Enfermedades del sistema leucocitario

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1602 SECCIÓN XIV Hematología
arterial maligna y la esclerodermia, o bien a microembolias de células 
tumorales. El diagnóstico de estas entidades se explica en el capítulo 
correspondiente a cada enfermedad. No obstante, cabe destacar aquí 
la anemia microangiopática asociada a la carcinomatosis diseminada. 
Suele presentarse de modo brusco, con hemólisis intravascular masiva 
e insuficiencia respiratoria debida a la infiltración extensa de los vasos 
pulmonares por células tumorales. La neoplasia primaria suele ser un 
adenocarcinoma, con mayor frecuencia gástrico, que no es raro que 
haya pasado desapercibido hasta ese momento. El pronóstico es muy 
grave.
La hemoglobinuria de los corredores de fondo (del inglés march 
hemoglobinuria) se produce por fragmentación de los hematíes den-
tro de los pequeños vasos de la planta de los pies durante carreras 
pedestres prolongadas. Suele ser leve y se manifiesta por la emisión de 
orinas oscuras tras el ejercicio, seguida a veces de ictericia moderada. 
Mejora al usar un calzado con suelas acolchadas y cambiar el estilo de 
las zancadas.
Otras causas de anemia hemolítica 
adquirida
La insuficiencia hepática avanzada puede acompañarse de anemia 
hemolítica por alteración de la composición lipídica de la membrana 
del hematíe (acantocitosis). El síndrome de Zieve consiste en ictericia, 
hiperlipemia y anemia hemolítica por acantocitosis asociadas a hepa-
topatía alcohólica. La hipofosfatemia y la hipomagnesemia crónicas 
producen una anemia hemolítica en la que es típica la observación 
de hematíes espiculados (equinocitos). El hiperesplenismo debido a 
hipertensión portal o a otras enfermedades que cursen con espleno-
megalia produce anemia por secuestro de los hematíes, la cual suele 
acompañarse de trombocitopenia y de leucopenia.
Diagnóstico diferencial
Una vez establecido que el paciente presenta un síndrome hemolítico 
adquirido, el diagnóstico diferencial se fundamenta en cuatro pilares: 
1) la historia clínica; 2) la clasificación de la hemólisis en intravascular 
o extravascular mediante la observación del color del plasma (hemo-
globinemia) y la determinación de hemoglobinuria o hemosiderinuria; 
3) el resultado de la PAD, y 4) el examen de la morfología eritrocitaria 
en la extensión de sangre.
La historia clínica ha de dirigirse a establecer si el cuadro es agudo, 
crónico o recurrente y si existen antecedentes de interés (p. ej., medica-
mentos, viajes al extranjero, transfusión reciente) u otras enfermedades 
asociadas. La naturaleza intravascular de la hemólisis obliga a considerar 
la sepsis por C. perfringens, la malaria por P. falciparum, las causas de 
fragmentación de los hematíes, la hemoglobinuria paroxística a frigore,
la HPN, el fabismo y las otras causas de crisis hemolítica por déficit de 
G-6-PD y la AHAI asociada a fármacos que actúan por el mecanismo 
de inmunocomplejos. El hallazgo de una PAD positiva orienta hacia 
las causas autoinmunes y aloinmunes y deberá complementarse con el 
resto de las pruebas inmunohematológicas (v. tabla 202-10). En cuanto 
al examen de la morfología eritrocitaria, es muy importante que esté 
a cargo de un hematólogo experto y que la extensión de sangre sea de 
buena calidad. La presencia de microesferocitos orientará hacia una 
AHAI, mientras que el hallazgo de esquistocitos obligará a considerar 
las causas de fragmentación de los hematíes (v. cuadro 202-6). El exa-
men puede poner de manifiesto la parasitación de los hematíes (p. ej., 
P. falciparum) u otras anomalías morfológicas de utilidad diagnóstica 
como la presencia de excentrocitos, típicos del fabismo, de acantocitos 
(insuficiencia hepática grave) o de las formas típicas de las anemias 
hemolíticas constitucionales (p. ej., drepanocitos, dianocitos).
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Alvarez A, Rives S, Nomdedeu B, Pereira A. Massive hemolysis in Clostridium 
perfringens infection. Hematologica 1999;84:571-3. 
Arrizabalaga B, González FA, Remacha AF. Eritropatología. Barcelona: Ambos 
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Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 12, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Enfermedades del sistema 
leucocitario
TRASTORNOS CUANTITATIVOS
Independientemente de la causa, los trastornos cuantitativos de los 
leucocitos se clasifican en los que cursan con exceso de los mismos (leu-
cocitosis) y los que se asocian a disminución de leucocitos (leucopenia).
Leucocitosis
Se consideran leucocitosis los recuentos con más de 11 × 109/L. No 
obstante, debe tenerse en cuenta que aproximadamente un 2,5% 
de la población normal podría presentar valores algo superiores a 
11 × 109/L. La leucocitosis es debida habitualmente al aumento de 
neutrófilos (neutrofilia), pero puede ser también debida a un aumento 
en el número absoluto de otras subpoblaciones leucocitarias, como 
linfocitos, monocitos, basófilos y eosinófilos.
Neutrofilia
Consiste en el aumento de neutrófilos por encima de 7,5 × 109/L en 
adultos. La mujer presenta mayor número de neutrófilos que el varón, 
tiene variaciones con el ciclo menstrual y presenta neutrofilia duran-
te la gestación. La neutrofilia suele acompañarse de la presencia de 
formas jóvenes (cayados y, ocasionalmente, mielocitos, metamielocitos 
y promielocitos), lo que se conoce como desviación a la izquierda. Los 
mecanismos responsables de neutrofilia son: aumento de la producción 
medular de neutrófilos y trasiego de estas células desde el comparti-
mento marginal al circulante. Las causas más frecuentes de neutrofilia 
son las infecciones bacterianas, el tabaquismo, el estrés físico y los 
procesos inflamatorios agudos y crónicos. Si no hay desviación a la 
izquierda es preciso realizar un diagnóstico diferencial con la leucemia 
neutrofílica crónica y excluir otras causas de neutrofilia reactiva. En la 
tuberculosis miliar puede observarse una leucocitosis leucemoide con 
gran desviación izquierda e incluso con presencia de algunas células 
blásticas. Otras causas de neutrofilia se muestran en el cuadro 203-1.
Existen, además, neutrofilias de origen constitucional. Entre estas, 
la de mayor significado clínico es la asociada con déficit de expresión de 
moléculas de adhesión leucocitaria CD11/CD18, que cursa con retraso 
de caída del cordón umbilical e infecciones recurrentes. El diagnóstico 
precisa descartar las restantes causas de neutrofilia secundaria.
Eosinofilia
Los eosinófilos constituyen el 1%-3% de la población leucocitaria. 
Puede presentarse eosinofilia (eosinófilos en sangre superiores a 
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CAPÍTULO 203 Enfermedades del sistema leucocitario
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0,5 × 109/L) en respuesta a reacciones alérgicas, asma bronquial, 
infecciones parasitarias (equinococosis, filaria, hidatidosis, triquino-
sis, amebiasis, toxoplasmosis, entre otras) y procesos neoplásicos e 
inflamatorios. También puede observarse eosinofilia en los síndromes 
mieloproliferativos crónicos. Los linfocitos T activados liberan citocinas 
implicadas en la eosinofilia (IL-2, IL-3, IL-5, GM-CSF), lo que explica 
la eosinofilia observada en el síndrome hipereosinofílico, la leucemia 
de eosinófilos y en los linfomas T.
Síndrome hipereosinofílico
El síndrome hipereosinofílico (SHE) se define por la asociación de 
hipereosinofilia (eosinofilia superior a 1,5 × 109/L en dos deter-
minaciones separadas al menos 1 mes) y daño o disfunción de un 
órgano mediado por los eosinófilos, habiendo excluido cualquier 
otra causa. La infiltración tisular es habitualmente patente por 
una presencia superior al 20% deeosinófilos en la médula ósea 
y/o una demostración de infiltración extensa de otros tejidos y/o 
una deposición marcada de proteínas contenidas en los gránulos 
de los eosinófilos.
Se reconocen tres categorías de SHE: primario o neoplásico, 
secundario o reactivo e idiopático. El SHE primario es una proli-
feración eosinofílica clonal; en las formas secundarias, la expansión 
eosinofílica es policlonal y está mediada por citocinas (IL-5) produ-
cidas por otras células; y el SHE idiopático no tiene una enfermedad 
subyacente. Los SHE secundarios están típicamente asociados a 
infecciones parasitarias, ciertas neoplasias y linfomas de células T. 
Los subtipos clínicamente más relevantes son las variantes de SHE 
mieloproliferativos asociados al reordenamiento FIP1L1-PDGFRA, 
la variante linfocítica T y la eosinofilia familiar. Los órganos más 
frecuentemente afectados en los SHE son la piel, los pulmones, el 
tracto gastrointestinal, el corazón y el sistema nervioso, siendo estos 
dos últimos los que en ocasiones comportan una condición clínica 
muy grave.
