casos que se asocia (anemia mixta) 
déficit de hierro el tratamiento con hierro mejorará la anemia. También 
la mejorará tratar otros déficits asociados, como el de vitamina D. El 
tratamiento con Epo recombinante humana está indicado, aparte 
de en la insuficiencia renal crónica, en la anemia del cáncer tratado 
con quimioterapia o que requiera transfusión, previa a intervención 
quirúrgica electiva, con lo que se puede alcanzar una concentración de 
hemoglobina suficiente para no precisar transfusión, o bien permite un 
programa de autotransfusión. Los casos tratados con Epo y con una 
ferritina inferior a 200 µg/L podrán beneficiarse de la administración 
de hierro parenteral, siempre y cuando no exista contraindicación, 
como en la infección activa. En un futuro próximo, posiblemente 
puedan utilizarse los inhibidores de la hepcidina —anticuerpos, eri-
troferrona u otros—, de la IL-6 o los inhibidores de la prolilhidroxilasa.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Fraenkel PG. Anemia of Inflammation: A Review. Med Clin North Am 2017; 
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ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS
J. M. Raya Sánchez, M. T. Hernández García
Concepto
Las anemias sideroblásticas (AS) forman un grupo heterogéneo de ane-
mias raras, congénitas o adquiridas (estas últimas divididas en clonales 
o primarias y en no clonales o secundarias), de gravedad variable, la 
mayoría de las veces microcíticas e hipocromas, que se caracterizan por 
la presencia en la médula ósea de sideroblastos en anillo y el aumento 
del Fe circulante y de depósito, así como por una eritropoyesis ineficaz. 
TABLA 202-1 Diagnóstico diferencial. Suero
Fe CTFH IST Ferritina sTfR/log ferritina
Anemia ferropénica ↓ ↑ * < 30 µg/dL > 2 
Anemia de las enfermedades crónicas ↓ ↓ o (N) > 100 µg/L < 1
Anemia mixta ↓ ↑ o (N) 30-100 µg/L > 2
*El IST, aunque suele estar más bajo en la anemia ferropénica, no es un buen dato diferenciador, ya que en ambas entidades puede estar por debajo del límite inferior del 16%.
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1574 SECCIÓN XIV Hematología
Los sideroblastos en anillo, fácilmente identificables mediante la tin-
ción de Perls de la médula ósea, se deben a un depósito excesivo de 
hierro en el interior de las mitocondrias alrededor del núcleo del eri-
troblasto, con más de cinco gránulos de hemosiderina para contornear 
al menos 1/3 de la circunferencia nuclear.
Las formas adquiridas y primarias (clonales) de anemia sideroblás-
tica se clasifican entre los síndromes mielodisplásicos (SMD) y los 
mielodisplásicos/mieloproliferativos (SMD/NMP), y de acuerdo con 
la clasificación de la OMS de 2016 (v. cuadro 205-1) se distinguen 
tres enfermedades: SMD con sideroblastos en anillo y displasia unilí-
nea, SMD con sideroblastos en anillo y displasia multilínea, y SMD/
NMP con sideroblastos en anillo y trombocitosis; se estudian en el 
capítulo 208, Síndromes mielodisplásicos y neoplasias mielodisplásicas/
mieloproliferativas.
Etiopatogenia
Los mecanismos patogénicos de la anemia hipocroma y la retención del 
Fe en las mitocondrias se deben a anomalías en la síntesis intramitocon-
drial del hem, por dificultad en la utilización del Fe para su incorporación 
a la protoporfirina por déficits enzimáticos o de proteínas de transporte 
mitocondrial. Se distinguen formas congénitas y adquiridas. Entre las 
primeras, existen formas ligadas al sexo y autosómicas recesivas y, excep-
cionalmente, de aparición esporádica. Atendiendo a la fisiopatología del 
metabolismo del hierro-hem mitocondrial, los genes implicados en las 
anemias sideroblásticas congénitas pueden tener que ver con la biosíntesis 
del hem (genes ALAS2, SLC25A38, STEAP3), la biosíntesis del grupo 
Fe-S (hierro-azufre) (genes ABCB7, GLRX5, HSPA9) o la síntesis de 
la proteína mitocondrial (genes PUS1, YARS2, TRNT1, SLC19A2, 
NDUFB11 o deleción de genoma mitocondrial, mtDNA). En la forma 
hereditaria ligada al cromosoma X existen mutaciones en el gen de la 
δ-aminolevulinato-sintetasa (ALAS), que produce un déficit de síntesis 
del heme que afecta a la afinidad de la enzima por su cofactor piridoxal 
5 !-fosfato. La causa de otras formas congénitas de anemia sideroblástica 
radica en deleciones del DNA mitocondrial. Otras veces el problema se 
origina en la inactivación o la carencia de fosfato de piridoxal (forma 
activa de la piridoxina o vitamina B6), coenzima necesaria de la ALAS. 
