Trasplante de progenitores hematopoyeticos

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CAPÍTULO 218 Trasplante de progenitores hematopoyéticos
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PRINCIPIOS GENERALES
Á. Urbano Ispizua
Introducción
El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) es un tratamiento 
eficaz para enfermedades hematológicas graves, tanto congénitas como 
adquiridas. El objetivo del TPH es doble: por una parte, regenerar una 
hematopoyesis que ha sido eliminada por la administración al paciente de 
fármacos citotóxicos o radiaciones ionizantes y, por otra, implantar en el 
paciente el sistema inmunológico del donante, el cual tendrá capacidad de 
reconocer y de atacar las células malignas del paciente. La fuente clásica 
de los progenitores hematopoyéticos (PH) para el trasplante es la médula 
ósea, pero no es la única: también se emplean para este fin la sangre 
periférica o la sangre de cordón umbilical. De ahí que el término genérico 
«trasplante de progenitores hematopoyéticos» (TPH) sea preferible al de 
trasplante de médula ósea. De hecho, el 90% de los TPH se efectúa ahora 
con los PH de la sangre periférica. Las dos razones fundamentales para 
este cambio son, por una parte, que de la sangre periférica se obtiene un 
gran número de estos progenitores de una forma mejor tolerada por el 
donante y, por otra, la rapidez con la que se recupera la hematopoyesis 
después del trasplante. La morbimortalidad del TPH ha disminuido en 
los últimos años gracias al empleo de los PH de sangre periférica, a un 
mejor conocimiento del sistema de histocompatibilidad, al desarrollo 
de la terapia antiinfecciosa, al soporte hemoterápico y a la adecuación de 
la intensidad del régimen del acondicionamiento a las características del 
paciente. Cada año se efectúan más trasplantes de PH que el año anterior 
y se estiman en unos 80.000 TPH anuales en el mundo, de los cuales el 
60% son autogénicos (el donante de los PH es el propio paciente) y 
el 40% son alogénicos. La sangre periférica es la fuente de PH en el 
99% de los trasplantes autogénicos y en el 80% de los alogénicos. Las 
principales indicaciones del TPH son el mieloma múltiple y los linfomas, 
para el autogénico, y las leucemias, para el alogénico.
Concepto de trasplante hematopoyético
En el TPH no se trasplanta la médula ósea como tal, sino PH con 
capacidad de generar una hematopoyesis completa. Las células 
con capacidad hematopoyética representan tan sólo el 1% de la celu-
laridad total de la médula ósea. Esta población celular está formada por 
progenitores muy inmaduros, con gran capacidad de autorrenovación 
—las células germinales o stem cells—, y otros más maduros —los 
llamados precursores—, que tienen características propias de la línea 
celular, mieloide o linfoide, a la que dan lugar. La práctica totalidad de 
las células que tienen capacidad para generar hematopoyesis presentan 
en su membrana una molécula que es reconocida por los AcMo del 
grupo CD34. De ahí que los términos «PH» y «células CD34+» sean 
casi sinónimos. El trasplante consiste en la infusión al paciente de un 
número relativamente pequeño de células CD34+ (aproximadamente, 
3 × 106/kg de peso del paciente), con la finalidad de restaurar la hema-
topoyesis eliminada por el efecto de fármacos citotóxicos o radiaciones 
ionizantes. A pesar de este rescate hematopoyético, existirá un período 
de aplasia medular (2-3 semanas) hasta que las células infundidas 
implanten y comiencen a producir células sanguíneas. La recuperación 
de eritrocitos, de neutrófilos y de plaquetas se inicia a partir de los 
precursores mieloides maduros y se mantiene a lo largo de la vida del 
paciente gracias a los progenitores más inmaduros que se trasplantan.
Cuando se recogen las células CD34+ del donante, bien sean de la 
médula ósea o de la sangre periférica, también se obtienen otras células 
accesorias. De ellas, las más importantes son los linfocitos T. Estas 
células inmunocompetentes son de una gran importancia en el éxito 
del TPH alogénico: por una parte, facilitan el implante de los PH al 
anular los linfocitos T residuales del receptor que rechazarían el inóculo 
infundido; por otra, los linfocitos T del donante son capaces de reco-
nocer los antígenos menores de histocompatibilidad del receptor que 
son distintos a los del donante, y ello podría dar lugar a una reacción 
contra los tejidos del paciente. Esta reacción, denominada «enfermedad 
del injerto contra el receptor» (EICR), es la causa más frecuente de 
morbimortalidad en el TPH alogénico. Por fortuna, en esta situación 
los linfocitos T también eliminan las células leucémicas residuales, el 
llamado «efecto del injerto contra la leucemia» (EICL). La evidencia 
contrastada a lo largo de los años de que la curación de muchos de los 
pacientes sometidos a un TPH alogénico se debe al efecto antitumoral 
del injerto, más que al régimen del acondicionamiento, dio lugar a que 
se iniciaran trasplantes en los que se atenuaba la intensidad de dicho 
régimen. Los pacientes que más se han beneficiado de estos trasplantes 
alogénicos con «acondicionamiento de intensidad reducida» (AIR) son 
aquellos que, por edad o por un mal estado general, no tolerarían un 
acondicionamiento convencional. En el momento actual, el 40% de 
todos los trasplantes alogénicos emplean un AIR.
