Síndromes mielodisplásicos y neoplasias

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1638 SECCIÓN XIV Hematología
Síndromes mielodisplásicos 
y neoplasias mielodisplásicas/
mieloproliferativas
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS
Concepto
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) forman un grupo heterogéneo 
de enfermedades hematológicas clonales, caracterizadas por la presencia 
de alteraciones morfológicas de las células hematopoyéticas (displasia), 
grados variables de anemia, leucopenia y trombocitopenia, a pesar de 
una médula ósea normocelular o hipercelular, y frecuente evolución a 
leucemia mieloblástica aguda. El curso clínico es muy variable, aunque 
la supervivencia mediana es inferior a 3 años.
Etiología
Es desconocida en la mayoría de los casos (SMD primarios). En 
ocasiones, se reconocen factores genéticos con mutaciones en línea 
germinal o adquiridos que aumentan el riesgo de desarrollarlos (SMD 
secundarios). Una predisposición genética parece evidente en la anemia 
de Fanconi, el síndrome de Bloom o la neurofibromatosis. Entre los 
factores adquiridos destacan radioterapia, quimioterapia tipo agentes 
alquilantes y medicamentos que actúan sobre la DNA-topoisomerasa 
II (epipodofilotoxinas, antraciclinas y antracenodionas), globulina 
antitimocítica (ATG) y exposición al benceno. La implicación de otros 
factores ambientales es incierta.
Epidemiología
La mayoría de los SMD ocurren en personas de edad avanzada, con una 
mediana de presentación de 75 años, observándose un ligero predomi-
nio en varones. No obstante, aunque inusual, pueden presentarse tam-
bién en menores de 50 años (menos del 10%) y en edades pediátricas. 
La incidencia es de 2-4 casos por 100.000 habitantes y año, aumenta 
con la edad, hasta llegar a 32 casos por 100.000 habitantes y año en 
mayores de 80 años. La incidencia crece por su mejor reconocimiento, 
el envejecimiento de la población y el aumento de SMD secundarios. 
Actualmente, se estima que es una de las neoplasias hematológicas más 
frecuentes en ancianos.
Patogenia
Los mecanismos moleculares que conducen a la aparición de SMD 
son desconocidos y probablemente diversos. El evento inicial podría 
afectar a oncogenes, genes relacionados con el ciclo celular, factores 
de transcripción y genes supresores de tumores que conferirían a las 
células implicadas una ventaja proliferativa clonal. La lesión de estos 
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avanzadas, generalmente décadas después del diagnóstico. Los factores 
asociados a un riesgo incrementado de progresión de la MSI son los 
niveles aumentados de β2-microglobulina sérica en el momento del 
diagnóstico y la presencia de la mutación D816V de KIT no sólo en 
los mastocitos, sino también en otras poblaciones celulares hemato-
poyéticas. Por el contrario, el pronóstico de las MS avanzadas es malo 
con medianas de supervivencia en pacientes con MSA, MS-ANH y 
LM de 41, 24 y 2 meses, respectivamente. Por su parte, la MSS tiene 
un pronóstico intermedio entre la MSI y las MS avanzadas.
Otros factores que se han asociado a un pronóstico desfavorable en 
términos de supervivencia en las MS son edad avanzada, pérdida de 
peso, citopenias, niveles aumentados de fosfatasa alcalina, un exceso de 
blastos en MO y la presencia de mutaciones adicionales en los genes 
SRSF2, ASXL1, RUNX1, EZH2 y DNMT3A.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la MS está encaminado a prevenir y mejorar los 
síntomas relacionados con la liberación de los mediadores mastocitarios 
y a reducir la carga mastocitaria excesiva que se produce en las formas 
avanzadas.
El tratamiento antimediador comprende una serie de fármacos que 
interfieren en la producción o la liberación de los diferentes mediadores 
mastocitarios, o en su unión a receptores. Entre ellos destacan estabili-
zadores de la membrana del mastocito como el cromoglicato disódico, 
antihistamínicos H1 y H2, anti-LT como el montelukast, inhibidores 
del PAF como la rupatadina, corticosteroides e inhibidores de la COX-1 
como el AAS, aunque este último como el resto de los AINE puede 
inducir activación mastocitaria, por lo que es recomendable confirmar 
su tolerancia antes de administrarlo. Es recomendable que los pacientes 
con historia de anafilaxia lleven consigo un autoinyector de adrenalina. 
También, algunos autores recomiendan la aplicación de protocolos 
específicos para procedimientos que pueden desencadenar activación 
mastocitaria como anestesias y contrastes yodados.
Los fármacos citorreductores que clásicamente se han utilizado 
con más frecuencia en las MS avanzadas son la cladribina y el IFN-
α-2b. Más recientemente han surgido terapias dirigidas que inhiben 
la actividad tirosín-cinasa de KIT, como el imatinib, que es eficaz casi 
exclusivamente en pacientes con MSBD avanzada sin la mutación 
D816V, y la midostaurina, que ha demostrado una tasa de respuesta 
del 60% en MS avanzada incluyendo a pacientes con la mutación 
D816V. En casos excepcionales, el TPH alogénico ha logrado inducir 
RC de la enfermedad, particularmente en MS-ANH.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Alvarez-Twose I, Jara-Acevedo M, Morgado JM, Garcia-Montero A, Sanchez-
Munoz L, Teodosio C, et al. Clinical, immunophenotypic, and molecular 
characteristics of well-differentiated systemic mastocytosis. J Allergy Clin 
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clinical trial in patients lacking exon 17 KIT mutations and review of the 
literature. Oncotarget 2016;8(40):68950-63. 