A este mecanismo obedecen muchas de las anemias sideroblásticas debi-
das a tóxicos o fármacos. Otras se deben a la inactivación de más de un 
sistema enzimático, como es el caso del alcohol o del Pb, que inactiva la 
hemesintetasa (la última enzima necesaria para la síntesis del heme) y la 
δ-aminolevulínico-deshidrasa. Sin embargo, en muchos casos adquiridos 
la causa íntima de la lesión mitocondrial se desconoce. Además, es posible 
que en un mismo paciente intervengan varios sistemas en el origen de 
la lesión de la mitocondria. En este sentido, la sideroblastosis no sería 
más que una manifestación compartida por multitud de procesos con 
gravedad, etiología y evolución muy diferentes.
Clasificación
El cuadro 202-3 muestra una clasificación actualizada de las AS. 
Las formas adquiridas clonales o primarias se encuadran en el gru-
po nosológico de los síndromes mielodisplásicos y se estudian en el 
capítulo 208, Síndromes mielodisplásicos y neoplasias mielodisplásicas/
mieloproliferativas. Nos centraremos aquí,por tanto, en las formas 
congénitas y en las formas adquiridas secundarias (no clonales).
Anemias sideroblásticas congénitas
AS ligada al cromosoma X
AS por mutaciones de aminolevulinsintetasa 2 (ALAS-2)
En esta forma, la más frecuente de las AS congénitas, se han des-
crito más de 60 mutaciones en el gen ALAS2 (aminolevulinsintetasa 
2) que codifica para la síntesis de dicha enzima. Como resultado se 
produce un déficit de síntesis del heme y disminución de la afinidad 
de la enzima por su cofactor piridoxal 5 !-fosfato, y el Fe se acumula 
en las mitocondrias. La anemia es microcítica e hipocroma y afecta a 
varones, pero las mujeres portadoras suelen tener una doble población 
eritrocitaria (normal y microcítica) y pueden sufrir también anemia 
de la misma intensidad que los varones debido a la pérdida con la 
edad de lionización del cromosoma X. La edad de presentación es 
variable, desde el nacimiento hasta la edad adulta. Algunas formas 
responden a la administración de piridoxina (vitamina B6), por lo que 
antiguamente se denominaba «anemia sensible a piridoxina». El riesgo 
de hemosiderosis es elevado, tanto por la eritropoyesis ineficaz como 
por el aporte transfusional.
AS ligada al cromosoma X con ataxia
Es una forma de AR sindrómica (forma parte de un síndrome com-
plejo sistémico) debida a mutaciones en el gen ABCB7 (ATP binding 
cluster B7). Este gen codifica el complejo exportador del hem des-
de las mitocondrias (transportador mitocondrial del cluster Fe-S). 
Los pacientes hemicigotos masculinos con este tipo de AS congénita 
presentan anemia microcítica de leve a moderada, retraso motor y 
evidencia de disfunción espinocerebelosa, incluyendo ataxia de inicio 
temprano asociada con hipoplasia cerebelosa grave. Cursa con un 
aumento intraeritrocitario de protoporfirina IX, y la ataxia puede ser 
no progresiva o lentamente progresiva semejante a la de Friedreich, que 
se relaciona con el daño mitocondrial debido a la sobrecarga férrica 
neuronal. Curiosamente, se sabe que en la ataxia de Friedreich el hierro 
provoca un importante daño neuronal y, en algunos casos, la quelación 
de Fe mejora la ataxia.
AS por mutación del gen NDUFB11
Descrita recientemente, esta forma de AS congénita de herencia ligada 
al cromosoma X se debe a una mutación del gen NDUFB11, el cual 
codifica la síntesis de las subunidades no catalíticas del complejo res-
piratorio mitocondrial I. Suele presentarse con AS y clínica variable, 
incluida acidosis láctica.
AS de herencia autosómica recesiva
Se señalan a continuación las características de las formas más preva-
lentes, relacionadas con anomalías en el transporte mitocondrial de Fe.