Tipos de trasplante hematopoyético
Cabe distinguir varios tipos de trasplantes según el origen de los PH 
que se van a implantar:
Trasplante de médula ósea. Los PH se obtienen mediante punción 
y aspiración de la médula ósea.
Trasplante de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica. En la 
sangre periférica hay PH circulantes, pero en una concentración 10 
veces menor que en la médula ósea. La administración al donante 
de G-CSF desplaza los progenitores de la médula ósea a la sangre 
periférica, de donde pueden recogerse mediante leucaféresis.
Trasplante de progenitores hematopoyéticos de sangre de cordón umbilical. 
En la sangre de cordón umbilical y placentaria hay una gran cantidad 
de PH inmaduros con una capacidad proliferativa mayor que la de 
del adulto. Representan el 2% del total de los trasplantes alogénicos.
Según las diferencias genéticas entre el receptor y el donante, se distin-
guen los siguientes tipos de trasplantes de progenitores hematopoyéticos:
Alogénico. Recibe esta denominación todo trasplante efectuado entre 
individuos de una misma especie. A diferencia de los trasplantes de 
otros órganos, en los que existe una sola barrera inmunológica —el 
sistema inmunitario del receptor puede rechazar el órgano tras-
plantado—, en el TPH alogénico existe además una segunda barrera 
propia de todo trasplante que incluye células inmunocompetentes 
—médula ósea, sangre periférica o de cordón umbilical, timo, 
hígado fetal—; en este caso, el tejido trasplantado puede reconocer 
como extrañas las células del receptor, en el caso de no existir una 
estrecha compatibilidad genética.
Singénico o isogénico. En este caso, el donante y el receptor son 
gemelos homocigotos y, por tanto, no existen entre ellos diferencias 
genéticas ni inmunológicas. Sin embargo, los gemelos homocigotos 
presentan algunas diferencias fenotípicas, tales como la predisposi-
ción a determinadas enfermedades o ciertos rasgos antropomórficos. 
Estudios recientes sugieren que esta discordancia fenotípica entre 
gemelos homocigotos se debe en parte a factores ambientales y 
estocásticos que influyen en la epigenética.
Autogénico. El TPH autogénico consiste en obtener PH del paciente, 
conservarlos criopreservados y, finalmente, transfundirlos justo 
después de administrarle una dosis intensiva de quimiorradioterapia 
Trasplante de progenitores 
hematopoyéticos
 
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1746SECCIÓN XIV Hematología
mieloablativa. El TPH autogénico no es un auténtico trasplante, 
sino un procedimiento en el que la administración de PH autógenos 
contribuye a superar la fase de mielodepresión.
Aún se considera válida la norma general de aceptar como donantes 
idóneos para un TPH alogénico a individuos que presentan con res-
pecto al receptor una identidad en el sistema HLA. Se considera que 
dos hermanos son «HLA-idénticos» cuando muestran una igualdad 
en los loci A, B, C y DRB1. Cuando se trata de valorar donantes no 
emparentados, es obligado hacer un estudio más extenso del HLA y, 
por ello, se analizan los antígenos de los loci A, B y C, y de las subregio-
nes DRB1, DQB1 y DPB1. La importancia de tipificar de forma muy 
precisa los loci del sistema HLA reside en que la diferencia en cualquiera 
de ellos entre el donante y el receptor aumenta la frecuencia de fallos 
de implante y la incidencia y gravedad de la EICR.
El TPH realizado a partir de un donante que no es familiar del 
paciente, pero que comparte con él un genotipo idéntico en los loci 
A, B y C y en las subregiones DRB1 y DQB1, tiene una probabilidad 
de éxito muy similar al obtenido cuando el donante es un familiar 
compatible.
En los últimos años se ha implantado la práctica de un trasplante 
haploidéntico a partir de un familiar que comparta un único haplotipo 
con el paciente. Esta modalidad de TPH ofrece una serie de ventajas, 
como la práctica universalidad de donante, la disponibilidad inmediata, 
el compromiso personal del donante familiar, la posibilidad de infundir 
linfocitos post-TPH, la rápida recuperación hematopoyética e inmune 
y su bajo coste. Todo ello ha hecho que en pocos años el número de 
TPH haploidénticos practicados en Europa haya aumentado de forma 
exponencial.