El SHE es muy poco frecuente y afecta fundamentalmente a varo-
nes. El diagnóstico se basa en el estudio hematológico de sangre y 
médula, así como en la demostración de fibrosis en los órganos afecta-
dos. El pronóstico es malo, con una supervivencia a los 3 años del 12%. 
El tratamiento se basa en el uso de glucocorticoides y tratamiento de la 
causa subyacente cuando la haya. En los casos con el reordenamiento 
FIP1L1-PDGFRA, el tratamiento debe basarse en la administración de 
imatinib mesilato (v. cap. 206, Neoplasias mieloproliferativas crónicas). 
En caso de intolerancia y/o resistencia a imatinib, puede recurrirse a 
otros inhibidores de tirosín-cinasa como dasatinib o nilotinib. También 
existen formas policlonales y una forma benigna de SHE idiopático, 
que no progresa y no requiere tratamiento.
Basofilia
Se define como basofilia la presencia en sangre de una cifra de 
basófilos superior a 0,2 × 109/L. Se produce por hipersensibi-
lidad a fármacos, en enfermedades inflamatorias e infecciosas, 
endocrinopatías y ferropenia. En la leucemia mieloide crónica la 
basofilia puede tener significado pronóstico y aumenta al progresar 
la enfermedad. Existe una forma de leucemia aguda de basófilos. 
Puede observarse basofilia moderada en anemias hemolíticas, lin-
foma de Hodgkin, enfermedades inflamatorias e infecciosas. En 
caso de basofilia intensa los pacientes presentan manifestaciones 
relacionadas con la liberación de histamina (rubicundez, prurito, 
hipotensión, entre otras).
Monocitosis
Se considera monocitosis el aumento de la cifra absoluta de monocitos 
en sangre por encima de 0,8 × 109/L. Puede observarse monocitosis 
en procesos inflamatorios crónicos como la colitis ulcerosa, enteritis 
regional, artritis reumatoide y LES. Además, se asocia a carcinomas, 
neoplasias hematológicas (leucemia monocítica aguda y mielomono-
cítica crónica, linfoma de Hodgkin), recuperación de neutropenia, 
tras esplenectomía, en citopenias inmunes, infecciones por organis-
mos intracelulares (micobacterias, protozoos, rickettsias) y en las 
tesaurismosis.
Linfocitosis
Se denomina linfocitosis a la presencia de más de 4,8 × 109/L linfo-
citos en sangre. Durante los primeros años de vida suele haber una 
discreta linfocitosis fisiológica. Suele observarse como respuesta al 
estímulo producido por infecciones, fundamentalmente víricas, como 
la mononucleosis infecciosa, rubéola, varicela, hepatitis e infección por 
CMV, entre otras.
La infección por el HIV presenta linfocitosis en su fase aguda. 
También pueden cursar con linfocitosis los procesos inflamatorios de 
naturaleza autoinmune. Las linfocitosis más elevadas en adultos suelen 
observarse en los procesos linfoproliferativos, en especial leucemia 
linfática crónica, leucemia prolinfocítica, tricoleucemia y linfomas 
con expresión periférica.
Reacción leucemoide
Es una leucocitosis reactiva exagerada, que se produce en respuesta 
a una causa subyacente (infección bacteriana, vírica, necrosis tisular, 
entre otras); en general cursa con una cifra de leucocitos superior a 
50 × 109/L, aunque puede llegar a alcanzar valores de 100 × 109/L. 
Una reacción leucemoide granulocítica puede observarse en infecciones 
bacterianas muy graves, hemólisis o situaciones que cursen con necrosis 
tisular.
En una reacción leucemoide, la leucocitosis se acompaña de intensa 
desviación izquierda, con cayados, metamielocitos, mielocitos, e inclu-
so pueden aparecer aislados promielocitos y blastos en sangre periférica. 
La reacción leucemoide intensa puede simular una leucemia mieloi-
de crónica. Sin embargo, en esta última, el paciente suele presentar 
hepatomegalia y esplenomegalia, el índice de FAG está disminuido, a 
diferencia de las reacciones leucemoides, y se identifica el cromosoma 
Filadelfia o el reordenamiento BCR/ABL.
Síndrome leucoeritroblástico
Se conoce como síndrome leucoeritroblástico la asociación de elementos 
mieloides inmaduros y eritroblastos en sangre circulante. La causa 
más frecuente es la infiltración metastásica de la médula ósea por un 
carcinoma de mama, próstata o pulmón. También debe efectuarse el 
diagnóstico diferencial con la mielofibrosis idiopática y con menos 
probabilidad con la leucemia mieloide crónica. Para ello es preciso 
completar el estudio con una biopsia de médula ósea, así como con un 
 • CUADRO 203-1 Principales causas 
de neutrofilia
Primarias
Síndromes mieloproliferativos: leucemia mieloide crónica, leucemia 
mielomonocítica juvenil, policitemia vera, trombocitemia esencial, 
mielofibrosis primaria, leucemia neutrofílica crónica
Neutrofilia idiopática crónica
Neutrofilia hereditaria
Déficit de factor de adhesión leucocitaria
Síndrome de Down
Urticaria a frigore familiar
Secundarias
Infecciones
Estrés físico o emocional
Tabaquismo
Farmacológicas: adrenalina, epinefrina, glucocorticoides, factores 
de crecimiento (G-CSF, GM-CSF), litio, ácido transretinoico
Inflamación: artritis reumatoide, enfermedad de Kawasaki, enfermedad 
de Crohn, bronquiectasias, hepatitis crónica, neoplasias, vasculitis 
y enfermedades autoinmunes
Metabólicas: uremia, gota aguda, tabaquismo, eclampsia, acidosis
Anesplenia e hipoesplenismo y síndrome de postesplenectomía
Hemorragia y hemólisis aguda
Necrosis hística: infarto de miocardio, lisis tumoral, quemaduras, 
gangrena
Fisiopatológicas: parto, postoperatorio, menstruación, ejercicio físico, 
recién nacido
Espuria: agregación plaquetaria, crioglobulinemia
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análisis genético y molecular (mutaciones JAK-2 y BCR/ABL). Tam-
bién puede verse un cuadro leucoeritroblástico asociado a irradiación, 
hemólisis, intoxicaciones o tuberculosis.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Coates, TD. Approach to the patient with neutrophilia. En: UpToDate, Post 
TW, ed. UpToDate, Waltham, MA. Disponible en: https://www.uptodate.
com/contents/approach-to-the-patient-with-neutrophilia (Acceso el 25 de 
noviembre de 2019.)
Davids, MS. Approach to the adult with lymphocytosis or lymphopenia. 
En: UpToDate, Post TW, ed. UpToDate, Waltham, MA. Disponi-
ble en: https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-adult-
with-lymphocytosis-or-lymphocytopenia (Acceso el 25 de noviembre 
de 2019.)
Leucopenias
Se denomina leucopenia a la cifra de leucocitos menor de 4 × 109/L. La 
forma más importante y frecuente de leucopenia la constituye la neu-
tropenia, definida por una cifra de neutrófilos menor de 1,5 × 109/L 
(1,8 × 109/L según la OMS), que por su importancia clínica se trata 
más adelante.
Leucopenias no neutropénicas
Linfocitopenia
Se llama linfocitopenia a un recuento absoluto de linfocitos inferior 
a 1 × 109 linfocitos/L (2,5× 109/L en niños de corta edad). Puede 
observarse en pacientes con infección por HIV y otras virosis, en enfer-
medades autoinmunes, linfomas, sarcoidosis, citopenias arregenerativas 
intensas, desnutrición proteica, inmunodeficiencias congénitas y tras 
tratamiento con quimioterapia e inmunodepresores como gamma-
globulinas antilinfocitarias (ATG o ALG) y glucocorticoides.
Eosinopenia
Se produce reducción de eosinófilos en el tratamiento con glucocor-
ticoides o adrenalina y asociada a diversas infecciones (triquinosis, 
leishmaniasis). Con frecuencia pasa desapercibida.
Monocitopenia
Se observa en pacientes con aplasia medular, leucemia linfática crónica 
y tricoleucemia. También pueden observarse cifras de monocitos 
menores de 0,2 × 109/L durante el tratamiento con glucocorticoides. 
La presencia de monocitopenia es característica del raro síndrome 
MonoMAC o deficiencia de GATA2, que se asocia clínicamente con 
infecciones diseminadas por micobacterias no tuberculosas y por 
hongos.
Basopenia
La ausencia de basófilos suele pasar desapercibida, aunque puede pre-
sentarse en trastornos endocrinos (enfermedad de Cushing e hiperti-
roidismo), asociada al tratamiento con extractos tiroideos y durante la 
anticoagulación con heparina.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Berliner N. Approach to the adult with unexplained neutropenia. En: UpTo-
Date, Post TW, ed. UpToDate, Waltham, MA. Disponible en: https://
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Leucopenias neutropénicas
Concepto
La neutropenia se define como un recuento de granulocitos neutrófilos 
en sangre inferior a 1,5 × 109/L (1,8 × 109/L según la OMS).