 • CUADRO 202-3 Clasificación de las anemias 
sideroblásticas
Congénitas
AS ligadas al cromosoma X
AS por mutaciones del gen ALAS-2
AS ligada al cromosoma X con ataxia (mutación del gen ABCB7) (SDR)
AS por mutación del gen NDUFB11
AS autosómicas recesivas
Por mutaciones de genes relacionados con proteínas de transporte 
mitocondrial
AS por mutación del gen GLRX5
AS por mutaciones en el gen SLC25A38
Síndrome de miopatía, acidosis láctica y AS (MLASA 1 y 2) (SDR), 
por mutación de los genes PUS1 y YARS2, respectivamente
AS sensible a tiamina (ASTS) (TRMA, en inglés) (SDR), por mutaciones 
del gen SLAC192
AS asociada a inmunodeficiencia B, fiebre periódica y retraso 
en el crecimiento (SIFD) (SDR), por mutación del gen TRNT1
AS esporádicas
Síndrome médula-páncreas de Pearson (SMPP), por deleción 
en el genoma mitocondrial
Adquiridas
No clonales (secundarias y reversibles)
Fármacos: isoniazida, cloranfenicol
Alcohol, plomo
Déficit de cobre o intoxicación por cinc
Hipotermia
Clonales o primarias
SMD con sideroblastos en anillo y displasia unilínea
SMD con sideroblastos en anillo y displasia multilínea
SMD/NMP con sideroblastos en anillo y trombocitosis
ALAS: aminolevulinsintetasa; AS: anemia sideroblástica; SDR: sindrómica; SMD: síndrome 
mielodisplásico; SMD/NMP: síndrome mielodisplásico/neoplasia mieloproliferativa.
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CAPÍTULO 202 Enfermedades de la serie roja: anemias
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AS por mutación del gen GLRX5
Este gen codifica la síntesis de una proteína mitocondrial (glutarredo-
xina 5) que es esencial para la biosíntesis de clusters Fe-S, importantes 
en la utilización mitocondrial de hierro. Es una enfermedad muy 
infrecuente, debida a una mutación homocigota del gen. Cursa con 
anemia moderada y empeoramiento a partir de los 50 años. Se reconoce 
un modelo animal de anemia microcítica hipocroma semejante en el 
pez cebra.
AR congénita autosómica recesiva por mutaciones 
del gen SLC25A38
Se trata de una forma de ARS similar a la debida al déficit de ALA2, 
pero cuyo origen está en mutaciones en el gen SLC25A38. Dicho gen 
codifica una proteína mitocondrial potencialmente transportadora de 
glicina, esencial para la síntesis del hem. Es la segunda más frecuente 
de las AS congénitas. Origina una anemia microcítica grave, general-
mente resistente a piridoxina, transfusión-dependiente y con un curso 
similar al de la talasemia mayor. Debería considerarse el trasplante de 
progenitores hematopoyéticos en los pacientes jóvenes.
Síndrome de miopatía mitocondrial, acidosis láctica 
y AS (MLASA 1 y 2)
Resulta de mutaciones en los genes que codifican la seudouridina sin-
tetasa 1 (PUS1) o la tiroxil-t RNA sintetasa 2 (YARS2), implicadas en 
el metabolismo del RNA ribosómico mitocondrial. En ambos casos, el 
resultado es un fallo en la cadena respiratoria mitocondrial, que limita el 
acceso del hierro a la ferroquelatasa, y cursan típicamente con miopatía 
mitocondrial, acidosis láctica y AS. La mayoría de los pacientes fallecen 
durante la infancia y muy pocos alcanzan la edad adulta.
Anemia megaloblástica sensible a tiamina (AMST)
De herencia autosómica recesiva, se debe a mutaciones en el gen 
SLC19A2 implicado en el transporte de tiamina (vitamina B1). Cursa 
con anemia macrocítica y megaloblástica, diabetes mellitus y alte-
raciones neurológicas (sordera progresiva, atrofia óptica), si bien su 
expresión clínica es variable y en algunos pacientes no existe diabetes 
y sí manifestaciones psiquiátricas recurrentes y anomalías cardiológicas. 
La anemia puede responder al tratamiento con tiamina, aunque no se 
constate déficit de la vitamina. Los requerimientos de insulina pueden 
también disminuir. El cuadro clínico es similar al del síndrome de 
Wolfram (síndrome DIDMOAD), aunque su base genética es distinta.
Anemia sideroblástica asociada a inmunodeficiencia B, 
fiebre periódica y retraso en el crecimiento (SIFD)
Enfermedad congénita, autosómica recesiva, descrita en 2014 en 12 
sujetos de 10 familias diferentes, es un complejo sindrómico grave 
debido a una mutación con pérdida de función del gen TRNT1 que 
causa una forma grave congénita y sindrómica de AS. TRNT1 codifica 
una enzima esencial para la maduración de tRNA, la aminoacilación, el 
control de calidad y la respuesta al estrés celular. Clínicamente puede 
manifestarse como una enfermedad compleja de inicio en la infancia 
que afecta a la mayoría de los órganos, incluyendo SIFD, hidrops, 
miocardiopatía, pérdida auditiva neurosensorial y disfunción renal, o 
como una retinitis pigmentosa de inicio en la edad adulta. El TPH ha 
mostrado cierto papel en el tratamiento.