Horny HP, Metcalfe DD, Akin C, Bennet JM, Arber DA, Bain BJ, et al. Mas-
tocytosis. En: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein 
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Jawhar M, Schwaab J, Schnittger S, Meggendorfer M, Pfirrmann M, Sotlar K, 
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Muñoz-González JI, Jara-Acevedo M, Alvarez-Twose I, Merker JD, Teodosio 
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of systemic mastocytosis. Blood Adv 2018;2(21):2814-28. 
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CAPÍTULO 208 Síndromes mielodisplásicos y neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas
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genes críticos se produciría por mutación, por pérdida o ganancia 
de material genético o por silenciamiento por mecanismos epigené-
ticos, como hipermetilación aberrante. Anomalías inmunológicas, 
fenómenos inflamatorios y alteraciones del microambiente medular 
también podrían contribuir a este proceso. En estadios precoces se 
produciría una maduración celular defectuosa y un incremento de la 
apoptosis intramedular, lo que explicaría las alteraciones morfológicas 
y la hematopoyesis ineficaz y, por tanto, la paradoja de citopenias 
en sangre en presencia de una médula normocelular o hipercelular. 
En estadios avanzados se produciría un declinar de la apoptosis y 
aparecería una proliferación descontrolada con evolución a leucemia 
aguda mieloblástica.
Clasificación
En el pasado, los SMD fueron denominados anemias refractarias, pre-
leucemias o leucemias pauciblásticas. Al final del siglo XX la clasificación 
FAB, ampliamente utilizada, fue sustituida por la clasificación de la 
OMS, que reconoce diferentes entidades mediante la combinación de 
datos morfológicos, inmunofenotípicos, genéticos y clínicos y que ha 
sido actualizada en 2016 (tabla 208-1). El principal rasgo diferencial 
entre la clasificación FAB y la de la OMS es que esta última excluye la 
anemia refractaria con exceso de blastos entransformación (≥ 20% de 
los blastos), que pasa a considerarse leucemia aguda mieloblástica con 
cambios relacionados con la mielodisplasia. Asimismo, la clasificación 
de la OMS reclasifica la leucemia mielomonocítica crónica en un 
grupo mixto de neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, y los 
casos con anomalías citogenéticas características de leucemia aguda 
mieloblástica, como t(8;21), inv(16) o t(16;16) y t(15;17) como 
leucemia aguda.
Cuadro clínico
El motivo más frecuente de consulta es la sintomatología anémica 
y, menos a menudo, las infecciones y las hemorragias. En ocasiones 
es un hallazgo casual en un control sistemático o motivado por otra 
enfermedad. A veces se presentan fenómenos autoinmunes como vas-
culitis, artritis, anemia hemolítica o trombocitopenia. El examen físico 
puede revelar palidez, petequias o equimosis o signos de infección y, 
en ocasiones, se observa hepatoesplenomegalia.
TABLA 208-1 Clasificación de la OMS 2016 para los síndromes mielodisplásicos (SMD)
Líneas 
displásicas Citopeniasa
Sideroblastos 
en anillo
Blastos 
SP
Blastos 
MO
Bastones 
de Auer Citogenética
SMD con displasia
SMD con displasia 
unilínea (SMD-DU)
1 1 o 2 < 15%/< 5%b < 1% < 5% No Cualquiera, excepto que cumpla 
criterios de SMD con del(5q) 
aislada
SMD con displasia 
multilínea (SMD-DM)
2 o 3 1-3 < 15%/< 5%b < 1% < 5% No Cualquiera, excepto que cumpla 
criterios de SMD con del(5q) 
aislada
SMD con sideroblastos en anillo (SMD-SA)
SMD-SA-DU 1 1 o 2 ≥ 15%/≥ 5%b < 1% < 5% No Cualquiera, a menos que 
cumpla criterios de SMD 
con del(5q) aislada
SMD-SA-DM 2 o 3 1-3 ≥ 15%/≥ 5%b < 1% < 5% No Cualquiera, a menos que 
cumpla criterios de SMD 
con del(5q) aislada
SMD con del(5q) 
aislada
1-3 1-2 − < 1% < 5% No Del(5q) solo o con una anomalía 
adicional, excepto –7 o del(7q)
SMD con exceso de blastos (SMD-EB)
SMD-EB-1 0-3 1-3 − 2%-4% 5%-9% No Cualquiera
SMD-EB-2 0-3 1-3 − 5%-19% 10%-19% Sí/No Cualquiera
SMD inclasificable
Con el 1% de blastos 
en SP
1-3 1-3 − 1%c < 5% No Cualquiera
Con displasia en una 
línea y pancitopenia
1 3 − < 1% < 5% No Cualquiera
Basado en 
alteraciones 
citogenéticas
0 1-3 < 15%d < 1% < 5% No Anomalía citogenética 
definitoria de SMDe
Anemia refractaria 
de la infancia
1-3 1-3 No < 2% < 5% Cualquiera
aSe definen como hemoglobina < 10 g/dL, plaquetas < 100 × 109/L, neutrófilos < 1,8 × 109/L. La cifra de monocitos debe ser < 1 × 109/L.
bSi hay mutación de SF3B1.
cEl recuento del 1% de blastos debe realizarse al menos en dos ocasiones separadas.
dLos casos con ≥ 15% de sideroblastos en anillo tienen por definición displasia eritroide significativa.
eSe consideran anomalías citogenéticas sugestivas de SMD las siguientes: 1) anomalías no balanceadas: –7 o del(7q), –5 o del(5q), i(17q) o t(17p), –13 o del(13q), del(11q), del(12p) 
o t(12p), del(9q) e idic(X)(q13), y 2) anomalías balanceadas: t(11;16)(q23.3;p13.3), t(3;21)(q26.2;q22.1), t(1;3)(p36.3;q21.2), t(2;11)(p21;q23.3), inv(3)(q21.3q26.2)/t(3;3)(q21.3;q26.2) 
y t(6;9)(p23;q34.1).