Clasificación
En contraste con la neutropenia asociada a anemia y/o tromboci-
topenia, generalmente debida a enfermedades infecciosas, inflama-
torias, nutricionales y neoplásicas o a tratamientos mielotóxicos 
(quimioterapia, radioterapia), existen diversos cuadros en los que 
la neutropenia es la alteración hematológica fundamental y se 
denominan genéricamente neutropenias selectivas. Su clasificación 
más práctica es la etiológica, que las agrupa según se trate de neu-
tropenias congénitas o adquiridas, a su vez primarias (idiopáticas) o 
secundarias (cuadro 203-2). Según la intensidad, las neutropenias 
pueden clasificarse en leves (recuento de neutrófilos superior a 
1 × 109/L), moderadas (recuento de neutrófilos de 0,5-1 × 109/L) 
y graves (recuento de neutrófilos inferior a 0,5 × 109/L). Aunque 
es evidente la mayor susceptibilidad a las infecciones en las neutro-
penias graves, la variabilidad observada en el riesgo infeccioso entre 
los distintos síndromes neutropénicos con recuentos leucocitarios 
similares sugiere que otros factores, tales como la reserva medular 
y otras condiciones físicas o inmunitarias del huésped, también 
determinan dicho riesgo.
Neutropenias adquiridas secundarias
Agranulocitosis inducida por fármacos
Concepto. Es una enfermedad grave, de comienzo brusco, con-
secuencia de una reacción idiosincrásica a un fármaco, que produce 
la desaparición selectiva y prácticamente absoluta de los granulocitos 
neutrófilos de la sangre y que, con frecuencia, se acompaña de una 
infección con necrosis de las mucosas.
Aunque la incidencia de la agranulocitosis inducida por fármacos no 
está bien establecida, esta es generalmente baja (1-10 casos/1.000.000 
de habitantes y año) y con una gran variabilidad entre distintas áreas 
geográficas. Se ha observado un ligero predominio en mujeres y es más 
frecuente entre los 40 y los 60 años.
 • CUADRO 203-2 Clasificación 
de las neutropenias
Adquiridas
Secundarias
Agranulocitosis inducida por fármacos
Postinfecciosa
Por deficiencia nutricional
Isoinmune
Asociada a trastornos inmunológicos
Asociada a linfocitosis T-γ
Aplasia pura de la serie mieloide
Asociada a enfermedades metabólicas
Por marginación aumentada (seudoneutropenia)
Hiperesplenismo
Otras
Idiopáticas
Neutropenia crónica idiopática
Neutropenia autoinmune
Congénitas
Neutropenia cíclica
Síndrome de Kostmann (agranulocitosis infantil)
Neutropenia con disgammaglobulinemia
Disgenesia reticular
Síndrome de Chédiak-Higashi
Síndrome de Shwachman-Diamond-Oski
Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides
Neutropenia crónica benigna familiar y no familiar
Otras
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CAPÍTULO 203 Enfermedades del sistema leucocitario
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Etiopatogenia. Los fármacos implicados varían según los hábi-
tos de uso de los medicamentos (cuadro 203-3). Así, los fármacos 
que en su día fueron los principales causantes de agranulocitosis 
(aminopirina, sulfamidas), actualmente están en desuso o retirados 
del mercado.
Es difícil establecer en un individuo que presenta una agranulo-
citosis el mecanismo fisiopatológico para un fármaco concreto. Sin 
embargo, se estima que la mayoría de ellas se producen, tras una 
sensibilización previa, como consecuencia de una predisposición indivi-
dual (idiosincrasia), por un mecanismo inmunoalérgico independiente 
de la dosis. Los fármacos que clásicamente se han considerado causantes 
de agranulocitosis por este mecanismo son: aminopirina, sulfamidas, 
quinidina y antitiroideos. En cambio, las fenotiazinas constituyen un 
ejemplo de fármacos que producen agranulocitosis por mecanismo 
tóxico, dependiente de la dosis, y generalmente ocurre en pacientes 
con trastornos mentales que toman dosis elevadas durante períodos 
de tiempo prolongados.
Cuadro clínico y evolución. La anamnesis dirigida suele poner de 
manifiesto el antecedente de exposición a un fármaco, pero no siem-
pre es posible establecer una relación causal. Después de un período 
variable, desde algunos días hasta 2-3 semanas, en las agranulocitosis de 
mecanismo inmunoalérgico, el paciente puede presentar fiebre, escalo-
fríos, malestar general, a veces con gran postración, y con frecuencia 
signos focales de infección, así como úlceras necróticas no purulentas 
en la mucosa orofaríngea. Además de la orofaringe, el foco clínico 
más frecuente es el pulmonar, aunque también pueden observarse 
infecciones de vías urinarias, abscesos perineales, tiflitis y meningitis, 
entre otras. La ausencia de neutrófilos condiciona una menor respuesta 
inflamatoria y, por tanto, las manifestaciones clínicas características 
de una infección pueden estar atenuadas. Los microorganismos más 
frecuentemente implicados en las infecciones asociadas a una agranu-
locitosis son las bacterias.
En la agranulocitosis inducida por fármacos, el recuento leu-
cocitario suele ser inferior a 1 × 109 leucocitos/L con menos de 
0,2 × 109 neutrófilos/L; aunque lo más común es la ausencia total 
de los mismos. También es frecuente observar una linfocitopenia 
leve o moderada. La presencia de anemia o trombocitopenia obliga 
a descartar otros diagnósticos. En las fases iniciales, el aspirado de 
médula ósea muestra una ausencia de la serie mieloide, y perma-
necen normales las series eritropoyética y megacariocítica. Con 
frecuencia se observa una plasmocitosis reactiva. Cuando se inicia 
la recuperaciónmieloide, se produce una proliferación de las formas 
más primitivas de la serie granulocítica (mieloblasto y promieloci-
to), que en pocos días progresa hasta las más maduras (mielocito, 
metamielocito, cayado y segmentado). En los días precedentes suele 
observarse un incremento de los linfocitos y monocitos circulantes. 
Una vez que los neutrófilos aparecen en la sangre, la recuperación 
completa de la neutropenia ocurre muy rápidamente y, a menudo, 
se produce una leucocitosis neutrofílica, incluso con aparición de 
formas inmaduras en sangre (cayados, mielocitos) que desaparecen 
en pocos días.
La evolución y el pronóstico de la agranulocitosis inducida por 
fármacos dependen fundamentalmente del control de las compli-
caciones infecciosas hasta que se produce una recuperación de los 
neutrófilos circulantes. A pesar de que el tratamiento actual de estas 
complicaciones ha mejorado sustancialmente, la agranulocitosis por 
fármacos debe considerarse una enfermedad grave con una mortalidad 
estimada del 5%-15%; los más vulnerables son los pacientes de edad 
avanzada o con una enfermedad subyacente grave.
Tratamiento. La medida más importante en un paciente con 
agranulocitosis es la retirada del agente causal. Si el enfermo no tiene 
complicaciones, debe hacerse hincapié en las medidas profilácticas de 
la infección; mientras que, si presenta fiebre u otro signo de infección, 
deberá iniciarse inmediatamente un tratamiento antibiótico empírico 
de amplio espectro. En caso de persistencia de la fiebre o empeo-
ramiento clínico, la antibioterapia será modificada de acuerdo con 
los estudios de sensibilidad en los aislamientos microbiológicos, si los 
hubiere, o empíricamente para ampliar la cobertura a otras bacterias 
y a hongos. Se recomienda también el uso de G-CSF para acortar el 
período de neutropenia.
Neutropenia postinfecciosa
Después de una infección vírica es relativamente frecuente, sobre todo 
en niños, observar una neutropenia autolimitada. Se ha observado en 
pacientes con sarampión, rubéola, citomegalovirus, varicela, hepatitis 
A y B, mononucleosis infecciosa, gripe y enfermedad de Kawasaki. 
Habitualmente se resuelve en pocos días o semanas. Mención aparte 
merece la leucopenia que padece más del 70% de los pacientes con sida. 