Indicaciones
Se debe plantear la realización de un TPH en tres situaciones funda-
mentales: a) cuando el paciente tiene una enfermedad de la médula 
ósea que es curable mediante la sustitución de esta por otra sana, 
por ejemplo, la aplasia medular; b) en las enfermedades malignas, 
como linfoma y mieloma, en las que la toxicidad medular es un factor 
limitante para un tratamiento intensivo, y c) cuando el paciente tiene 
una enfermedad de difícil erradicación con la quimiorradioterapia 
convencional y puede ser curable con la inmunoterapia intrínseca del 
TPH alogénico. Dado que el TPH implica la sustitución de todas las 
líneas celulares hematopoyéticas, debe plantearse la práctica de un TPH 
en las enfermedades referidas a continuación cuando se encuentren en 
la situación especificada en la tabla 218-1.
Neoplasias hematológicas
Leucemia aguda mieloblástica y linfoblástica, leucemia mieloide cróni-
ca y otros síndromes mieloproliferativos, linfomas, leucemia linfática 
crónica y otras enfermedades linfoproliferativas crónicas, mieloma 
múltiple y síndromes mielodisplásicos.
Insuficiencia medular
Aplasia medular grave y hemoglobinuria paroxística nocturna.
Inmunodeficiencias
Entre ellas cabe incluir el síndrome de Wiskott-Aldrich, la inmuno-
deficiencia combinada grave y el síndrome linfoproliferativo ligado al 
cromosoma X.
Hemopatías congénitas
Talasemia, síndrome de Wiskott-Aldrich y anemia de Fanconi, entre otras.
Otras enfermedades congénitas que afectan 
la médula ósea
Enfermedad de Gaucher, osteopetrosis, mucopolisacaridosis, mucoli-
pidosis y diversos trastornos lisosómicos.
Enfermedades que requieren un tratamiento 
antineoplásico intensivo
Se incluyen la mayoría de los tumores sólidos para cuyo tratamiento 
deban emplearse dosis de quimioterapia o radioterapia mortales por 
su efecto mielodepresor si no se administra un rescate hematopoyético. 
Tan sólo representa el 4% de todos los trasplantes, y las indicaciones 
más frecuentes son el neuroblastoma, los tumores germinales y el 
sarcoma de Ewing.
Enfermedades autoinmunes
En el momento actual se está analizando la utilidad del TPH en el tra-
tamiento de la esclerosis múltiple, la esclerosis sistémica, la enfermedad 
de Crohn, el LES y la AR, entre otras.
Preparación del receptor
La preparación del receptor, o acondicionamiento, se efectúa en los días 
previos a la infusión de los PH, y puede tener una o varias finalidades:
Erradicar el clon maligno. Para ello se emplean uno o más citostáticos 
administrados en dosis altas. Los más utilizados son la combina-
TABLA 218-1 Indicaciones del trasplante 
de progenitores hematopoyéticos en adultos
Enfermedad Situación Alogénico Autogénico
LMA RC1, RC2 C C
RC3, recaída 
incipiente
C NR
Recidiva EC NR
LAL RC1 (alto riesgo) C NR
RC2, recaída 
incipiente
C NR
Recidiva o 
refractaria
EC NR
LMC Fase crónica NR NR
Fase avanzada NR NR
Crisis blástica C NR
NMPC EC NR
LLC C EC
LNH
 Alto grado 
o intermedio
RC1 NR C
Recidiva, RC2, RC3 EC C
Refractario EC NR
 Bajo grado RC1 NR EC
Recaída, RC2, RC3 EC C
LH RC1 NR NR
1.ª recaída, RC2, 
RC3
EC C
Refractaria EC EC
Mieloma EC C
SMD C NR
Aplasia medular 
grave en 
pacientes  
< 40 años
C NR
HPN EC NR
Amiloidosis NR EC
C: convencional; EC: ensayo clínico; HPN: hemoglobina paroxística nocturna; 
LH: linfoma de Hodgkin; LAL: leucemia aguda linfoblástica; LLC: leucemia linfática 
crónica; LMA: leucemia mieloblástica aguda; LMC: leucemia mieloide crónica; 
LNH: linfoma no hodgkiniano; NMPC: neoplasia mieloproliferativa crónica; 
NR: no recomendado; RC: remisión completa; SMD: síndrome mielodisplásico.
Adaptado de las recomendaciones del European Group for Blood and Marrow 
Transplantation, 2015.
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ción de ciclofosfamida y busulfán, y la combinación de BCNU, 
melfalán, etopósido y ARA-C. La quimioterapia se complementa 
en muchas ocasiones con irradiación corporal total administrada a 
partir de una fuente de cobalto o de un acelerador lineal. La dosis 
administrada oscila entre 10 y 15 Gy en una o varias sesiones, con 
protección de los pulmones cuando se alcanzan los 8-9 Gy.
Inmunodeprimir al receptor para evitar el rechazo de los PH. En la 
mayoría de los trasplantes el tratamiento descrito en el apartado 
anterior es suficiente para evitar esta complicación. En el caso de 
la aplasia medular grave es necesario administrar dosis elevadas 
de ciclofosfamida, combinada eventualmente con ATG, o con 
irradiación toracoabdominal o ganglionar total. La finalidad del 
acondicionamiento en los TPH alogénicos con AIR es básicamente 
inmunodeprimir al receptor; por ello, la mayoría de ellos incluye 
fludarabina, un potente fármaco linfolítico.