AS esporádicas
Síndrome páncreas-médula de Pearson
Síndrome habitualmente esporádico, se debe a deleción del DNA 
mitocondrial (el 50% de los pacientes presentan heteroplasmia para 
dicha deleción). Es una forma sindrómica de inicio en la primera infan-
cia, que cursa con anemia macrocítica y vacuolización citoplasmática 
de precursoreseritroides y mieloides inmaduros, y que evoluciona a 
pancitopenia, insuficiencia renal, hepática, pancreática y exocrina, y 
diarrea. La mayoría de los niños fallecen antes de los 3 años. Algunos 
casos han progresado a síndrome de Kerns-Sayre (ataxia, oftalmoplejía, 
retinitis pigmentaria, debilidad muscular y temblor). La mayoría de los 
casos son esporádicos, aunque en algunos las madres poseen cambios 
mitocondriales ligeros.
Anemias sideroblásticas adquiridas 
(excepto síndromes mielodisplásicos 
y mielodisplásicos-mieloproliferativos)
En la práctica son mucho más frecuentes que las formas congénitas 
descritas anteriormente. Pueden deberse a fármacos antagonistas del 
fosfato de piridoxal, como la isoniazida, o a cloranfenicol (con vacuo-
lización de los eritroblastos), quelantes como la D-penicilamina o la 
trientina, déficit de cobre (generalmente secundario a un problema 
de malabsorción en relación con cirugía digestiva previa o con una 
enfermedad intestinal) o abuso de suplementos de cinc, o intoxicación 
por plomo, probablemente a través de la inactivación de varios sistemas 
proteicos y enzimáticos mitocondriales. La forma más frecuente de este 
grupo es la debida a isoniazida, que aun así es bastante infrecuente 
en relación con su utilización. La anemia es moderadamente grave y 
fácilmente reversible al suspender el fármaco.
El Pb, como se ha indicado anteriormente, inactiva varias enzimas 
necesarias para la síntesis del heme (ALA deshidrasa, hemesintetasa). 
Es característica la presencia de punteado basófilo en los hematíes. El 
alcohol inhibe la ALA deshidrasa para producir sideroblastosis anillada 
en 1/3 de los pacientes como parte de una anemia multifactorial. El 
trastorno revierte fácilmente en pocas semanas tras retirar la droga. Se 
han descrito casos de anemia sideroblástica en el embarazo, en brotes 
de actividad de un lupus eritematoso sistémico o tras tratamiento con 
progesterona.
Cuadro clínico y datos de laboratorio
La mayoría de las anemias sideroblásticas se caracterizan por un sín-
drome anémico importante, aunque por su cronicidad puede ser oli-
gosintomático. En ocasiones, este síndrome puede pasar desapercibido 
y son las manifestaciones derivadas de sobrecarga férrica por eritropo-
yesis ineficaz las que conducen al diagnóstico. Se caracterizan en la 
sangre por una población de hematíes hipocrómicos y microcíticos 
que coexisten en ocasiones con una población normal, y en la médula 
ósea por diseritropoyesis variable, con el marcador propio de la sidero-
blastosis en anillo (fig. 202-1). Además, como hemos reseñado, las 
formas congénitas de las AS pueden presentarse de forma sindrómica 
o no sindrómica, y en el primer caso asociarse a manifestaciones no 
hematológicas, sobre todo de tipo neuromuscular y endocrinológico.
Tratamiento
En el caso de las anemias sideroblásticas secundarias a fármacos o 
tóxicos, la interrupción del contacto con el agente causal suele con-
llevar la mejoría de la anemia. En ocasiones es necesario administrar 
piridoxina en dosis farmacológicas (200 mg o más), asociada o no 
con ácido fólico. El tratamiento debería ensayarse durante un período 
Figura - Se observan sideroblastos en anillo (flecha) en un caso 
de ARS. Aspirado medular, tinción con azul de Prusia.
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1576 SECCIÓN XIV Hematología
prudencial (unos 3 meses) en cualquier forma de anemia sideroblástica, 
tanto adquirida (excepto las formas clonales ARSA) como congénita. 