También se observa una neutropenia moderada en algunas infecciones 
 • CUADRO 203-3 Fármacos asociados 
con neutropenia o agranulocitosis
Analgésicos y antiinflamatorios
Aminopirina, antipirina, colquicina, dipirona, fenilbutazona, fenoprofeno, 
ibuprofeno, indometacina, oxifenbutazona, pentazocina, sales de oro
Antibióticos, quimioterápicos y bacteriostáticos
Antibióticos: ácido paraaminosalicílico, cefalosporinas, clindamicina, 
cloranfenicol, cloxacilina, doxiciclina, estreptomicina, flucitosina, 
gentamicina, griseofulvina, isoniazida, lincomicina, meticilina, 
metronidazol, nafcilina, nitrofurantoína, novobiocina, oxacilina, 
oxofenarsina, penicilina y derivados, rifampicina, ristocetina, 
tiosemicarbazona, vancomicina
Sulfamidas: salicilatosulfapiridina, sulfadiazina, sulfafurazol, 
trimetoprim-sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfapiridina, 
sulfatiazol, sulfisoxazol
Antipalúdicos: amodiaquina, dapsona, hidrocloroquina, pirimetamina, 
quinina
Anticonvulsionantes y psicofármacos
Anticonvulsivantes: carbamazepina, etosuximida, fenitoína, fenobarbital, 
mefenitoína, primidona, trimetadiona
Antidepresivos: amitriptilina, clorimipramina, doxepina, desipramina, 
imipramina
Antiparkinsonianos: L-DOPA
Fenotiazinas: clorpromazina, clozapina, flufenazina, mepazina, 
metilpromazina, proclorperazina, promazina
Tranquilizantes: clordiazepóxido, diazepam, meprobamato
Antitiroideos
Carbimazol, metiltiouracilo, metimazol, propiltiouracilo, tiouracilo
Antiarrítmicos
Ajmalina, aprindina, disopiramida, procainamida, propranolol, quinidina
Antihipertensivos
Captopril, diazóxido, hidralazina, metildopa, propranolol
Anticoagulantes
Fenindiona
Antagonistas H2
Cimetidina, metiamida, ranitidina
Antihistamínicos
Antistina, antergán, bromfeniramina, neoantergán, piribenzamina, 
prometazina, tenalidina, tripelenamina, metafenileno
Diuréticos
Acetazolamida, ácido etacrínico, bumetanida, clortalidona, 
hidroclorotiazida, mercuriales, metazolamida
Hipoglucemiantes
Biguanidas, carbutamida, clorpropamida, tolbutamida
Otros
Alopurinol, levamisol, penicilamina
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1606 SECCIÓN XIV Hematología
causadas por bacterias (S. aureus, neumococos, brucelosis, tuberculosis, 
tularemia, salmonelosis), rickettsias y protozoos (paludismo, leish-
maniasis). En ocasiones, la neutropenia puede ser intensa en sepsis 
muy graves, sobre todo en pacientes debilitados y en recién nacidos, en 
los que el compartimento medular puede quedar exhausto. Asimismo, 
puede producirse un incremento en la adherencia de los neutrófilos a 
la pared vascular mediada por la activación del complemento durante 
el proceso séptico.
Neutropenia por deficiencia nutricional
En las deficiencias nutricionales y en situaciones de carencia de 
vitamina B12, folatos o cobre, así como en el déficit hereditario de 
transcobalamina II, pueden observarse neutropenias por mielopoyesis 
ineficaz, en el contexto de otros cambios megaloblásticos que suelen 
afectar también a las series roja y plaquetaria.
Neutropenia isoinmune neonatal
Al igual que la enfermedad hemolítica del recién nacido por isoinmu-
nización Rh de la madre y la trombocitopenia neonatal isoinmune, 
el paso transplacentario de anticuerpos IgG con especificidad contra 
antígenos presentes en los granulocitos (NA1, NB1 y, más raras veces, 
NA2 y NC1) puede producir una neutropenia isoinmune neonatal 
que, si no se complica, puede pasar inadvertida. Su frecuencia es muy 
variable (0,2%-3% de los nacidos vivos). Suele resolverse espontánea-
mente en 2-17 semanas, con el aclaramiento y la neutralización de 
los anticuerpos. No se recomienda el uso de glucocorticoides. Algún 
paciente ha sido tratado con éxito mediante la administración de gam-
maglobulina intravenosa, recambios plasmáticos o transfusión de 
granulocitos maternos. Es razonable considerar el uso de G-CSF en 
algunos casos.
Neutropenia asociada a trastornos inmunológicos
Particularmente en la infancia, se han descrito neutropenias asociadas 
a alteraciones de las inmunoglobulinas (hipo- e hipergammaglobu-
linemia), defectos de los leucocitos T y de las células NK, así como 
a fenómenos autoinmunes. Ocasionalmente presentan una historia 
familiar de neutropenia. El tratamiento depende de las anormalidades 
inmunológicas y de las complicaciones asociadas.
Neutropenia asociada a proliferaciones de linfocitos 
granulares grandes
En el adulto se han descrito neutropenias asociadas a la proliferación 
clonal de linfocitos T supresores o, más rara vez, de células NK. Oca-
sionalmente existe una historia de artritis reumatoide. La linfocitosis 
suele ser moderada, sin adenopatías ni hepatomegalia, pero es frecuente 
una esplenomegalia palpable. Suele haber títulos altos de anticuerpos 
antineutrófilos. La mayoría de los pacientes tiene un curso clínico 
benigno.
Aplasia pura de la serie mieloide
Es un síndrome poco frecuente que se caracteriza por neutropenia e 
infecciones graves asociadas, con una serie mieloide prácticamente 
ausente en la médula ósea, mientras las otras series son normales. En 
aproximadamente dos tercios de los pacientes se observa un timoma o 
bien este había sido extirpado años antes. En ocasiones, este síndrome 
ha sido observado en pacientes tratados con ibuprofeno; el cuadro 
desaparece al suprimir el fármaco. En los casos en que la timectomía 
no resuelve el cuadro, puede ser efectivo el tratamiento con glucocorti-
coides, ciclofosfamida, ciclosporina A oinmunoglobulina intravenosa 
a dosis altas.
Neutropenia asociada a enfermedades metabólicas
Se han observado neutropenias en estados cetoacidóticos de pacientes con 
hiperglucemia y en pacientes con hiperglicinuria, oroticoaciduria y acidu-
ria metilmalónica. Asimismo, a veces se detecta una neutropenia intensa 
asociada a la enfermedad por depósito de glucógeno tipo Ib. Aunque el 
grado de neutropenia es variable, la médula ósea suele ser normocelular 
o hipercelular. La administración de G-CSF puede ser de ayuda para 
pacientes con neutropenias graves y complicaciones frecuentes.
Neutropenia por marginación aumentada 
(seudoneutropenia)
Se trata de una neutropenia provocada por la activación de complemen-
to que, mediante la generación de C5a, activa los neutrófilos, aumenta 
su adherencia y agregación y, finalmente, produce su atrapamiento en 
la microcirculación pulmonar. Este mecanismo, que a veces provoca 
disfunción e infiltrados pulmonares, se ha descrito en pacientes en 
hemodiálisis, en quemados y después de reacciones transfusionales. 
En realidad, se trata de una redistribución de los granulocitos del 
compartimento circulante al marginal (neutropenia espuria).
Neutropenia por hiperesplenismo
Todas las causas que producen un atrapamiento de las células sanguí-
neas por el bazo (hiperesplenismo) pueden manifestarse como una 
neutropenia aislada, aunque lo más común es que exista un cierto 
grado de anemia y trombocitopenia. Un rasgo orientador sobre el 
origen esplénico de una leucopenia es el mantenimiento de una dis-
tribución porcentual normal de la fórmula leucocitaria. Normalmente, 
la neutropenia por hiperesplenismo no es suficientemente intensa para 
incrementar el riesgo de infecciones.
Otras neutropenias secundarias
Puede observarse neutropenia en algunas endocrinopatías (mixe-
dema, hipopituitarismo), el lupus eritematoso sistémico, la artritis 
reumatoide, el síndrome de Felty y el síndrome de Sjögren (v. Neu-
tropenia autoinmune). Sus mecanismos patogénicos no se conocen 
con precisión.
Neutropenias adquiridas idiopáticas
Neutropenia crónica idiopática
Se caracteriza por una disminución de los granulocitos con normalidad 
del resto de los recuentos sanguíneos y ausencia de esplenomegalia. 
Con frecuencia presentan un cierto grado de monocitosis, y se ha 
especulado sobre su función sustitutiva en la defensa frente a las 
infecciones. El diagnóstico se hace por exclusión de las causas men-
cionadas en los apartados previos. Puede observarse tanto en niños 
como en adultos, con un predominio en mujeres. El curso clínico suele 
ser muy benigno y no condiciona ningún incremento en el riesgo de 
infecciones. Es relativamente frecuente la asociación de una estomatitis 
aftosa recurrente. En algunos niños puede producirse la remisión 
espontánea, por lo general entre los 2 y 4 años, lo cual no ocurre en 
los adultos. Ello ha llevado a algunos autores a proponer el término de 
neutropenia crónica benigna de la infancia como una entidad distinta. 
Algunos pacientes presentan un defecto en la movilidad espontánea y 
quimiotáctica de los neutrófilos que se denomina síndrome del leucocito 
perezoso. La frecuencia de la asociación de este síndrome con una 
neutropenia crónica idiopática es desconocida. Normalmente no re-
quiere tratamiento.
Neutropenia autoinmune
El cuadro clínico y hematológico es superponible al de la neutropenia 
crónica idiopática. La demostración de autoanticuerpos antineutrófilo 
es clave para el diagnóstico, pero un resultado negativo no descarta 
que pueda tratarse de una neutropenia autoinmune. Se han observado 
también casos de neutropenia autoinmune asociada a enfermedades de 
base inmunológica, como trombocitopenia inmune primaria, anemia 
hemolítica autoinmune, lupus eritematoso sistémico y linfadenopatía 
angioinmunoblástica, entre otras, así como en infecciones y tras la 
administración de algunos fármacos. Junto con la neutropenia suele 
haber monocitosis, así como una médula hipercelular con detención 
madurativa tardía. Se presenta a cualquier edad, y la mitad de los 
pacientes presenta una hepatoesplenomegalia. Los anticuerpos son de 
tipo IgG e IgM, con especificidad contra los Ag NA1, NA2, ND1, 
ND2 y NB1. En aproximadamente un tercio de los pacientes se ha 
detectado la presencia de inmunocomplejos circulantes. El tratamiento 
depende de la enfermedad subyacente. La forma idiopática sólo debe 
tratarse en los casos con neutropenia significativa y complicaciones 
infecciosas graves. Como en otras citopenias autoinmunes, debe consi-
derarse el uso de glucocorticoides, inmunodepresores, gammaglobulina 
i.v. a altas dosis e, incluso, la esplenectomía.