Crear espacio para que la nueva médula pueda implantar. Tiene 
particular importancia en las afecciones congénitas —como la 
talasemia— o en la leucemia mieloide crónica, que cursan con 
hiperplasia medular.
Obtención de los progenitores 
hematopoyéticos
De médula ósea
Se somete al donante —o al paciente en el caso de un autotrasplante— a 
anestesia general o raquídea. En el quirófano, en condiciones estériles, se 
practican entre 100 y 200 punciones aspirativas en las crestas ilíacas. En el 
adulto normal se obtienen de esta forma 800-1.200 mL de sangre medular 
con un contenido de 10-20 × 109 células nucleadas totales (entre 1,5 y 
3,5 × 108/kg células nucleadas y 3 × 106/kg células CD34+). A medida 
que se extrae la médula se deposita en un medio heparinizado para, al 
final, pasarla a través de filtros de 500 y 200 µm de luz. De esta forma, los 
grumos medulares se convierten en suspensiones celulares y se eliminan 
las esquirlas óseas. En el TPH alogénico esta sangre medular se transfunde 
minutos después por vía i.v. y, después de su tránsitopor diversos órganos 
(pulmones, bazo, entre otros), anida en las cavidades medulares y recons-
tituye la celularidad hematopoyética. Si se trata de un autotrasplante, la 
sangre medular se criopreserva hasta el momento de la transfusión. La 
donación de médula ósea no entraña un gran riesgo para el donante. Las 
complicaciones mayores (embolia pulmonar, accidentes anestésicos) se 
han descrito en menos del 3% de las extracciones medulares. La gran 
capacidad de regeneración de la médula ósea permite incluso donaciones 
repetidas sin ningún peligro para la hematopoyesis normal.
De sangre periférica
Para conseguir una adecuada movilización de los PH de la médula ósea 
a la sangre periférica, hay que administrar al donante G-CSF. En el caso 
de un paciente al que se va a efectuar un autotrasplante, la movilización 
se puede realizar con G-CSF solo o en combinación con quimioterapia, 
ya que la médula ósea en fase de regeneración libera una gran cantidad 
de células CD34+ a la sangre periférica. El G-CSF tiene pocos efectos 
secundarios, que se limitan a molestias musculoesqueléticas y cefalea. 
Si el G-CSF no da lugar a la movilización de un número suficiente de 
PH, se puede utilizar el AMD3100, una molécula que se interpone 
entre el CXCR4 (un receptor de citocinas presente en la superficie 
del progenitor hematopoyético) y el CXCL12 (un factor presente en 
el estroma medular). En condiciones normales, estas dos moléculas 
tienden a unirse y a fijar de esta forma el progenitor hematopoyético 
a la médula ósea. El AMD3100 impide la unión del CXCR4 con el 
CXCL12, lo que permite la migración de los PH a la sangre periférica. 
La obtención de PH de la sangre periférica se realiza mediante punción 
de las venas antecubitales de los antebrazos. De esta forma, no es 
preciso efectuar al donante una anestesia general y se le evitan el dolor 
y las molestias propias de la aspiración medular. La sangre del donante 
circula por un separador celular que, por centrifugación, la separa en 
sus diferentes componentes celulares. Así, se depositan en una bolsa las 
células mononucleadas, que incluyen las células CD34+, y se devuelve 
al donante el plasma, los eritrocitos y los leucocitos polimorfonucleares. 
En total, en un procedimiento de aféresis circulan entre 10 y 20 L de 
sangre. La cantidad de células CD34+ que se obtiene mediante una o 
varias citaféresis de sangre periférica suele ser el doble de la obtenida 
con la aspiración de la médula ósea.
La cantidad de células CD34+ que se infunde en el TPH alogénico 
de médula ósea es de aproximadamente 3 × 106/kg y los resultados 
clínicos del trasplante son mejores si se infunde una cantidad superior. 
En cambio, la cantidad de células CD34+ que se infunde en el TPH 
alogénico de progenitores obtenidos de sangre periférica es de aproxi-
madamente 6 × 106/kg y los resultados clínicos del trasplante no son 
mejores si se infunde una cantidad superior. Por tanto, en el contexto 
del trasplante alogénico la cantidad idónea de PH se situaría entre 3 
y 6 × 106/kg. En el TPH autogénico, la cantidad de células CD34+ 
recogida puede ser muy escasa, sobre todo si el paciente ha recibido 
previamente una gran cantidad de fármacos mielotóxicos. Aunque no 
se conoce con precisión cuál es la cantidad mínima de células CD34+ 
para efectuar con éxito un TPH autogénico, se considera que hay que 
infundir al menos 1 × 106/kg. La infusión de más de 2 × 106/kg de 
células CD34+ prácticamente asegura que el implante hematopoyético 
será adecuado, y este será muy rápido si la cifra es superior a 4 × 106/kg.