En caso de respuesta se administrará piridoxina como mantenimiento, 
en dosis menores. Algunos casos de anemia sideroblástica primaria res-
ponden también a la administración de ácido fólico o tiamina, con o 
sin piridoxina. En todos los casos y, especialmente, en aquellos con 
altos requerimientos transfusionales, debe controlarse la sobrecarga 
férrica para evitar el daño orgánico; puede conseguirse mediante la 
quelación del hierro, facilitada en la actualidad por agentes orales 
como el deferasirox, o incluso mediante flebotomías muy espaciadas 
en algunos pacientes con anemia moderada.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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ANEMIAS DISERITROPOYÉTICAS 
CONGÉNITAS
J. M. Raya Sánchez, M. T. Hernández García
Concepto
Las anemias diseritropoyéticas congénitas (ADC) comprenden un gru-
po de enfermedades hereditarias muy poco frecuentes que se caracteri-
zan por una eritropoyesis ineficaz como mecanismo predominante de la 
anemia, una reticulocitosis insuficiente para el grado de anemia y una 
acentuada diseritropoyesis morfológica y funcional. La eritropoyesis 
ineficaz se expresa como una anemia crónica con intensa hiperplasia 
eritroblástica en la médula ósea. Las tres variedades clásicas de ADC 
—tipos I, II y III— (tabla 202-2) ya fueron reconocidas en el siglo pasa-
do por Heimpel y Wendt; más recientemente, las ADC-III se subclasi-
fican en una forma familiar y otra esporádica. Aunque algunos autores 
establecen un tipo IV, este último no es aceptado por otros; en su lugar 
se consideran diversas formas variantes como un grupo adicional que 
considerar. Dicha clasificación es válida todavía en la práctica clínica 
y se ha visto ratificada por resultados de estudios genéticos, si bien 
el genotipo puede ser heterogéneo en las tres variedades principales.
Cuadro clínico
Las ADC suelen diagnosticarse en la infancia o en la juventud, aunque 
su reconocimiento en la edad adulta no es excepcional. El grado de ane-
mia es muy variable y oscila desde una casi normalidad a anemias muy 
intensas que obligan a un gran requerimiento transfusional con tras-
tornos de sobrecarga férrica en diversos órganos. Es frecuente detectar 
una esplenomegalia y una subictericia o ictericia franca, consecuencia 
de una eritropoyesis ineficaz y de un acortamiento de la vida media 
eritrocitaria. La formación de cálculos biliares es frecuente.
Diagnóstico
El diagnóstico es de exclusión. Deben descartarse otras causas congé-
nitas de diseritropoyesis (talasemias, anemias sideroblásticas heredi-
tarias y déficit de piruvato-cinasa, entre otras), así como multitud de 
enfermedades adquiridas que pueden cursar con dismorfias eritroides 
acusadas (p. ej., anemias megaloblásticas, síndromes mielodisplásicos, 
infección por parvovirus e intoxicación por metales). Son esenciales una 
anamnesis personal y familiar, una exploración física exhaustiva, exá-
menes hematimétricos y bioquímicos que permitan descartar cualquier 
déficit de factores madurativos de la mielopoyesis, una observación 
morfológica detallada de la sangre y de la médula ósea y, para la correcta 
identificación, un estudio citogenético y molecular.
La sospecha diagnóstica se suscita al advertir determinadas dis-
morfias en los hematíes y en los eritroblastos de la médula ósea, espe-
cialmente evidenciables con el microscopio electrónico de transmisión, 
que permite además observar anomalías inadvertibles con el micros-
copio óptico, como la doble membrana que transcurre paralelamente 
a la membrana citoplasmática, estigma morfológico característico de 
la ADC de tipo II.
Clasificación
En la tabla 202-2 se detallan el tipode herencia, el gen o los genes 
implicados, su localización y algunos hallazgos morfológicos y posibles 
anomalías congénitas asociadas de las variedades más frecuentes.
ADC de tipo I
En esta forma de ADC, de patrón autosómico recesivo, aparte de los 
signos y síntomas generales ya comentados, pueden observarse una 
estatura baja y anomalías como manchas oscuras en la piel, sindactilia, 
sexto dedo en pies, defectos del septo ventricular, displasia de cadera y 
ausencia de falanges distales. Además, con relativa frecuencia se pueden 
constatar esplenomegalia, sobrecarga de hierro e hiperbilirrubinemia 
TABLA 202-2 Anemias diseritropoyéticas congénitas. Características morfológicas, serológicas y genéticas
Características Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV*
Herencia Autosómica recesiva Autosómica recesiva Autosómica dominante Autosómica dominante
Gen CDAN1 CDAN2 (SEC23B) CDAN3 KLF1
Localización del gen 15q15.1-15.3 20q11.2 15q22 19p13.2
Macrocitosis Sí No Sí
Megaloblastosis Sí No Sí
Examen al microscopio 
óptico y electrónico
Puentes internucleares
Cromatina en esponja
Binuclearidad, picnosis, 
doble membrana
Multinuclearidad, 
gigantismo
Eritroblastosis destacada 
(defecto de enucleación)
Inclusiones citoplasmáticas
Aumento de poros nucleares
Test de HAM (+) (−)
Aglutinabilidad anti-i (−) Intensa Débil
Otros datos (−) HbF elevada
Varias anomalías congénitas
*Dentro de este grupo suelen incluirse variantes que no cumplen criterios de los grupos clásicos.