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CAPÍTULO 203 Enfermedades del sistema leucocitario
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Neutropenias congénitas
Neutropenia cíclica
Se hereda con carácter dominante de expresión variable. Algunos 
casos con formas autosómicas dominantes muestran mutaciones del 
gen ELA2. Aunque suele iniciarse en la infancia, en ocasiones se diag-
nostica en el adulto. Es una neutropenia recurrente con intervalos 
regulares (cíclica) de 20-22 días (extremos, 14-45). Suele manifestarse 
con cuadros recurrentes de fiebre, úlceras bucales (aftas), odinofagia, 
adenopatías cervicales y estomatitis. Otras mucosas, como la vaginal y 
la intestinal, pueden también estar afectadas. Son raras las infecciones 
graves. En sincronía con las manifestaciones clínicas, que habitual-
mente se resuelven en 2-10 días, se expresa como una neutropenia 
grave, por lo general inferior a 0,1 × 109/L. La médula ósea suele 
ser hipoplásica con detención madurativa en estadio de mielocito. El 
diagnóstico se basa en documentar la periodicidad de la neutropenia. 
La expresividad clínica de la enfermedad tiende a disminuir con el 
tiempo. Por lo general, un tratamiento de soporte basado en mantener 
una higiene bucodental adecuada y en un tratamiento adecuado de las 
complicaciones infecciosas, cuando se producen, suele ser suficiente. 
En determinados casos debe considerarse la administración de G-CSF.
Neutropenia congénita grave o síndrome de Kostmann
Forma hereditaria autosómica recesiva que se presenta en la infancia, a 
veces en los primeros días de vida, con neutropenia e infecciones graves, 
generalmente en boca y perirrectales. Algunos pacientes presentan 
mutaciones del gen GFI1. Puede acompañarse de linfomonocitosis y 
eosinofilia. En la médula ósea se observa una disminución de la serie 
mieloide detenida en el estadio de promielocito. En los cultivos de 
médula ósea se comprueba el crecimiento de colonias dependiente 
del aporte exógeno de factores de crecimiento. Puede tratarse con G-CSF, 
aunque se ha descrito un riesgo aumentado de leucemia aguda mielo-
blástica y síndromes mielodisplásicos con monosomía 7 tras estos 
tratamientos. Algunos casos sin respuesta a G-CSF se han tratado con 
éxito realizando un TPH alogénico.
Neutropenia con disgammaglobulinemia
Se manifiesta en niños y cursa con infecciones graves, neutropenia 
variable, en ocasiones fluctuante, hipogammaglobulinemia o agam-
maglobulinemia, hepatoesplenomegalia y trastornos del desarrollo. 
Con frecuencia existen antecedentes familiares. Se trata con inmuno-
globulina i.v.
Disgenesia reticular
Consiste en la asociación de neutropenia grave, agammaglobulinemia, 
hipoplasia linfoide y displasia tímica. Los pacientes suelen presentar 
valores bajos de IgM e IgA, así como una médula ósea hipoplásica con 
series mieloide y linfoide muy escasas. Son refractarios al tratamiento 
con G-CSF. Dada su alta morbilidad y mortalidad, debe considerarse 
la realización de un TPH alogénico.
Neutropeniasasociadas a anomalías fenotípicas
Síndrome de Chédiak-Higashi. Se describe en el apartado Alte-
raciones morfológicas hereditarias, más adelante.
Síndrome de Shwachman-Diamond-Oski. Síndrome congé-
nito de herencia autosómica recesiva caracterizado por neutropenia 
moderada a grave, displasia metafisaria e insuficiencia pancreática que 
tiene una mortalidad del 15%-25%. Los niños suelen tener estatura 
corta, estrabismo, paladar hendido, sindactilia y microcefalia, así como 
infecciones frecuentes y esteatorrea. A menudo tienen trombocitopenia 
(70%) y, en ocasiones, anemia megaloblástica que responde a glucocor-
ticoides (10%). La mayoría de los casos son causados por mutaciones en 
el gen SBDS. Se ha descrito una predisposición aumentada al desarrollo 
de neoplasias mieloides. Los defectos funcionales de los neutrófilos se 
corrigen ocasionalmente con la administración de tiamina. La esteato-
rrea responde a las enzimas pancreáticas y suele cesar a los 5-10 años de 
edad, aunque la insuficiencia pancreática persista. La administración 
de G-CSF puede ser de ayuda en algunos pacientes.
Otras neutropenias asociadas a anomalías fenotípicas. En este 
apartado pueden incluirse raros casos como la hipoplasia cartílago-pelo, 
de herencia autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen 
RMRP, y la disqueratosis congénita (síndrome de Zinsser-Cole-Engman), 
aunque generalmente recesiva ligada al sexo (asociado a mutaciones del 
gen DKC1). Se han descrito también formas autosómicas dominantes 
(asociadas a mutaciones del gen TERC) y recesivas, y el síndrome de 
Barth, asimismo recesivo y ligado al sexo. Todos estos cuadros pue-
den tener neutropenia moderada a grave y su tratamiento es el TPH 
alogénico.
Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides
Se presenta en la infancia en forma de infecciones recurrentes, neu-
tropenia moderada y rasgos dismielopoyéticos. Algunos casos presen-
tan mielocitos, metamielocitos, cayados y segmentados binucleados, 
picnosis y vacuolización citoplasmática, mientras que los precursores 
mieloides son normales.
Neutropenia crónica benigna
Se distingue por recuentos moderadamente bajos de neutrófilos, 
sin propensión a padecer infecciones, que se observan en algunas 
familias y en determinados grupos étnicos, como judíos yemeníes, 
negros americanos y africanos. Es un rasgo de transmisión hereditaria 
dominante que no debe considerarse una enfermedad y no requiere 
tratamiento.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Andrès E, Maloisel F, Zimmer J. The role of haematopoietic growth factors 
granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor in the management of drug-induced agranulocytosis. Br 
J Haematol 2010;150:3-8.
Berliner N. Approach to the adult with unexplained neutropenia. En: UpTo-
Date, Post TW, ed. UpToDate, Waltham, MA. Disponible en: https://
www.uptodate.com/contents/approach-to-the-adult-with-unexplained-
neutropenia (Acceso el 25 de noviembre de 2019.)
Lakshman R, Finn A. Neutrophil disorders and their management. J Clin 
Pathol 2001;54:1-7.
Stock W, Hoffman R. White blood cells 1: non-malignant disorders. Lancet 
2000;355:1351-7.
Zeidler C, Welte K. Hematopoietic growth factors for the treatment of inherited 
cytopenias. Semin Hematol 2007;44:133-7.
ALTERACIONES MORFOLÓGICAS 
HEREDITARIAS
Los leucocitos pueden presentar anomalías morfológicas de carácter 
hereditario, que se detectan mediante examen detallado del frotis y 
deben diferenciarse de alteraciones similares presentes en trastornos 
adquiridos. Algunas se acompañan de alteración funcional, lo que 
provoca infecciones bacterianas y fúngicas.
Anomalía de 
Beguez-Chédiak-Steinbrink-Higashi 
(síndrome de Chédiak-Higashi)
Es un trastorno autosómico recesivo, asociado a defectos de la inmu-
nidad celular, trombocitopenia, albinismo oculocutáneo y neuropatía. 
Los leucocitos presentan grandes gránulos y vesículas en el citoplasma, 
debido a una alteración de los lisosomas. Los leucocitos polimorfonu-
cleares presentan un trastorno grave de la movilidad o quimiotaxis y 
de la actividad microbicida de las células, lo que favorece el desarrollo 
de infecciones recurrentes. El diagnóstico se hace mediante la identi-
ficación en el frotis de leucocitos con gránulos gigantes anormales y el 
estudio de las células fagocíticas.
Anomalía de Alder-Reilly
Es una alteración genética de carácter autosómico recesivo, aunque 
carece de significado patológico. Consiste en la presencia de granula-
ciones azurófilas groseras en los leucocitos, y debe distinguirse de la 
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1608 SECCIÓN XIV Hematología
granulación tóxica que presentan los neutrófilos en las infecciones. 
Los granos del Alder aparecen además en linfocitos y monocitos, pre-
sentan reacción metacromática con azul de toluidina, mientras que la 
peroxidasa es negativa y el PAS positivo. Mediante microscopia elec-
trónica se demuestra la presencia de mucopolisacáridos parcialmente 
degradados en los lisosomas. Esta anomalía puede presentarse en dis-
tintas formas de mucopolisacaridosis (síndromes de Hurler, Hunter y 
Sanfilippo, entre otros).
Anomalía de May-Hegglin
Se trata de un defecto autosómico recesivo infrecuente en el que se 
asocia trombocitopenia con plaquetas gigantes y presencia de grandes 
inclusiones basófilas en los granulocitos (neutrófilos, eosinófilos y 
basófilos) y en los monocitos. Las granulaciones deben diferenciarse de 
los cuerpos de Döhle, presentes en procesos infecciosos. Los pacientes 
pueden presentar manifestaciones hemorrágicas.