De sangre de cordón umbilical
En la sangre del cordón umbilical y placentaria se encuentran PH que 
tienen un gran potencial hematopoyético. Las ventajas de usar unidades 
de sangre de cordón umbilical para trasplante alogénico, con respecto 
al empleo de la médula ósea o de la sangre periférica, son, entre otras, 
la facilidad de obtención de PH sin riesgo para el donante, la facilidad 
de su almacenamiento durante más de 10 años en nitrógeno líquido, 
la menor restricción en la compatibilidad en el sistema HLA y la dis-
ponibilidad inmediata para su uso en trasplantes no emparentados. En 
el momento actual, el 3,6% de los trasplantes alogénicos de donante 
no emparentado se realizan con PH provenientes de cordón umbilical.
Por otra parte, las dos desventajas más importantes son el escaso 
número de PH en una unidad de cordón umbilical, que limita el núme-
ro de adultos que se pueden beneficiar de este tipo de trasplante, y la 
imposibilidad de obtener de nuevo PH en los casos de fallo de implante.
Demostración del injerto
A las 2 semanas del TPH se identifican en la médula del receptor, 
si el implante es eficaz, algunas células hematopoyéticas. A las 3-5 
semanas del procedimiento, la reconstitución medular suele ser más 
o menos completa. Los valores hemoperiféricos, tras un pronunciado 
descenso que sigue al acondicionamiento, experimentan una progresiva 
recuperación, habitualmente a partir de la segunda semana en el caso 
del TPH de sangre periférica y de la tercera semana en el caso del TPH 
de médula ósea, hasta normalizarse al cabo de 1 o 2 meses.
Para demostrar que la reconstitución hematológica del TPH alo-
génico se debe realmente al implante medular del donante y no a la 
recuperación de la propia hematopoyesis del paciente, cabe recurrir al 
estudio de marcadores específicos del injerto. Estos ponen de relieve 
las diferencias genéticas, los polimorfismos del DNA, entre el donante 
y el receptor. Tal situación se denomina quimera hematopoyética, ya 
que tras el TPH alogénico las células hematopoyéticas tienen un origen 
genético distinto del resto de las células del organismo. Esta quimera 
hematopoyética habitualmente se pierde de forma completa o parcial 
cuando existe un rechazo del injerto o una recaída del proceso neo-
plásico por el que se efectuó el TPH.
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COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE 
DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
J. H. Milone
El conocimiento y el abordaje de las complicaciones relacionadas con 
el TPH son de suma importancia por su morbimortalidad y porque 
condicionan el resultado final del procedimiento. Una forma práctica 
y orientadora es relacionarlas con el momento de su presentación 
(fig. 218-1). De esta manera, el equipo de trasplante espera en primera 
instancia determinados efectos colaterales de acuerdo a la probabilidad 
de su aparición. El cuadro 218-1 muestra la lista de complicaciones, 
relacionando el tiempo de su aparición y la etiología dominante, con 
una claraafirmación de que en muchos de ellos su origen no es puro, 
sino que intervienen más de una etiología y esto se observa no sólo en 
su aparición, sino también en la escala de gravedad.
Toxicidad relacionada con el tratamiento 
de acondicionamiento
La quimioterapia en dosis altas (mieloablativas) y la radioterapia a 
campos extendidos (radioterapia corporal total, RCT) tienen efectos 
colaterales inmediatos: náuseas y vómitos. Y otros en los primeros días 
luego de su aplicación: aplasia medular tóxica. Su grado de gravedad es 
extremo, con ausencia absoluta de producción de eritrocitos, plaquetas 
y leucocitos, lo que determina las complicaciones relacionadas.
La trombocitopenia requiere de soporte transfusional para mante-
ner cifras de plaquetas por encima de 10 × 109/L. En estas condiciones 
la incidencia de hemorragias más allá de hematomas es baja (2%). 
La anemia requiere de transfusión de concentrados de hematíes para 
mantener una Hb por encima de 8 g/dL. La neutropenia gravísima 
que padecen los pacientes los predispone a infecciones. Su incidencia 
es prácticamente absoluta durante el período de aplasia, hasta que el 
inóculo consiga la reconstitución hematopoyética.
También la mucositis es un efecto directo del acondicionamiento y 
prácticamente una constante cuando se administra RCT. La mucositis 
es una de las complicaciones más molestas para el paciente y condiciona 
otras posibles dolencias: desnutrición por la imposibilidad de ingesta, 
rotura de barrera mecánica e ingreso de gérmenes del tubo digestivo e 
incluso paso directo al peritoneo (colitis granulocitopénica, abdomen 
agudo difuso que requiere conducta expectante).
Cistitis hemorrágica
La acroleína, metabolito de la ciclofosfamida comúnmente utilizada 
en el acondicionamiento, es sumamente tóxica para la mucosa vesical. 
La cistitis se observa de horas a pocos días luego de la infusión de la 
droga. Otra droga descrita en su aparición es el busulfán. La escala de 
gravedad es variable, hasta observarse hemorragias masivas que requie-
ren medidas quirúrgicas extremas, como la ligadura arterial. Cuando la 
cistitis hemorrágica se aleja de la terapia de acondicionamiento, debe 
investigarse una posible etiología vírica (poliomavirus humano BK o 
JC y de adenovirus).