Modificado de Arber et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127:2391-405.
MO: médula ósea; OMS: Organización Mundial de la Salud; SMD: síndrome mielodisplásico; SP: sangre periférica.
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1640 SECCIÓN XIV Hematología
Exploraciones complementarias
Sangre periférica
La mayoría de los pacientes presenta anemia normo- o macrocítica 
en grado variable, con cifra de reticulocitos normal o disminuida. 
La leucopenia con neutropenia es común y la plaquetopenia es más 
frecuente e intensa en los casos con exceso de blastos. En los diferentes 
subtipos pueden verse anomalías morfológicas de hematíes (anisoci-
tosis, poiquilocitosis, esquistocitosis, punteado basófilo, eritroblastos 
circulantes), neutrófilos (hipogranulación, vacuolización citoplasmáti-
ca, segmentación nuclear anormal, formas seudo-Pelger) y plaquetas 
(anisocitosis, plaquetas gigantes, micromegacariocitos circulantes).
Médula ósea
El aspirado medular muestra generalmente una celularidad normal o 
aumentada, aunque a veces puede ser hipocelular. La hiperplasia eri-
troide con diseritropoyesis marcada es característica de los SMD con 
sideroblastos en anillo. El porcentaje medular de blastos puede estar 
aumentado, y su correcta evaluación es importante para establecer el 
pronóstico. La disgranulopoyesis (desgranulación, formas seudo-Pelger, 
imágenes en espejo) y la distrombopoyesis (micromegacariocitos, 
megacariocitos hiposegmentados, megacariocitos con múltiples núcleos 
de pequeño tamaño) son más frecuentes en los subtipos con exceso 
de blastos. La presencia de sideroblastos en anillo (con el hierro dis-
puesto alrededor del núcleo debido a su situación intramitocondrial y 
detectado mediante la tinción de Perls) es el principal criterio diagnós-
tico de los SMD con sideroblastos en anillo, si bien puede darse en 
otros subtipos.
La biopsia de médula ósea permite evaluar mejor la celularidad y 
reconocer la existencia de fibrosis, y es esencial en el diagnóstico de 
SMD hipoplásicos y SMD con mielofibrosis. Además, permite valorar 
mejor las alteraciones morfológicas de los megacariocitos, así como 
reconocer la presencia anómala de agregados de progenitores mieloi-
des en situación central, en lugar de paratrabecular (ALIP, abnormal 
localized immature precursors).
Parámetros bioquímicos y anomalías 
inmunológicas
Los pacientes con SMD con sideroblastos en anillo presentan con 
frecuencia hiperbilirrubinemia, consecuencia probablemente de la 
eritropoyesis ineficaz. Los niveles séricos de LDH suelen estar incre-
mentados en los subtipos con exceso de blastos. En una tercera parte de 
los casos se detecta una hipergammaglobulinemia policlonal, mientras 
que un 20% presenta hipogammaglobulinemia y un 10% gammapatía 
monoclonal. La prueba de Coombs directa puede ser positiva en algu-
nos casos, aunque raramente se producen anemia o trombocitopenia 
autoinmunes.
Citometría de flujo
Los progenitores hematopoyéticos en los SMD presentan, con elevada 
frecuencia, patrones inmunofenotípicos anormales, tanto en su dis-
tribución numérica como en su estadio madurativo. La realización de 
estudios inmunofenotípicos siguiendo procedimientos estandarizados 
(Euroflow) es muy recomendable por su potencial utilidad para el 
diagnóstico y el pronóstico.
Citogenética
La mitad de los SMD primarios presenta anomalías cromosómicas 
por métodos convencionales, pero con técnicas de alta resolución esta 
proporción puede alcanzar el 80%. Las anomalías más frecuentes son 
deleciones 5q y 7q, monosomía 7 y trisomía 8. La frecuencia de ano-
malías estructurales y numéricas complejas es superior en subtipos con 
exceso de blastos. En los SMD secundarios, la frecuencia de alteraciones 
cromosómicas es mayor que en los SMD primarios (75%-90% por 
métodos convencionales) y predominan las aberraciones complejas. 
Las más frecuentes son la deleción total o la deleción parcial de los 
cromosomas 5 y 7 (asociadas a radioterapia o a agentes alquilantes) y 
las traslocaciones balanceadas con 11q23, 21q22 y 3q26, así como las 
deleciones del cromosoma 13 (asociadas a fármacos que actúan sobre la 
DNA topoisomerasa II). Algunas anomalías cromosómicas se asocian 
con unas características clínicas y morfológicas particulares. Así, el 
síndrome 5q− suele observarse en mujeres con anemia macrocítica, 
número normal o aumentado de plaquetas, hipoplasia de la serie eri-
troide y presencia de megacariocitos hiposegmentados. En los niños, la 
monosomía 7 se asocia a un síndrome caracterizado por adenopatías, 
visceromegalias, leucocitosis, anemia, trombocitopenia y predisposición 
a infecciones bacterianas.Las técnicas de FISH con sondas específicas 
para las anomalías cromosómicas más frecuentes permiten reconocer 
alteraciones crípticas y están particularmente indicadas en los casos 
con pocas metafases o de mala calidad.