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CAPÍTULO 202 Enfermedades de la serie roja: anemias
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IV
1577 
moderada. Los rasgos morfológicos más característicos son macro-
citosis, anisocitosis y poiquilocitosis en sangre, así como cambios 
megaloblásticos y puentes cromatínicos internucleares en médula ósea 
(fig. 202-2); además, pueden observarse punteado basófilo, cuerpos 
de Howell-Jolly y anillos de Cabot. Las dismorfias medulares inciden 
sobre todo en el estadio policromatófilo y pueden detectarse hasta 
en un 10% de estos eritroblastos. La microscopia electrónica revela 
ampliación de los poros de la membrana nuclear con vacuolización y 
desintegración de la cromatina nuclear (aspecto que se ha denomina-
do de «queso suizo»). Las restantes series hematopoyéticas no suelen 
estar alteradas. Se registra, al igual que en las restantes variedades, un 
aumento de macrófagos cargados de hierro y otros transformados en 
células seudotesaurismóticas con morfología de histiocitos azul marino 
o de células seudo-Gaucher.
Una mutación del gen CDAN1 localizado en 15q15.1-15.3 es la 
responsable del proceso. Dicho gen codifica para la proteína codanina 1, 
que parece ser responsable de la anormal localización de un compo-
nente de la heterocromatina (HP1-α) que se acumula en el aparato 
de Golgi de eritroblastos de pacientes con ADC de tipo I, pero no en 
los sujetos normales.
ADC de tipo II (HEMPAS)
Es la ADC de observación más frecuente; se han referido más de 300 
casos. Cursa con anemia crónica de intensidad variable, y la com-
plicación más frecuente es la sobrecarga férrica. A pesar de su carácter 
congénito, por la menor expresividad sintomática, muchos pacientes 
son diagnosticados a mayor edad que los que padecen ADC-I. Más de 
la mitad de los pacientes desarrollan cálculos biliares antes de los 30 
años y se ha descrito evolución a cirrosis hepática. Alrededor de dos 
tercios de los pacientes presentan esplenomegalia. Con frecuencia se 
plantea el diagnóstico diferencial con la esferocitosis congénita, por 
su similitud semiológica, dilema que puede resolverse mediante una 
correcta evaluación del binomio reticulocitosis-nivel de Hb y por el 
nivel del receptor soluble de la transferrina (TfR), mayor en la ADC-II.
Los rasgos morfológicos característicos son: binuclearidad, multinu-
clearidad, con aspecto muy picnótico, mitosis multipolares y cariorrexis 
(fig. 202-3). Además, a diferencia de otras formas de ADC, en esta 
variante se produce normocitosis, acompañada de punteado basófilo. 
La cisterna de retículo endoplásmico liso que discurre paralela a la 
membrana celular (aspecto de «doble membrana») es su característica 
electromicroscópica. También puede observarse en los reticulocitos 
y los hematíes y, excepcionalmente, en otros elementos de la sangre. 
Son típicas la aglutinación y lisis por anti-i y anti-I y la hemólisis con 
suero normal acidificado, que da lugar a un test de Ham positivo; ello 
es debido a un anticuerpo de clase IgM presente en los hematíes de los 
pacientes. Por esta última característica se le dio el nombre de HEMPAS 
(hereditary erythroblastic multinuclearity with positive acidified serum). 
La herencia es autosómica recesiva y el gen implicado en la mayoría 
de los casos es CDAN2 (también denominado SEC23B), que codifica 
la proteína COPII (cytoplasmatic coat protein), importante en el trans-
porte vesicular entre el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi.
ADC de tipo III
Enfermedad extremadamente rara, es la menos común de las formas 
clásicas de ADC, habiéndose descrito formas familiares de patrón autosó-
mico dominante y casos esporádicos. Sus principales rasgos morfológicos 
son: macrocitosis, multinuclearidad hasta 12 núcleos y gigantoblastos; 
dicha anomalía morfológica es observable en todos los estadios evolutivos 
de la eritropoyesis. A las anomalías en la talla y el número de los núcleos 
se asocian alteraciones de la estructura cromatínica que semejan las 
existentes en el tipo I. Estos pacientes tienen una mayor incidencia de 
neoplasias linfoides, especialmente mielomas y otras gammapatías mono-
clonales, que la población normal. Se ha descrito una variante sueca con 
anomalías retinianas y degeneración macular. El gen responsable de la 
ADC de tipo III en su forma familiar es CDNA3 (también denominado 
KIF), localizado en 15q22. Además de esta forma de ADC-III familiar, 
existen formas esporádicas ADC variantes.