La profilaxis de la cistitis hemorrágica consiste en la inhibición de 
la acroleína mediante la administración de 2-mercaptoetanol sulfato 
sódico y una adecuada hidratación. Una vez instaurada la lesión, el 
tratamiento consiste en hidratación adecuada, lavado vesical y soporte 
transfusional.
Figura - Complicaciones del TPH según el momento de aparición.
 • CUADRO 218-1 Complicaciones del trasplante 
de progenitores hematopoyéticos
Efectos secundarios a la terapia de acondicionamiento
Trastornos gastrointestinales
Aplasia medular
Mucositis y lesión de piel
Alopecia
Cistitis hemorrágica
Azoospermia y lesión ovárica
Complicaciones infecciosas
Durante neutropenia
Luego del alta (fuera de neutropenia)
Tardías
Disfunción endotelial
Síndrome de hiperpermeabilidad capilar
Síndrome de implante
Síndrome de obstrucción de sinusoides hepáticos
Microangiopatía trombótica
Complicaciones de origen inmunológico
Rechazo del injerto/fallo primario del implante
Enfermedad del injerto contra el receptor
Alteraciones inmunológicas
Afecciones tardías
Alteraciones endocrinas: hipotiroidismo, esterilidad, trastorno 
del crecimiento
Alteraciones oculares: cataratas, ojo seco
De otros órganos: vasculares, pulmonares, renales, óseos y dentales
Segundas neoplasias
Síndromes linfoproliferativos post-TPH
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CAPÍTULO 218 Trasplante de progenitores hematopoyéticos
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Otros
La alopecia es una constante, las lesiones atróficas de la piel deben ser 
consideradas para su adecuada hidratación y evitar lesiones más allá 
de la descamación.
Los trastornos reproductivos como azoospermia y lesión ovárica 
que se consideran como efectos a largo plazo también se generan en 
esta etapa temprana y son toxicidad directa del acondicionamiento.
Complicaciones infecciosas
Durante la neutropenia
El perfil de gérmenes que comprometen al paciente dependerá de la 
flora nosocomial.
El foco, si lo hubiera, puede orientar al tipo de germen, pero en 
todos los casos requerirá una rápida intervención con cultivos múlti-
ples y un esquema antibiótico ajustado al foco infeccioso o empírico 
según la flora local.
Al igual que en todo paciente neutropénico el intervalo al inicio 
de antibiótico es una variable importante para el control efectivo del 
episodio febril. Los antibióticos deben ajustarse de acuerdo a cultivo 
o rotarse empíricamente si el paciente persiste febril o los hallazgos 
clínicos lo justifican. Un esquema creciente en unidades cuyos gér-
menes predominantes son gramnegativos es iniciar tratamiento con 
piperacilina tazobactam y rotar en 48-72 h a imipenem y vancomicina 
si persiste febril.
Las complicaciones micóticas también pueden observarse en esta 
etapa; Candida, en sus diferentes variedades, es la más común. Además 
de su posible aparición en cultivos, el seguimiento con antígeno de 
galactomanano permite un diagnóstico más precoz. La elección del 
antifúngico dependerá de si el paciente recibía profilaxis. En algunos 
casos, luego de la primera rotación antibiótica algunas unidades, si el 
foco y los cultivos lo orientan, incluyen antifúngicos como la anfo-
tericina B.
El aire filtrado de las unidades de trasplante tiene como objetivo 
evitar las complicaciones micóticas por Aspergillus. Igualmente no lo 
consiguen en forma absoluta y hay algunos pacientes que ingresan a 
trasplante colonizados por el hongo contraído en períodos de inmu-
nosupresión previos. El voriconazol es la droga de elección y debe 
administrarse ante la aparición de lesiones pulmonares habitualmente 
nodulares o compromiso de senos paranasales. La mala evolución 
requiere plantear la alternativa de la exéresis quirúrgica.
Complicaciones infecciosas tras el alta
Alrededor del día +30, el paciente sometido a TPH ha conseguido 
la reconstitución hematopoyética, con recuperación de las citope-
nias y superadas las complicaciones tempranas y/o completado su 
tratamiento. Es el tiempo del alta hospitalaria. Continúa con la 
terapia inmunosupresora (habitualmente, un inhibidor de calcineu-
rina) y aún padece el déficit de inmunidad celular inducido por el 
acondicionamiento. La infección por citomegalovirus, tanto por 
reactivación vírica del paciente como en las células del donante, es 
posiblemente la mayor complicación infecciosa de este período. En 
los pacientes negativos hay que evitar el inóculo positivo y la rein-
fección, utilizando hemoderivados negativos o leucodeplecionados. 
Las consecuencias clínicas de la reactivación/infección pueden ir 
desde la conversión con aparición del antígeno vírico en el control 
periódico a la afectación orgánica por el CMV. La antigenemia 
(+) (pp65) en una línea de corte predeterminada y el compromiso 
orgánico requerirán del tratamiento específico: ganciclovir/foscarnet. 