Genética molecular
La identificación del equivalente genómico de las alteraciones 
cromosómicas de los SMD es un objetivo prioritario que facilitan 
las nuevas técnicas de micromatrices de DNA y de secuenciación 
génica. Se conocen los genes implicados en ciertas traslocaciones, 
como DEK-CAN en t(6;9) y AML1-EVI-1 en t(3;21)(q26;q22); la 
haploinsuficiencia del gen RPS14 es responsable del síndrome 5q–. Las 
mutaciones más frecuentes incluyen las de genes del splicing del RNA 
(30%-50%), como SF3B1 (asociado a la presencia de sideroblastos 
en anillo y mejor pronóstico), SRSF2 y U2AF1 (ambos asociados a 
pronóstico desfavorable); de metilación del DNA (20%-35%), como 
TET2 y DNMT3A; de modificación de la cromatina (15%-25% y 
pronóstico desfavorable), como ASXL1 y EZH2; de factores de trans-
cripción (10%-15% y pronóstico desfavorable), como RUNX1, BCOR 
y ETV6; de reparación del DNA (5%-10%), como TP53 (asociado 
a enfermedad avanzada, cariotipo complejo y pronóstico muy des-
favorable); de la cohesina (< 10%), como STAG2, y vía RAS (< 5%), 
como CBL y N/KRAS.
Diagnóstico
El diagnóstico de SMD es un diagnóstico integrado, en ocasiones 
de exclusión, que se basa en el examen cuidadoso morfológico de las 
células de la sangre y médula ósea, en busca de signos de mielodisplasia 
y de aumento de blastos, así como en el estudio inmunofenotípico, 
citogenético y molecular de la médula ósea. Una vez asentado el diag-
nóstico, el caso debe clasificarse por criterios de la OMS.
Diagnóstico diferencial
Deben descartarse procesos con rasgos mielodisplásicos, como carencias 
de ácido fólico, vitamina B12 y hierro, anemia secundaria a enfermedad 
crónica, citopenias inmunes e infección por HIV. En casos con cambios 
morfológicos leves y cariotipo normal, la mejor opción es observar la 
evolución. La citometría de flujo, la citogenética y las nuevas técnicas 
de secuenciación del DNA pueden ser de utilidad en estas situaciones.
La distinción de otras enfermedades hematológicas primarias es a 
veces difícil. El estudio cromosómico, molecular y un detenido examen 
morfológico pueden ser de ayuda para distinguir una aplasia medular 
moderada de un SMD hipoplásico o un SMD con mielofibrosis y una 
mielofibrosis idiopática.
Recientemente se han descrito los conceptos de ICUS (citopenia 
idiopática de significado incierto), CHIP (hematopoyesis clonal de 
potencial incierto) y CCUS (citopenia clonal de significado incierto) 
por sus siglas en inglés, que hacen referencia a citopenias o hemato-
poyesis clonal de pronóstico incierto que no cumplen los criterios 
diagnósticos de SMD, pero que tienen un riesgo mayor de evolución 
a una neoplasia mieloide, sobre todo CHIP y CCUS.
Pronóstico
Los SMD tienen una gran variabilidad en el pronóstico. La mediana de 
supervivencia de los SMD es de 18-36 meses, y el riesgo de evolución a 
leucemia aguda mieloblástica, del 20%-35% a 5 años. Las principales 
causas de muerte son las infecciones y las hemorragias secundarias al fallo 
medular o a la evolución a leucemia aguda, pero algunos pacientes 
fallecen por enfermedades asociadas.
La proporción medular de blastos, la citogenética y el número y gra-
do de las citopenias son los principales indicadores pronósticos. Cuanto 
mayor es la proporción medular de blastos, menor es la supervivencia 
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y mayor el riesgo de evolución a leucemia aguda mieloblástica. Los 
casos con cariotipo normal, pérdida aislada del Y, deleción aislada 
o doble de 5q, o deleción aislada de 20q, 12p y 11q constituyen un 
grupo de mejor pronóstico. Por el contrario, la presencia aislada de 
monosomía 7 o der(3)(q21q26), anomalías dobles que incluyen una 
deleción 7q y anomalías complejas (≥ 3 anomalías) tienen un pronós-
tico desfavorable. En la actualidad, se reconocen cinco grupos de riesgo 
citogenético (tabla 208-2). La aparición de anomalías cromosómicas 
durante la evolución se asocia a mayor riesgo de progresión a leuce-
mia aguda mieloblástica. El aumento de la intensidad y el número 
de citopenias empeora el pronóstico. Otras características con valor 
pronóstico peyorativo son la edad avanzada, la comorbilidad, la dis-
plasia multilínea, la dependencia transfusional, la LDH aumentada y la 
mielofibrosis. El número de mutaciones somáticas tiene peso pronós-
tico independiente, siendo menor la supervivencia cuanto mayor es 
el número de mutaciones presentes. La presencia de mutaciones de 
los genes TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, ASXL1 y SRSF2 confiere 
un efecto peyorativo independiente. Por el contrario, la presencia 
de mutaciones de SF3B1, estrechamente asociada a la presencia de 
sideroblastos en anillo, confiere un pronóstico favorable. Los SMD 
secundarios a radiaciones o a quimioterapia tienen muy mal pronóstico 
por asociarse a citogenética adversa y mielofibrosis.