Anomalía de Pelger-Huët
Es un trastorno hereditario, autosómico dominante, de carácter benig-
no, en el que destaca la presencia de hiposegmentación nuclear en los 
granulocitos. Los núcleos adoptan formas diversas (cacahuete, anteojos 
o redondeada) y condensación de la cromatina. Las células no presentan 
defecto funcional asociado. Su hallazgo suele ser casual (incidencia 
1:4.000-10.000). Debe diferenciarse de las alteraciones similares que 
pueden observarse en pacientes con síndromes mielodisplásicos o 
mieloproliferativos crónicos.
Anomalía de Alius-Grignaschi
Esta entidad es un trastorno constitucional transmitido de forma 
autosómica recesiva, que consiste en un defecto de peroxidasa en los 
granulocitos polimorfonucleares y en las formas mieloides más inmadu-
ras. La alteración no condiciona un defecto en la capacidad bactericida 
ni mayor susceptibilidad a las infecciones. Se debe distinguir de los 
defectos de granulación adquiridos en síndromes mielodisplásicos y 
mieloproliferativos crónicos.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Lakshman R, Finn A. Neutrophil disorders and their management. J Clin 
Pathol 2001;54:7-19.
Malesch HL. Primary inherited defects in neutrophil function: Etiology and 
treatment. Semin Hematol 1997;34:279-90.
TRASTORNOS DEL FUNCIONALISMO 
GRANULOCITARIO
Concepto
El leucocito polimorfonuclear neutrófilo (PMN) es fundamental en la 
defensa del organismo frente a las infecciones. Cuando un microorga-
nismo traspasa las barreras defensivas del huésped, se produce una res-
puesta del organismo para eliminarlo. Se generan mediadores solubles 
que dan lugar a cambios en las células fagocíticas y del endotelio vas-
cular, para atraer a aquellos hacia el foco infeccioso. Los PMN inician 
un rodamiento sobre el endotelio (rolling) mediado por la interacción 
entre la L-selectina (CD62L) del PMN y sus ligandos glucoproteicos en 
el endotelio. Luego se produce una liberación proteolítica de CD62L 
y un aumento en la expresión de integrinas en la superficie del PMN 
que favorece una adhesión más fuerte al endotelio. El citoesqueleto de 
los fagocitos se reorienta, se secretan proteasas que degradan la matriz 
extracelular, comienza la diapédesisy posteriormente la migración hacia 
el foco infeccioso (quimiotaxis). Las primeras células en acudir son los 
PMN, seguidos de los monocitos/macrófagos. Cuando los macrófagos 
son incapaces de destruir estos microorganismos, se forman granulomas 
para impedir la expansión de la infección. El agente infeccioso se 
recubre (opsonización) de opsoninas, como IgG y la proteína del 
C3b, que facilitan su fagocitosis, ya que los fagocitos tienen receptores 
para estas moléculas. La membrana celular se invagina y se forma una 
vacuola fagocítica (fagosoma). Después los gránulos de los PMN se 
fusionan con el fagosoma (desgranulación) y liberan su contenido en 
el fagolisosoma.
Una característica fundamental de los PMN es la presencia de 
diversos tipos de gránulos citoplasmáticos con una movilización dife-
renciada: a) gránulos peroxidasa-positivos o primarios (azurófilos), 
que se movilizan lentamente tras la activación celular, son asimila-
bles a lisosomas por su alto contenido en enzimas líticas y actúan 
fundamentalmente en la fagocitosis; b) gránulos peroxidasa-negativos, 
que incluyen los gránulos secundarios (específicos) y terciarios (enri-
quecidos en gelatinasa), proclives a movilización y exocitosis, son un 
reservorio de proteínas de la membrana plasmática que se incorporan 
en la superficie celular tras la activación celular y contienen proteínas 
implicadas en la adhesión y extravasación de los PMN. Durante la 
fagocitosis, los PMN entran en la denominada explosión respiratoria, 
en la que la NADPH-oxidasa transfiere electrones desde NADPH 
al O2 para formar un anión superóxido (O2−), a partir del cual se 
forman metabolitos adicionales de oxígeno reactivos, como peróxido 
de hidrógeno (H2O2) y radical hidroxilo (OH−). El H2O2 y el Cl− en 
presencia de mieloperoxidasa (MPO) de los gránulos primarios, forman 
el potente microbicida ácido hipocloroso.
Diagnóstico
La manifestación clínica primaria de la deficiencia en la función de 
los PMN es una predisposición a infecciones recurrentes, graves e 
inusuales. En general, las infecciones se deben a bacterias grampositivas; 
S. aureus es uno de los gérmenes más frecuentes, aunque también 
ocurren infecciones por hongos del tipo Aspergillus y Candida. Las 
localizaciones más comunes son el aparato respiratorio, la cavidad 
oral, la piel, el tejido subcutáneo y los ganglios linfáticos. Cuando 
la quimiotaxis está muy alterada es característica la ausencia de pus.
La evaluación de estas enfermedades debe incluir el recuento y 
la fórmula leucocitaria para descartar una neutropenia, que pueden 
producir una expresión clínica similar. Además, se deben excluir defec-
tos en el complemento, inmunoglobulinas, y en linfocitos T y B. La 
evaluación de la función neutrofílica debería incluir análisis de gene-
ración de O2−, cuantificación de proteínas de adhesión leucocitaria, 
adhesión a endotelio, quimiotaxis y fagocitosis. Si estos parámetros 
son normales, la probabilidad de que se trate con un trastorno de la 
función neutrofílica será muy baja.
Trastornos primarios de la función 
de los neutrófilos
La tabla 203-1 resume los trastornos primarios de la función de los neu-
trófilos. Precisan un tratamiento enérgico y rápido de las infecciones; 
el TPH alogénico es el único tratamiento curativo.
Enfermedad granulomatosa crónica
Mutaciones en alguno de los genes del sistema NADPH-oxidasa dan 
lugar a una alteración grave en la expresión y/o activación de la enzima, 
impiden la generación de O2− y causan la enfermedad granulomatosa 
crónica, que puede acarrear infecciones graves. Los fagocitos de los 
pacientes con enfermedad granulomatosa crónica tienen una defi-
ciencia en la producción de sustancias reactivas de oxígeno necesarias 
para la destrucción de microorganismos patógenos, dando lugar a la 
formación de granulomas en diversos órganos. Los microorganismos 
catalasa-negativos no destruyen el H2O2 que generan, y suministran 
así a la célula fagocítica deficitaria los derivados tóxicos de oxígeno. 
Sin embargo, los PMN deficientes en NADPH-oxidasa no pueden 
matar las bacterias catalasa-positivas, en los que la catalasa destruye 
el H2O2 producido por el mismo microorganismo, dando lugar a 
infecciones recurrentes y crónicas. La frecuencia de esta enfermedad 
es de 1:250.000 nacidos vivos.
La mayoría de los casos de enfermedad granulomatosa crónica (alre-
dedor del 65%) sufren la forma ligada al cromosoma X, causada por 
mutaciones en gp91phox. La enfermedad granulomatosa crónica también 
se puede transmitir de forma autosómica recesiva y afecta a mutaciones 
en los otros componentes de la NADPH-oxidasa; las más frecuentes 
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CAPÍTULO 203 Enfermedades del sistema leucocitario
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TABLA 203-1 Inmunodeficiencias primarias de la función de los fagocitos
Inmunodeficiencia Herencia
Célula 
afectada Defecto genético Locus OMIM* Función afectada
Enfermedad 
granulomatosa crónica
Producción deficiente de metabolitos 
de oxígeno por defectos 
en NADPH-oxidasa. Incapacidad 
para matar gérmenes fagocitados
Ligada al cromosoma X LX PMN, M CYBB (gp91phox) Xp21.1 306400
Autosómica AR PMN, M CYBA (p22phox) 16q24.3 233690
NCF1 (p47phox) 7q11.23 233700
NCF2 (p67phox) 1q25.3 233710
Deficiencia de 
adhesión leucocitaria
Defecto en la formación y/o activación 
de proteínas de adhesión. Deficiente 
adhesión, diapédesis, quimiotaxis, 
cicatrización; ausencia de pus
Tipo 1 AR PMN, M, 
L, NK
ITGB2 (CD18) 21q22.3 116920 Expresión nula o deficiente de CD18
Tipo 2 AR PMN, M SLC35C1 (FUCT1) 11p11.2 266265 Inhibición de la fucosilación 
de glucoproteínas (sialil-Lewis X, 
CD15s). Defecto en rolling
Tipo 3 AR PMN, M CalDAG-GEFI 
(RASGRP2)
11q13.1 605577 Inhibición de la activación 
de integrinas
Con defecto en RACL2 AR PMN, M RAC2 22q13.1 608203 Defectos en regulación 
de citoesqueleto y NADPH-oxidasa
Deficiencia de la 
glucosa-6-fosfato 
deshidrogenasa
LX PMN, M G-6-PD 
(glucosa-6-fosfato 
deshidrogenasa)
Xq28 305900 Producción deficiente de metabolitos 
de oxígeno por disminución 
de NADPH. Deficiente actividad 
microbicida. Anemia hemolítica. 