La neumonía intersticial por CMV es la afectación visceral más 
grave. Su aparición complica notablemente el devenir del paciente. 
Hay que recordar que la terapia con ganciclovir puede producir 
mielotoxicidad.
Si apareciera cistitis hemorrágica en este período, hay que inves-
tigar infección vírica.
La neumonía por Pneumocystis jiroveci es otra de las posibles com-
plicaciones. Los pacientes reciben profilaxis con trimetoprim-sulfa-
metoxazol. Nuevamente deben evaluarse las micosis; específicamente 
hay que pensar siempre en Candida y Aspergillus. Se hace imperativa 
laevaluación de senos paranasales y pulmón.
Complicaciones infecciosas tardías
La parálisis inmune persiste más allá del día +100, condición que se 
agrava cuando debe reiniciarse tratamiento con inmunosupresores por 
EICR crónica. Las bacterias que comprometen a los pacientes en esta 
etapa son las encapsuladas (Streptococcus pneumoniae y Haemophilus 
influenzae). Siempre hay que considerar la micosis por Aspergillus y 
Pneumocistis y las infecciones víricas por varicela-zóster. El Toxoplasma 
gondii es capaz de comprometer a los seropositivos e incluso desarrollar 
formas graves.
Debe evaluarse la vacunación a partir del año para restaurar la 
inmunidad perdida.
Complicaciones por disfunción endotelial
El endotelio es un órgano de choque en el trasplante alogénico. La 
microcirculación, su funcionamiento y la lesión endotelial son hechos 
a considerar en el paciente crítico. El TPH, además de los distintos 
componentes del paciente crítico, esto es, sepsis, hipotensión, agrega 
algunos específicos: acción directa de la quimioterapia y liberación 
de citocinas de los tejidos lesionados, alguna posible complicación 
específica como el síndrome del prendimiento (engraftment, en inglés) o 
la acción directa de algunos fármacos como inhibidores de calcineurina 
o filgrastim.
La permeabilidad endotelial complica el abordaje de los pacientes 
trasplantados en esta etapa y se puede presentar localizada en algún 
órgano o generalizada. Se observan edemas, aumento de peso, hipoal-
buminemia, desbalance hidroeléctrico con mala respuesta a diuréti-
cos. De los localizados, el más específico con criterios diagnósticos 
objetivos será el síndrome de obstrucción de sinusoides hepáticos, 
clásicamente denominado enfermedad venooclusiva hepática. La lesión 
del sinusoide produce obstrucción y consiguiente hipertensión portal 
postsinusoidal. Se esgrimen factores predisponentes como las terapias 
intensivas previas. Aparece en el postrasplante inmediato. Existen 
criterios clínicos para su diagnóstico (cuadro 218-2). Su incidencia es 
muy variable y puede presentar formas graves con insuficiencia hepato-
rrenal. El soporte y la terapia con defibrotida se pueden aplicar con 
resultados variables.
Complicaciones inmunes
Fallo de implante/rechazo
El rechazo o fallo primario del implante es una complicación rara 
del TPH. A diferencia del trasplante de órganos, la grave inmunode-
presión inducida por el acondicionamiento aleja esta complicación. 
Igualmente hay que tenerlo en cuenta sobre todo en patologías de 
origen inmune, lo que requiere de reacondicionamiento e infusión de 
un nuevo inóculo.
 • CUADRO 218-2 Criterios diagnósticos 
del síndrome de obstrucción de los sinusoides 
hepáticos
Criterios de Seattle
Antes del día +20 del TPH, al menos, dos de los siguientes datos 
clínicos
Bilirrubina > 2 mg/dL (> 34,2 mmol/L)
Hepatomegalia dolorosa
Aumento injustificado del peso habitual superior al 2%
Criterios de Baltimore
Antes del día +21 del TPH: bilirrubina > 2 mg/dL (> 34,2 mmol/L) y, 
al menos, dos de los siguientes
Hepatomegalia dolorosa
Aumento injustificado del peso habitual superior al 5%
Ascitis
Adaptado de McDonald GB et al., 1993, y Jones RJ et al., 1987.
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1750 SECCIÓN XIV Hematología
El rechazo, también raro, es habitualmente multifactorial: calidad 
del inóculo, microambiente medular. El diagnóstico diferencial es 
difícil y la conducta es común.
Enfermedad del injerto contra el receptor
El control inmune de la enfermedad de base es uno de los mecanismos 
curativos del TPH. Pero lamentablemente no son sólo los antígenos 
tumorales los ajenos al sistema inmunitario del donante, sino también 
un número de antígenos tisulares normales del receptor. Muchos de 
estos antígenos se exponen por la lesión inducida por el tratamiento 
de acondicionamiento. La incompatibilidad HLA y las diferencias a 
nivel de antígenos menores serán un condicionante de la gravedad del 
cuadro. Las estrategias que se utilizan para prevenirlas son múltiples: 
disminuir la intensidad del tratamiento previo (acondicionamiento 
no mieloablativo), depleción de linfocitos del inóculo en forma global 
o selectiva; depleción in vivo de los linfocitos del inóculo mediante 
la utilización de globulina antilinfocitaria (ATG) o anticuerpos 
anti-CD52; distintas modalidades de terapia inmunosupresora pos-
trasplante. Cada programa elegirá la estrategia de profilaxis o la 
combinación de ellas.