Otras ADC
Se han reconocido en años pasados otras formas distintas de los tipos I 
a III, asignadas a cuatro grupos (de GIV a GVII). Dada la extrema 
rareza y heterogeneidad de estos grupos, en la actualidad se prefiere 
encuadrar estas formas como ADC variantes. Estas formas reconocen, 
además, mutaciones de genes reconocidos como factores de trans-
cripción eritroide (v. tabla 202-2).
Además, existen ADC que forman parte de síndromes complejos, 
como el síndrome de Mayeed (osteomielitis multifocal recurrente, 
dermatosis inflamatoria y anemia microcítica diseritropoyética), la 
ADC con insuficiencia pancreática exocrina e hiperostosis craneal o 
la deficiencia de mevalonato-cinasa.
Pronóstico y tratamiento
En general, el pronóstico en cuanto a la duración de vida es bastante 
favorable en este grupo de ADC que, en muchos casos, no requieren 
ningún tipo de intervención. El tratamiento comprende un amplio aba-
nico de posibilidades, desde la abstención terapéutica en las formas con 
anemia moderada al TPH, única opción terapéutica con acción curativa 
ensayada en pocos pacientes con ADC-II. El trasplante debe valorarse 
en pacientes con formas graves de anemia transfusión-dependiente 
y donante-histocompatible. Aunque, en general, la anemia es 
moderada, en ocasiones puede ser intensa y requerir transfusión de 
concentrados de hematíes. La sobrecarga férrica presente en la mayoría 
de los pacientes requiere monitorización y tratamiento con quelantes 
del hierro con la misma pauta que en los pacientes con talasemia. 
La esplenectomía puede eliminar el requerimiento transfusional en 
algunos pacientes, pero no la sobrecarga férrica: su indicación entra en 
consideración en caso de un marcado componentehemolítico. Algunos 
Figura - ADC de tipo I. En este eritroblasto cabe observar un 
puente cromatínico (flecha) que conecta entre sí dos núcleos. (Micros-
copio electrónico de transmisión.)
Figura - ADC de tipo II. Se observan varios eritroblastos con 
dos o más núcleos (flechas). (May-Grünwald-Giemsa.)
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1578 SECCIÓN XIV Hematología
pacientes con ADC de tipo I con anemia transfusión-dependiente 
mejoran con la administración de IFN-α-2a, y algunos especialmente de 
tipo II, con esplenectomía, si bien la efectividad de este tratamiento no 
es bien conocida. La terapéutica con Fe está contraindicada, mientras 
que otras opciones, como piridoxina, andrógenos o ácido fólico, son 
inefectivas. En un escaso número de niños con ADC transfusión-
dependientes, el trasplante de progenitores hematopoyéticos puede 
ser efectivo. Actualmente, las esperanzas están puestas, al igual que en 
otros trastornos congénitos, en la terapia génica.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
M. T. Hernández García, J. M. Raya Sánchez
Concepto
Las anemias megaloblásticas son un grupo de anemias arregenera-
tivas debidas a la síntesis defectuosa de DNA en los eritroblastos, 
generalmente por déficit de vitamina B12, ácido fólico (vitamina B9) 
o interferencia en su metabolismo. Aunque en otras enfermedades 
pueda existir, entre diversas alteraciones, cierto grado de maduración 
megaloblástica en los eritroblastos, como en los síndromes mielodis-
plásicos o en la eritroleucemia, no las incluimos conceptualmente como 
anemias megaloblásticas, ya que no es este el carácter fundamental, y el 
tratamiento y la evolución clínica son claramente diferentes.
Seudomacrocitosis, macrocitosis 
no megaloblástica 
y megaloblastosis no macrocítica
En primer lugar, debe tenerse en cuenta la existencia de seudoma-
crocitosis, que puede deberse a la reticulocitosis intensa o acúmu-
los eritrocitarios (el contador automático los cuenta como grandes 
hematíes) como los debidos a crioaglutininas, fenómeno de rouleaux, 
hiperglucemia grave, exceso de EDTA en la muestra, hiperleucocitosis 
o envejecimiento de la muestra.