Se han diseñado diversos índices pronósticos para establecer el 
pronóstico y servir de guía terapéutica en el paciente individual. Han 
demostrado su valor predictivo y han sido ampliamente empleados 
el International Prognostic Scoring System (IPSS), el WHO Prognostic 
Scoring System (WPSS) y el Revised International Prognostic Scoring 
System (IPSS-R). El IPSS-R, el más empleado, se basa en las variables 
presentes en el IPSS, pero con nuevas categorías y diferente puntuación, 
y estratifica a los pacientes en cinco grupos de riesgo (muy bajo, bajo, 
intermedio, alto y muy alto) con claras diferencias en SG y riesgo de 
evolución a LMA como se muestra en la tabla 208-2.
Tratamiento
El tratamiento de la mayoría de los pacientes con SMD no es satis-
factorio. La selección del tratamiento debe basarse en el pronóstico, 
establecido según el IPSS-R y teniendo en cuenta la edad, la existencia 
de comorbilidad y la probabilidad de respuesta a un tratamiento. 
Existen escalas de comorbilidad y evaluación integral del paciente 
validadas en SMD y su uso es recomendable para seleccionar el trata-
miento. Para la toma de decisiones terapéuticas basadas en el IPSS-R 
se pueden considerar pacientes de bajo riesgo aquellos con riesgo muy 
bajo, bajo e intermedio con puntuación ≤ 3,5 y de alto riesgo aquellos 
con riesgo intermedio con puntuación > 3,5, alto y muy alto riesgo. 
Así, el objetivo del tratamiento de los pacientes de alto riesgo es modi-
ficar la historia natural de la enfermedad y prolongar la supervivencia 
global con el empleo de hipometilantes, quimioterapia y/o trasplante 
alogénico, este último el único con capacidad curativa. En cambio, el 
tratamiento de los SMD de bajo riesgo tiene por finalidad mejorar las 
citopenias y la sintomatología, en especial la anemia, reducir o corregir 
la dependencia transfusional y, con todo ello, mejorar la calidad de 
vida de los pacientes.
El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) de her-
mano HLA-idéntico tiene un potencial curativo demostrado, pero 
su empleo queda limitado al 10% de los pacientes de alto riesgo, 
con edad inferior a 60 años, sin enfermedades asociadas y con un 
donante disponible. La supervivencia libre de enfermedad, el riesgo 
de recaída y la mortalidad relacionados con el trasplante son del 
40%, el 30% y el 40% a los 4 años, respectivamente. Actualmente, el 
TPH puede aplicarse a un mayor número de pacientes con el uso de 
donantes no emparentados, ya sea de médula ósea, sangreperiférica 
o sangre de cordón umbilical, y donantes haploidénticos o con el 
uso de acondicionamientos de intensidad reducida. La presencia de 
exceso de blastos en la médula ósea, las anomalías cromosómicas de 
mal pronóstico, la mayor edad y la presencia de mutaciones de TP53 
afectan adversamente a los resultados.
Los agentes hipometilantes azacitidina y, en menor medida, deci-
tabina han demostrado reducir el riesgo de transformación a leucemia 
aguda y mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacien-
tes con SMD. La azacitidina es de administración subcutánea y es 
actualmente considerada el tratamiento de primera línea de pacientes 
de alto riesgo no candidatos a TPH. Además, la azacitidina debe ser 
considerada como tratamiento de primera línea en SMD de alto ries-
go que, siendo candidatos a tratamiento intensivo, no dispongan de 
donante apropiado, o como puente al trasplante en SMD con blastos 
medulares > 10% o hasta disponer de un donante no emparentado.
Por su elevada toxicidad y no haber demostrado mejores resultados 
a largo plazo frente a la azacitidina, la quimioterapia de tipo leucemia 
aguda mieloblástica debe reservarse a pacientes de alto riesgo, menores 
de 65-70 años, sin comorbilidad ni citogenética desfavorable.
Los agentes estimulantes de la eritropoyesis (Epo y darbepoetina), 
solos o combinados con G-CSF, mejoran la tasa de hemoglobina en 
un 40% de los casos, especialmente cuando la cifra de Epo endógena 
es menor de 500 U/L y no hay dependencia transfusional, y es la 
primera opción en pacientes de bajo riesgo con anemia. La lenali-
domida, un inmunomodulador derivado de la talidomida, consigue 
la independencia transfusional y la remisión citogenética en más de 
TABLA 208-2 Índice pronóstico IPSS-R
Característica pronóstica
PUNTOS
0 0,5 1 1,5 2 3 4
Blastos en MO (%) ≤ 2 > 2-< 5 5-10 > 10
Grupo de riesgo citogenético* Muy bueno Bueno Intermedio Pobre Muy pobre
Hemoglobina (g/dL) ≥ 10 8-< 10 < 8
Plaquetas (× 109/L) ≥ 100 50-< 100 < 50
Neutrófilos (× 109/L) ≥ 0,8 < 0,8
Grupo de riesgo IPSS-R Suma de puntos Mediana de supervivencia global (años)
Muy bajo ≤ 1,5 8,8
Bajo > 1,5-3 5,3
Intermedio > 3-4,5 3,0
Alto > 4,5-6 1,6
Muy alto > 6 0,8
*Grupo de riesgo citogenético (Schanz et al. J Clin Oncol 2012): muy bueno, –Y, del(11q) aisladas; bueno, cariotipo normal, del(5q), del(12p) y del(20q) aisladas y anomalías dobles que 
incluyen del(5q); intermedio, del(7q), +8, +19, i(17q) aislada y cualquier otra anomalía única o doble independiente; pobre, –7 e inv(3)/t(3q)/del(3q) aisladas, anomalías dobles que incluyen 
–7/del(7q) y anomalías complejas con tres anomalías, y muy pobre, anomalías complejas con más de tres anomalías.