Generalmente asintomática
Deficiencia 
en mieloperoxidasa
AR PMN MPO 17q23.2 254600 Actividad microbicida deficiente 
del sistema MPO-H2O2-Cl
−. 
Generalmente asintomática
Deficiencia en gránulos 
secundarios
AR PMN CEBPE (C/EBPÂ) 14q11.2 245480 Ausencia de gránulos secundarios 
en los PMN. Defectos en quimiotaxis, 
migración y actividad microbicida
Periodontitis juvenil 
localizada
AR PMN CTSC (catepsina C) 11q14.2 170650 Quimiotaxis deficiente
Síndrome de 
Shwachman-Diamond
AR PMN SBDS (síndrome 
de Shwachman- 
Bodian-Diamond)
7q11.21 260400 Defectos en metabolismo de RNA. 
Quimiotaxis deficiente, neutropenia
Síndrome 
de Chédiak-Higashi
AR PMN, NK LYST (CHS) 1q42.3 214500 Quimiotaxis y actividad microbicida 
deficiente; neutropenia. Deficiente 
actividad NK
Síndrome de Griscelli, 
tipo 2
AR PMN, NK RAB27A 15q21.3 607624 Actividad deficiente de linfocitos T 
citotóxicos y de células NK
Fagocitosis alterada en PMN
Defectos 
de la actividad 
micobactericida 
de los leucocitos
209950 Defectos en la señalización 
de IFN. Predisposición a infección 
por micobacterias y Salmonella
Defecto en IL-12 AR M IL12p40 5q31.1-q33.1 161561
Defecto en receptor 
de IL-12
AR L, NK IL-12R β1 19p13.11 601604
Defectos en receptor 
de IFN-γ
AR/AD M IFNGR1 (IFN-γR1) 
IFNGR2 (IFN-γR2)
6q23.3
21q22.11
107470
147569
Defectos en STAT1 AD M STAT1 2q32.2 600555
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; IFN: interferón; L: linfocito; LX: herencia ligada al cromosoma X; M: monocito/macrófago;MPO: mieloperoxidasa; NK: células natural 
killer; PMN: neutrófilo.
*Se indica el número de acceso OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) sobre desórdenes genéticos.
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1610 SECCIÓN XIV Hematología
son las correspondientes a p47phox (alrededor del 30%), mientras que las 
alteraciones en p22phox y p67phox causan alrededor del 5% de los casos. 
Aunque en una gran mayoría de los casos de la enfermedad ligada al 
sexo no se expresa la proteína gp91phox, otros pacientes con mutaciones 
puntuales en el gen pueden expresar parcial o totalmente esta proteína, 
pero la funcionalidad está alterada, y sólo se forma el 1%-10% de la 
cantidad normal de O2−. Existe una manifestación clínica variable de 
la enfermedad según el grado de la actividad NADPH-oxidasa residual. 
En caso de deleción del brazo corto del cromosoma X, los pacientes 
pueden presentar también el fenotipo MacLeod, retinitis pigmentaria 
o distrofia muscular de Duchenne.
Las manifestaciones de la enfermedad granulomatosa crónica se 
suelen presentar en la infancia temprana con infecciones recurrentes 
graves, que afectan a las barreras naturales, como las vías respiratorias 
y los ganglios linfáticos, y subsiguientemente a órganos, tales como 
hígado, bazo, huesos y cerebro. Una forma frecuente de presentación 
consiste en adenitis en el cuello y la cabeza. Las neumonías cróni-
cas o recurrentes son frecuentes, así como la aparición de dermatitis 
eccematosa. La formación de granulomas puede causar obstrucción 
de vías urinarias, esófago o píloro. Una colitis granulomatosa acarrea 
una diarrea persistente. Las infecciones están causadas generalmente 
por bacterias catalasa-positivas, como S. aureus, así como por hongos 
del género Aspergillus y Candida. Recientemente se ha advertido de 
un posible riesgo de desarrollar enfermedad autoinmune tipo lupus 
eritematoso sistémico debido a una alteración en la apoptosis de los 
PMN de los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica.
El pronóstico depende en gran medida de un diagnóstico e inter-
vención médica precoces. El tratamiento de las infecciones debe ser 
rápido e intensivo; incluye el drenaje de los abscesos y granulomas 
que no respondan al tratamiento. Los procesos granulomatosos son 
muy sensibles a dosis bajas de glucocorticoides. La higiene debe ser 
extrema, con revisiones odontológicas frecuentes. La indicación de TPH 
alogénico es controvertida. A pesar de que el pronóstico de los pacientes 
con enfermedad granulomatosa crónica ha mejorado con el tratamien-
to con IFN-γ-1b y la administración diaria de antibióticos profilácticos, 
existe la necesidad de terapias más definitivas para esta enfermedad. La 
enfermedad granulomatosa crónica se considera una buena candidata 
para ser tratada con terapia génica, ya que se debe a la mutación de un 
único gen, y se produce una clara mejoría clínica con un nivel bajo de 
actividad NADPH-oxidasa o una alta corrección en el 5%-10% de los 
fagocitos, como ocurre en algunos pacientes asintomáticos.
Deficiencia de adhesión leucocitaria de tipo 1
Para la migración del PMN a los tejidos, este debe adherirse previamen-
te al endotelio vascular mediado por las integrinas β2 de estas células. 
Estas proteínas heterodiméricas consisten en subunidades α (CD11a, 
CD11b y CD11c) unidas de forma no covalente a una subunidad β2 
(CD18) común, y actúan como proteínas de adhesión y receptores de 
complemento en las células fagocíticas (PMN, monocitos, macrófagos). 
El síndrome de la deficiencia de adhesión leucocitaria se debe a una 
mutación en la cadena común CD18 que impide la formación de 
heterodímeros estables con la subunidad α. Es una enfermedad rara 
con alrededor de 300 pacientes descritos. Se manifiesta por infección 
bacteriana recurrente de la piel y de las membranas mucosas. La gin-
givitis y la periodontitis graves son características de pacientes que 
sobreviven más allá de la infancia.
Una leucocitosis neutrofílica persistente (80-150 × 109/L con 
80%-95% PMN) es característica de estos pacientes debido a la falta 
de adhesión de los PMN al endotelio, que impide su extravasación. 
Esto, junto con alteraciones en la quimiotaxis, explica la ausencia de 
pus en las lesiones de estos pacientes. Además, los microorganismos 
opsonizados no se fagocitan correctamente por carecer las células 
de los receptores de CR3 (CD11b/CD18, Mac-1) y CR4 (CD11c/
CD18, p150/95). El diagnóstico de la enfermedad depende de la 
ausencia o expresión muy disminuida de CD18 en la superficie de 
PMN, determinada por citometría de flujo. Existen una forma clínica 
grave, con una expresión en membrana prácticamente nula de CD18 
(menos del 1%-2%), y una moderada, con una expresión en membrana 
del 2%-10% de lo normal. Los pacientes con la forma grave tienen 
infecciones recurrentes en el período neonatal o en la infancia y retraso 
en la caída del cordón umbilical. En la forma moderada las infecciones 
más comunes son gingivitis y periodontitis. La forma grave tiene una 
mortalidad alta si no se realiza un TPH alogénico.
Deficiencia de adhesión leucocitaria de tipo 2
Está causada por mutaciones en el gen que codifica el transportador 
de fucosa, lo que impide la fucosilación de proteínas en el aparato de 
Golgi y, por tanto, los eritrocitos carecen del antígeno H (fenotipo 
Bombay) y los leucocitos de CD15s (sialil-Lewis X), implicado en 
la interacción de los leucocitos con las selectinas E y P del endotelio 
durante el proceso de rolling. El cuadro clínico es similar al tipo 1, 
con una incidencia mucho menor, pero se acompaña de discapacidad 
intelectual y de retraso del crecimiento.
Deficiencia de adhesión leucocitaria de tipo 3
Esta enfermedad implica un defecto en la activación de integrinas y com-
parte un cuadro clínico parecido al tipo 1. También incluye una tendencia 
marcada a hemorragias debida a defectos en la agregación plaquetaria. El 
defecto molecular es en el gen que codifica el factor 1 de intercambio de 
nucleótidos regulado por Ca2+ y diacilglicerol. Este gen regula a Rap1/2, 
que a su vez participa en la activación de las integrinas β1, β2 y β3.
Deficiencia de adhesión leucocitaria 
con defecto en Rac2
Defectos en Rac2, necesario para la regulación del citoesqueleto de 
actina (quimiotaxis y fagocitosis) y la NADPH-oxidasa, dan lugar a un 
síndrome clínicamente similar al tipo 1, con neutrofilia y ausencia de 
pus en áreas infectadas. Los PMN tienen una deficiente quimiotaxis, 
polarización, secreción y producción de O2−.