En segundo lugar, hay macrocitosis no megaloblásticas como la del 
alcoholismo (probablemente la más frecuente), síndromes mielodis-
plásicos (aunque en ocasiones en estos puede haber megaloblastosis), 
hepatopatía crónica, hipotiroidismo, hiperreticulocitosis, aplasia medu-
lar, EPOC, tabaquismo, embarazo, recién nacidos, macrocitosis familiar 
benigna y hasta un 8% sin causa aparente. Por último, infrecuente-
mente, puede existir anemia megaloblástica sin macrocitosis, cuando 
se asocia algún proceso que provoque microcitosis, como ferropenia o 
rasgo talasémico, en tal caso la anemia resultante puede ser normocítica.
Patogenia
El núcleo fisiopatológico en la megaloblastosis (síndrome megaloblás-
tico) es la disminución en la síntesis de DNA, ya sea por una altera-
ción en el metabolismo de la vitamina B12 o por una alteración en el 
metabolismo del ácido fólico. En estas circunstancias tiene lugar una 
prolongación de la fase S de la síntesis de DNA debido al retraso en la 
migración de las horquillas de replicación del DNA y la conexión de 
los fragmentos de DNA sintetizados a partir de la hebra retrasada (frag-
mentos de Okazaki). Ello redunda en una detención de la maduración 
nuclear, con el consiguiente daño en el proceso de división de la célula y 
un desequilibrio en el crecimiento de esta. Existe una pérdida sustancial 
de precursores hematopoyéticos defectuosos a través del mecanismo de 
la apoptosis. La interrelación metabólica entre folato y B12 se ha relacio-
nado con el desarrollo de la megaloblastosis observada en cualquiera de 
las dos deficiencias. La vitamina B12 es necesaria para regenerar tetrahi-
drofolato (THF) a través de la reacción de la metionina sintetasa, el cual 
se requiere para la producción de metileno-THF, a su vez esencial para la 
síntesis de timidina y, por ende, de DNA. La vitamina B12 es el cofactor 
necesario para las reacciones de la metionina sintetasa citoplasmática y 
de la metilmalonil-coenzima A mutasa mitocondrial.
Como es fácilmente deducible, las células más afectadas por la 
alteración del DNA son aquellas que tienen una elevada actividad 
mitótica; entre ellas, las células hematopoyéticas. La hematopoyesis 
megaloblástica, anómala, producirá finalmente anemia y a menudo 
otras citopenias debido a hematopoyesis ineficaz, fundamental por 
aborto intramedular (que contribuye al aumento de la LDH sérica). 
Como característica, las células medulares tendrán un núcleo grande, 
con cromatina laxa, ya que una buena parte están en fase S (en vez de en 
fase de reposo, como suele suceder en la mayoría de las células medula-
res). Sin embargo, el RNA y la síntesis de proteínas citoplasmáticas no 
están alterados. Se producirán así células grandes con la característica 
disociación nucleocitoplasmática o asincronismo madurativo, es decir, 
el núcleo aparecerá más grande e inmaduro, mientras que el citoplasma 
corresponderá al estadio madurativo.
La médula ósea es típicamente hipercelular con hiperplasia eritroide. 
La megaloblastosis eritroide es llamativa, con predominio de proeritro-
blastos y eritroblastos basófilos; su visión al microscopio óptico y con 
pequeño aumento en la tinción de May-Grünwald-Giemsa confiere el 
aspecto de «médula azul». En los precursores eritroides resulta típica una 
cromatina poco densa, que se ha denominado «esponjosa» o «perlada». 
Los hematíes que logran salir a la sangre son de gran tamaño y, frecuen-
temente, de forma oval (macroovalocitosis) y anisocíticos; la amplitud 
de la distribución eritrocitaria (RDW) está aumentada. El VCM es igual 
o superior a 100 fL y, generalmente, en torno a 120 fL. En ocasiones 
pueden observarse cuerpos de Howell-Jolly y punteado basófilo. Aunque 
el principal mecanismo de la anemia es la eritropoyesis ineficaz, existe 
un componente de hemólisis extravascular al ser destruidos prematura-
mente los macroovalocitos. Todo ello explica la elevación moderada de 
LDH y bilirrubina indirecta, aunque, a diferencia de las hemólisis, los 
reticulocitos no son altos como corresponde a una anemia arregenerativa.
La serie granulocítica también sufrirá cambios característicos, en la 
médula el ya citado asincronismo madurativo y con elementos de gran 
talla; son típicos los «metamielocitos y cayados gigantes». Si el aborto 
medular es grande, puede encontrarse leucopenia. En sangre, la principal 
característica es la hipersegmentación de neutrófilos o pleocariocitosis. 
Menos aparentes suelen ser las anomalías en los megacariocitos, como 
la hiperlobulación nuclear. Por último, otras células del organismo con 
alta actividad mitótica