IPSS-R: Revised International Prognostic Scoring System (Greenberg et al. Blood 2012); MO: médula ósea.
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1642 SECCIÓN XIV Hematología
la mitad de los pacientes de bajo riesgo con deleción 5q, por lo que debe 
considerarse en estos casos. La ATG produce un 30% de respuestas 
con independencia transfusional prolongada en SMD hipoplásicos de 
bajo riesgo que presentan el alelo HLA-DR15.
Ofrecer el mejor tratamiento de soporte es esencial en todos los 
casos. Las transfusiones de hematíes deben basarse en la situación 
clínica. La quelación de hierro con deferasirox debe considerarse 
en pacientes de bajo riesgo y candidatos a trasplante con sobre-
carga de hierro. La transfusión de plaquetas debe restringirse a 
situaciones de hemorragia activa y casos con trombocitopenia 
grave (por debajo de 20 × 109 plaquetas/L) y otros factores de 
riesgo de hemorragia. La infección debe ser tratada como en otros 
pacientes con neutropenia y debe considerarse el uso de G-CSF 
en infecciones graves.
NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS/
MIELOPROLIFERATIVAS
Concepto
Las neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas (NMD/MP) son 
un grupo de neoplasias mieloides raras reconocidas en la clasificación 
de la OMS y que se caracterizan por combinar rasgos mielodisplási-
cos y mieloproliferativos. Junto con citopenias y cambios displásicos 
(hallazgos típicos de SMD), pueden verse leucocitosis, trombocitosis 
y organomegalias (hallazgos típicos de neoplasias mieloproliferativas). 
En este grupo se incluyen la leucemia mielomonocítica crónica, la 
leucemia mieloide crónica atípica BCR-ABL-negativa, la leucemia 
mielomonocítica juvenil y la NMD/MP con sideroblastos en anillo y 
trombocitosis (NMD/MP-SA-T).
Leucemia mielomonocítica crónica
Su incidencia es de 0,5 casos por 100.000 habitantes y año y la 
edad mediana de aparición es de 70 años. Al inicio son frecuentes 
los síntomas generales inespecíficos o secundarios a la anemia y 
en una tercera parte de los casos hay hepatoesplenomegalia. La 
presencia de adenomegalias, infiltración cutánea o hipertrofia 
gingival es más infrecuente. En sangre destaca el aumento de 
monocitos (superior a 1 × 109/L y suponen más del 10% de los 
leucocitos totales), la leucocitosis (60%-70%) y frecuentemente 
la displasia de alguna de las series en el frotis de sangre periférica. 
Puede haber además algunos promonocitos, blastos y elemen-
tos mieloides inmaduros circulantes y es frecuente observar una 
anemia moderada. La médula ósea es habitualmente hipercelular 
con hiperplasia monocítica y granulocítica y puede observarse 
aumento de promonocitos y blastos y rasgos displásicos en alguna 
línea hematopoyética. Los pacientes con leucemia mielomonocí-
tica crónica (LMMC) presentan con frecuencia hiperuricemia y 
elevación de LDH en suero y puede coexistir una enfermedad o 
manifestación autoinmune hasta en un 30% de los pacientes. En 
el 20%-40% de los casos hay anomalías citogenéticas inespecíficas; 
las más frecuentes son +8, −7/del(7q) y anomalías complejas. En 
cambio, se detectan mutaciones somáticas en hasta el 90% de los 
pacientes. Las mutaciones más frecuentes afectan a los genes TET2, 
ASXL1, SRSF2, RUNX1, N/KRAS y CBL.
Los criterios diagnósticos de la clasificación de la OMS incluyen 
una cifra de monocitos superior a 1 × 109 monocitos/L en sangre 
de forma persistente y que suponen más del 10% de los leucocitos 
totales, ausencia de reordenamientos BCR-ABL, PDGFRA, PDGFRB, 
FGFR1 y PCM1-JAK2 (estos cuatro últimos en casos de eosinofilia), 
el 1%-19% de los blastos y los promonocitos en sangre y médula 
ósea, y displasia de al menos una línea. En ausencia de displasia, el 
diagnóstico puede establecerse si hay una anomalía citogenética clonal, 
monocitosis persistente durante más de 3 meses y se han excluido 
otras causas de monocitosis. El estudio inmunofenotípico puede ser 
de ayuda en el proceso diagnóstico, dada la característica expresión 
de CD56 en los monocitos. El diagnóstico diferencial debe esta-
blecerse con monocitosis reactivas, como tuberculosis, endocarditis, 
enfermedades autoinmunes y sarcoidosis, y con otras NMD/MP. La 
clasificación de la OMS distingue tres subtipos según la cifra de blastos 
y promonocitos en sangre y médula ósea: 1) LMMC-0 (inferior al 2% 
en sangre y al 5% en médula ósea [MO]); 2) LMMC-1 (2%-4% en 
sangre y 5%-9% en MO), y 3) LMMC-2 (5%-19% en sangre o 10%-
19% en MO). La clasificación FAB establece dos variantes: LMMC 
mielodisplásica y LMMC mieloproliferativa, según haya menos o más 
de 13 × 109 leucocitos/L.