Deficiencia de glucosa-6-fosfato 
deshidrogenasa
Es la deficiencia enzimática humana más común, y afecta a 400 millones 
de personas en el mundo. Esta enzima cataliza un paso clave en la ruta de 
las pentosas fosfato, que produce el NADPH necesario para la protección 
celular frente al estrés oxidativo. La síntesis de O2− requiere NADPH, por 
lo que los PMN de pacientes con una forma grave de esta enfermedad 
poseen una capacidad microbicida deficiente. Sin embargo, hay otras rutas 
metabólicas para generar NADPH en la mayoría de las células, excepto en 
los eritrocitos, lo cual expone a los pacientes con esta enfermedad a sufrir 
anemia hemolítica. La mayoría de los pacientes son asintomáticos. Las 
infecciones recurrentes sólo ocurren cuando la actividad de esta enzima 
en los PMN es inferior al 5% de los valores normales.
Deficiencia en mieloperoxidasa
Su frecuencia es de 1:2.000 individuos. Mutaciones en el gen MPO 
impiden la síntesis de una enzima funcionalmente activa que desempe-
ña un papel importante en la acción microbicida de los PMN. Algunos 
pacientes tienen una actividad bactericida disminuida, pero la mayoría 
no presentan infecciones, salvo si hay asociación con otras enferme-
dades como la diabetes mellitus.Se supone que existen mecanismos 
compensadores de la actividad microbicida.
Deficiencia en gránulos secundarios
Es muy infrecuente, y se han referido menos de 10 casos en la bibliografía 
médica. Se debe a una mutación en el factor transcripcional C/EBPϵ, 
implicado en la diferenciación granulocítica. Los pacientes con esta 
enfermedad expresan valores normales de lactoferrina y transcobalamina 
en su saliva, pero no en sus PMN. Esta anomalía se caracteriza por la 
ausencia de gránulos secundarios en PMN maduros. Los PMN de estos 
pacientes tienen núcleos bilobulados atípicos, carecen de la expresión 
de proteínas de los gránulos secundarios y terciarios, y de defensinas, 
que normalmente constituyen más del 30% de la proteína de los grá-
nulos primarios, y poseen defectos en la quimiotaxis y en la actividad 
bactericida, con el resultado de frecuentes infecciones bacterianas graves.
Periodontitis juvenil localizada
Genéticamente heterogénea, en parte se debe a la mutación del gen de 
la catepsina C, una tiol-proteasa altamente expresada en PMN y macró-
fagos. Los PMN de estos pacientes tienen a su vez valores disminuidos 
del receptor del factor quimiotáctico N-formil-leucil-fenilalanina, así 
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como una quimiotaxis disminuida frente a este factor. Se caracteriza 
por infección gingival grave y prolongada que da lugar a pérdida de 
piezas dentales.
Síndrome de Shwachman-Diamond-Oski
Se trata en el apartado Neutropenias adquiridas idiopáticas, anterior-
mente.
Síndrome de Chédiak-Higashi
Se trata en el apartado Alteraciones morfológicas hereditarias, ante-
riormente.
Síndrome de Griscelli
Esta inmunodeficiencia muestra algunas similitudes con el síndrome de 
Chédiak-Higashi como albinismo parcial y defectos en la actividad de 
las células NK. El síndrome de Griscelli tipo 2, causado por mutación 
en RAB27A, muestra una actividad bactericida anormal de los PMN. 
Otros dos tipos de síndrome de Griscelli, caracterizados por hipome-
lanosis, no presentan manifestaciones inmunológicas y están causados 
por mutaciones en los genes MYO5A (myosin-Va) (tipo 1, OMIM: 
214450) y MLPH (melanofilin, Slac-2) (tipo 3, OMIM: 609227).
Defecto de la actividad micobactericida
Los individuos con defectos en los genes que codifican para la IL-12, 
su receptor, los receptores de IFN-γ o el factor STAT1, clave en la 
transducción de señales y procesos de transcripción mediados por 
IFN, presentan predisposición a infecciones por micobacterias atípicas. 
También está aumentada la predisposición a infecciones con BCG y en 
un 50% de los casos tienen salmonelosis no tifoideas de localización 
extraintestinal. El tratamiento con IFN suele ser eficaz. En casos de 
deficiencia grave y completa del receptor de IFN se ha conseguido 
corregir el defecto mediante TPH. Una forma adicional de predis-
posición a infección por micobacterias, entre ellas Mycobacterium 
tuberculosis, ligada al cromosoma X (OMIM: 300636), se ha descrito 
recientemente a causa de mutaciones en el gen IKBKG (inhibitor of 
nuclear factor kappa-B kinase subunit gamma) (Xq28; OMIM: 300248) 
que codifica un modulador esencial del factor transcripcional NF-κB. 
En 2007 se describió una segunda forma de la enfermedad ligada al 
cromosoma X que no presenta mutaciones en el gen IKBKG (OMIM: 
300645).
INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS
Mientras que las inmunodeficiencias primarias o innatas son raras, las 
inmunodeficiencias secundarias o adquiridas son frecuentes. Agentes 
o situaciones ajenas a las células fagocíticas pueden afectar a su fun-
cionalidad. Defectos en la generación de opsoninas, como C3b o Ac, 
alteran la quimiotaxis y la fagocitosis. Se han descrito alteraciones en 
la función de las células fagocíticas en numerosas enfermedades, entre 
ellas leucemias, linfomas, mieloma múltiple, sida, lepra, sarampión, 
varicela, gripe, artritis reumatoide, quemaduras extensas, diabetes 
mellitus, uremia, malnutrición, raquitismo y síndrome de Sweet. 
También pueden tener una causa yatrogénica, como el uso de quimio-
terapia citotóxica, glucocorticoides, anestésicos, radiaciones ionizantes, 
hemodiálisis y ciertos antibióticos.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Dinauer MC. Disorders of neutrophil function: an overview. Methods Mol 
Biol 2014;1124:501-15. 
Malech HL, Hickstein DD. Genetics, biology and clinical management of 
myeloid cell primary immune deficiencies: chronic granulomatous disease 
and leukocyte adhesion deficiency. Curr Opin Hematol 2007;14:29-36. 
Notarangelo L, Casanova JL, Conley ME, Chapel H, Fisher A, Puck J, et al. 
International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency 
Diseases Classification Committee. Primary immunodeficiency diseases: an 
update from the International Union of Immunological Societies Primary 
Immunodeficiency Diseases Classification Committee Meeting in Budapest, 
2005. J Allergy Clin Immunol 2006;117:883-96. 
CAPÍTULO 203 Enfermedades del sistema leucocitario
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Insuficiencias medulares
G. J. RUIZ-ARGÜELLES 204
APLASIA MEDULAR
La aplasia medular (AM) engloba un grupo heterogéneo de enferme-
dades que se caracterizan por pancitopenia, con médula ósea hipoce-
lular, sin evidencia de infiltración neoplásica ni de síndrome linfo- ni 
mieloproliferativo.
Las AM pueden ser parciales o selectivas y globales; estas últimas 
afectan a las tres líneas hematopoyéticas y se originan a partir de una 
alteración adquirida o constitucional.
Aplasia medular adquirida
Etiología
Las AM pueden estar causadas por agentes físicos y químicos, fármacos 
y virus, directamente o a través de mecanismos inmunitarios (cua-
dro 204-1). En más del 70% de casos no se identifica ninguna causa 
(forma idiopática).
La incidencia es bastante variable; es mayor en oriente que en 
occidente y parece estar ligada a factores ambientales y no genéticos. 
La incidencia es de 2-6 casos/1.000.000 de habitantes y año en la 
mayoría de los estudios. Ambos sexos se afectan por igual y se observa 
una distribución bimodal, con un pico al inicio de la tercera década y 
un segundo a partir de los 60 años.
Radiaciones ionizantes
Según la dosis y la extensión, la irradiación produce hipoplasia. La 
exposición aguda a dosis supraletales de irradiación corporal total, de 
10 Sieverts (Sv) o más, conduce a una AM fulminante acompañada 
de úlceras intestinales. Si el paciente sobrevive unas semanas, en ocasiones 
las células pluripotenciales escapan al efecto lesivo y regeneran la médula 
ósea. La exposición prolongada a pequeñas dosis determinará reducción 
progresiva de las células progenitoras hematopoyéticas, hipoplasia y 
finalmente aplasia, como se observó en radiólogos, en pacientes con 
espondilitis anquilosante tratados con radioterapia o que recibieron torio 
y en individuos expuestos a materiales fluorescentes como el de los relojes.
Medicamentos
Hay dos clases de fármacos que provocan AM: los que dependen de 
la dosis y el tiempo de exposición, como los citostáticos, y aquellos 
cuyo efecto es idiosincrásico. Los citostáticos reducen el número de 
células progenitoras de la médula ósea. Frecuentemente, la recuperación 
medular es completa después de su retirada. Los tratamientos repetidos 
con agentes alquilantes(p. ej., busulfán a altas dosis) pueden reducir 
irreversiblemente las células progenitoras. Diversos fármacos producen 
aplasia independientemente de la dosis, aunque en pocos casos este 
efecto está bien comprobado. En el cloranfenicol su toxicidad puede 
ser temprana, dependiente de la dosis y reversible, o bien tardía, en 
general a partir de 2 meses de su uso, y entonces es grave e irreversible. 
Con todo, en países donde este fármaco aún se vende libremente, su 
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