El pronóstico es muy variable, con mediana de supervivencia de 
18-30 meses y tasa de progresión a leucemia aguda mieloblástica del
15%-40%. Se reconocen como características con un pronóstico des-
favorable un recuento elevado de blastos en sangre y médula ósea, la
leucocitosis, la dependencia transfusional, determinadas alteraciones
citogenéticas (+8, −7/del(7q) y cariotipo complejo) y mutaciones de
ASXL1, RUNX1 y SETBP1.
El tratamiento de la LMMC es similaral de los SMD, que 
se va a enfocar en función del pronóstico de la enfermedad y las 
características del paciente. El índice pronóstico específico CMML-
Prognostic Scoring System (CPSS) incluye la clasificación FAB, la 
clasificación de la OMS 2001, la dependencia transfusional en el 
momento del diagnóstico y las anomalías citogenéticas, y reconoce 
cuatro grupos de riesgo (bajo, intermedio 1, intermedio 2 y alto) 
para supervivencia y evolución a LMA. Así, en pacientes de alto 
riesgo (CPSS intermedio 2 o alto) el objetivo del tratamiento es la 
mejoría en la supervivencia global, mientras que en pacientes de bajo 
riesgo es el control de la leucocitosis, la esplenomegalia, la mejoría 
de las citopenias y de la calidad de vida. El trasplante alogénico de 
progenitores hematopoyéticos es el único tratamiento curativo. La 
respuesta a azacitidina y decitabina es similar a la observada en SMD. 
La hidroxiurea puede controlar la leucocitosis, pero no modifica la 
historia natural de la enfermedad. Como en los SMD, el tratamiento 
de soporte es fundamental.
Leucemia mieloide crónica atípica
La leucemia mieloide crónica atípica BCR-ABL-negativa, ya men-
cionada en el capítulo 206, Neoplasias mieloproliferativas crónicas, 
es una rara NMD/MP que afecta a personas de edad avanzada. Los 
pacientes tienen algunos hallazgos de la LMC clásica, como espleno-
megalia, elevada leucocitosis de predominio granulocítico y mode-
rada anemia, pero, a diferencia de aquella, presentan una marcada 
disgranulopoyesis, a menudo con agrupamiento cromatínico, y la 
basofilia no es tan evidente. Puede observarse monocitosis, como en 
la LMMC, pero rara vez es superior al 10%. La médula ósea es hiper-
celular con hiperplasia y displasia granulocítica, pudiendo presentar 
un exceso de blastos. Las anomalías cromosómicas y las mutaciones 
génicas más frecuentes son, respectivamente, +8 y del(20q) y SETBP1 
(25%) y N/KRAS, ASXL1 y CBL (< 10%). Su curso clínico es muy 
agresivo, con una mediana de supervivencia de 12-18 meses y el 40% 
de evolución a leucemia aguda. El tratamiento es similar al usado en 
la LMMC. El TPH alogénico de progenitores hematopoyéticos debe 
realizarse siempre que sea posible.
Leucemia mielomonocítica juvenil
La leucemia mielomonocítica juvenil también se conoce como síndrome 
de monosomía 7 y leucemia mielomonocítica crónica de la infancia. Es 
una entidad observada en niños que cursa con hepatoesplenomegalia, 
adenomegalias generalizadas, erupción cutánea, trombocitopenia, 
leucocitosis con monocitosis superior a 1 × 109/L, presencia de pre-
cursores mieloides y eritroides en sangre, aumento de HbF (70%), 
médula hipercelular con menos del 20% de blastos, hipergamma-
globulinemia y ausencia de cromosoma Philadelphia. En algunos casos 
hay antecedentes de neurofibromatosis. La alteración cromosómica más 
frecuente es −7/7q− (25%) y hay mutaciones de genes de la vía RAS/
MAPK en cerca del 70% de los casos, siendo la de PTPN11 la más 
frecuente (35%-45%), seguida de las de KRAS o NRAS. Su curso es 
agresivo y rápidamente fatal y son factores pronósticos peyorativos la 
HbF elevada, la trombocitopenia y el cariotipo anormal. El tratamiento 
de elección es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéti-
cos. Con quimioterapia de tipo leucemia aguda mieloblástica pueden 
conseguirse remisiones prolongadas en algunos casos.
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CAPÍTULO 209 Leucemias agudas
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© 2020. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Leucemias agudas
J. ESTEVE REYNER, J. M.a RIBERA SANTASUSANA, 
J. SIERRA GIL 
209
ASPECTOS GENERALES
J. Esteve Reyner
Concepto
Las leucemias agudas (LA) son enfermedades clonales originadas en 
un precursor hematopoyético, de estirpe mieloide o linfoide, y carac-
terizadas por la infiltración de la médula ósea y la invasión de la sangre 
periférica y, en algunos casos, de otros órganos. Así, la infiltración extra-
medular por precursores leucémicos, en especial de órganos linfoides 
como ganglios linfáticos, bazo o timo, es frecuente en la leucemia aguda 
linfoblástica (LAL). En ocasiones, la infiltración tumoral extramedular 
constituye la única expresividad clínica de la enfermedad, como ocurre 
con cierta frecuencia en el caso del linfoma linfoblástico T, forma 
clínica extramedular de la LAL-T. La transformación neoplásica en 
las LA aúna una actividad proliferativa incontrolada con la pérdida de 
la capacidad de diferenciación propia de la célula hematopoyética en 
la que se ha originado. Todo ello conduce a una insuficiencia medular 
que constituye la expresión clínica más destacada, especialmente en 
la leucemia mieloide aguda (LMA). La LA es, por otra parte, una 
enfermedad de curso habitualmente agudo, con frecuencia asociada a 
complicaciones graves en su presentación, que requiere una interven-
ción médica rápida en la mayoría de los casos.
Etiología
La causa de las LA es multifactorial e incluye factores genéticos y 
ambientales. Dentro de los factores genéticos se conocen determinadas 
enfermedades genéticas con una mayor predisposición a padecer una 
LA por mecanismos no suficientemente dilucidados. Así, cromoso-
mopatías como el síndrome de Down conllevan un mayor riesgo de 
desarrollar tanto LAL como LMA. Existe también un riesgo incremen-
tado de desarrollo de LA en enfermos con síndromes hereditarios de 
insuficiencia medular como anemia de Fanconi, telomeropatías como 
disqueratosis congénita, anemia de Diamond-Blackfan, síndrome de 
Shwachman-Diamond o neutropenias congénitas graves, así como en 
otros síndromes congénitos con una conocida predisposición al desa-
rrollo de cáncer, como la ataxia-telangiectasia, la neurofibromatosis o 
el síndrome de Li-Fraumeni. El mecanismo molecular subyacente en 
estos casos es diverso, conocido en algunos casos, como mutaciones 
de proteínas reparadoras del DNA, como en la anemia de Fanconi y 
la ataxia-telangiectasia, en genes responsables del mantenimiento de la 
longitud de los telómeros como TERT y TERC en las telomeropatías o 
inductores de apoptosis ante la acumulación de daño celular genético 
como TP53 en el síndrome de Li-Fraumeni, o mutaciones de la elastasa 
y el receptor del G-CSF, como se ha observado en algunas neutropenias 
congénitas. Existen, asimismo, formas de predisposición familiar a 
LMA debidas a mutaciones germinales de genes como el factor de 
transcripción CEBPA, SRP72 o DDX41 o asociadas a trastornos de 
las plaquetas como las debidas a mutaciones de RUNX1, ANKRD26 
(trombocitopenia tipo 2) o ETV6.
Entre los factores ambientales cabe mencionar las radiaciones 
ionizantes, los fármacos y las sustancias mielotóxicas y algunos virus 
como posibles factores etiológicos de LA. En cuanto a las radiaciones 
ionizantes, se ha constatado una mayor frecuencia de LA después 
de la exposición accidental y terapéutica, en pacientes que reciben 
radioterapia como parte de un tratamiento oncológico, especialmente 
si esta se asocia a quimioterapia con agentes alquilantes. Por otra parte, 
no se ha demostrado claramente que las radiaciones no ionizantes como 
las electromagnéticas predispongan a sufrir LA. Entre los fármacos con 
potencial leucemógeno cabe destacar los agentes alquilantes (como 
melfalán), los análogos de purinas, los inhibidores de la topoisomerasa 
II (epipodofilotoxinas, antraciclinas) o los taxanos utilizados en el 
tratamiento de tumores sólidos (paclitaxel, docetaxel). El riesgo de 
desarrollar una LA tras la exposición a quimioterapia se ha asociado 
a determinados polimorfismos en genes codificadores de enzimas 
implicadas en el metabolismo de agentes genotóxicos, así comode 
diversos componentes de la maquinaria de reparación del DNA. De 
manera alternativa, el desarrollo de neoplasias mieloides tras la expo-
sición a quimioterapia mielotóxica puede ser debido a la expansión 
de un clon hematopoyético preexistente portador de una mutación 
driver (hematopoyesis clonal). Algunas mutaciones, como TP53 o 
PPM1D, confieren quimiorresistencia, favoreciendo la expansión 
del clon hematopoyético portador de la misma tras la exposición a 
la quimioterapia, aumentando así el riesgo de la aparición de una 
neoplasia relacionada con el tratamiento.
Patogenia
En los últimos años se han efectuado avances significativos en el conoci-
miento de los mecanismos que conducen a la transformación leucémica 
de las células progenitoras de la hematopoyesis. La aplicación combi-
nada de técnicas de análisis genético ha permitido identificar múltiples 
lesiones en el genoma en la célula leucémica, que dan lugar a diversas 
modificaciones de las proteínas codificadas por dichos genes. Así, pue-
den conducir a la perturbación de la función de NPM1, presente en un 
25% de los enfermos, con deslocalización citoplasmática de la proteína 
o ganancia de su función, como las mutaciones de FLT3, presentes en 
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Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa 
con sideroblastos en anillo y trombocitosis
La NMD/MP con sideroblastos en anillo y trombocitosis presenta 
hallazgos comunes al SMD con sideroblastos (anemia, hiperplasia 
eritroide, marcada diseritropoyesis con más del 15% de sideroblastos 
en anillo, blastos inferiores al 1% en sangre y al 5% en médula ósea 
y frecuente mutación de SF3B1) y las neoplasias mieloproliferativas 
(plaquetas por encima de 450 × 109/L, hiperplasia megacariocítica y 
frecuente mutación de JAK2). Su pronóstico es mejor que el de otras 
entidades del grupo, pero peor que el de la trombocitemia esencial, con 
la que puede confundirse si no se realiza una tinción de hierro (Perls) 
en la médula ósea para visualizar la presencia de sideroblastos anillados.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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The 2016 revision to the World Health Organization classification of 
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