Las formas agudas y crónicas de EICR se fijan temporariamente 
antes o después del día +100. Esto no es una división real, sino sólo 
orientadora. De hecho, con las nuevas metodologías de trasplante y 
el distinto esquema de profilaxis esta separación puede ser arbitraria y 
observarse formas mixtas o tardías de la enfermedad aguda.
Su incidencia es alta y las formas agudas la sufren el 30%-40% 
de los TPH relacionados histoidénticos. Estos porcentajes aumentan 
cuando se trata de donantes no relacionados o no histoidénticos.
Cuadro clínico y grados de gravedad
Los cuadros agudos aparecen en un momento crítico del trasplan-
te, con el paciente cursando otras complicaciones, produciendo un 
sinergismo negativo y de gravedad. Por ese motivo es tan importante 
la profilaxis para alejar esta complicación inmune de los primeros días 
del procedimiento.
Hay factores predisponentes o agravantes del desarrollo del EICR 
agudo, los que ya comentamos de disparidad HLA, también la mayor 
edad en donante y receptor, hombres que reciben inóculos de muje-
res y más si estas han tenido embarazos (aloinmunización). En la 
tabla 218-2 está la clasificación clínica con los grados de gravedad 
según el compromiso de piel, hígado e intestino, que son los órganos 
diana.
La EICR crónica es una enfermedad multisistémica. Su presenta-
ción y su anatomopatología simulan las de una enfermedad autoin-
mune de tipo esclerodermia, síndrome de Sjögren o colangitis biliar 
primaria. Su aparición puede ser de novo o continuar luego de una 
forma aguda. La incidencia también depende de múltiples factores, 
muchos de ellos ya descritos para las formas agudas. Puede llegar a 
observarse hasta en el 80% de los pacientes con largas supervivencias. 
Los órganos más afectados son piel y mucosas, tubo digestivo, hígado 
y pulmón. Tiene diferentes grados de gravedad y un alto impacto en 
la morbilidad del paciente y, si su control no es rápido y efectivo y 
requiere de múltiples tratamientos, también condicionará la aparición 
de otras complicaciones, sobre todo infecciosas víricas, en un círculo 
que es recomendable romper (tabla 218-3).
Ya hemos hecho referencia a las distintas instancias de profilaxis. 
La terapia en las formas agudas son los corticoides: metilprednisolona, 
1-2 mg/kg/día. Responderá la mitad de los pacientes aproximadamen-
te. La EICR aguda refractaria a corticosteroides representa todo un 
capítulo en las complicaciones postrasplante por su complejidad y lo 
difícil de su resolución. Se utiliza ATG, anti-TNF o del receptor de 
IL-2 según el órgano afectado, así como cambiar el inmunosupresor 
con el que se realiza la profilaxis. Así, si se ha utilizado micofenolato 
mofetil, lo más habitual, hay que cambiar a inhibidores de calcineurina 
(ciclosporina, tacrolimus). En cualquier caso, los resultados son poco 
satisfactorios.
En las formas crónicas localizadas se intentaría terapia tópica con 
corticoide. En las formas extensas, esteroides sistémicos y reinicio de 
la inmunosupresión, si esta ya hubiera sido suspendida. La fotoaféresis 
extracorpórea es una de las terapias más modernas para cuadros refrac-
tarios. También se vienen usando el imatinib, en dosis de 100 mg/día, 
el ruxolitinib, el ibrutinib o el rituximab.
Alteraciones inmunes
El pacientesometido a TPH sufrirá una inmunoparesia motivada 
por la inmunosupresión del tratamiento de acondicionamiento, la 
profilaxis y/o el tratamiento de la EICR. Condiciona las complicaciones 
infecciosas, sobre todo las de etiología vírica y micótica.
TABLA 218-2 Manifestaciones clínicas de EICR aguda y grados
Órgano Signo Extensión Grado
Piel Eritema maculopapular, inicio 
habitual palmoplantar
+ < 25%
++ 25%-50%
+++ generalizada
++++ generalizada con ampollas 
y descamación
I, piel +-++
II, piel +-+++
GI o hígado +
Leve compromiso general
III, piel ++-+++
GI o hígado ++-+++
Marcado compromiso 
general
IV, piel ++-+++
GI o hígado ++-++++
Gran compromiso general
Puede ser extenso y pruriginoso
Ampollas que luego descaman
Hígado Colestasis, ictericia + 34-20 µmol/L
++ 51-102 µmol/L
+++ 103-255 µmol/L
++++> 255 µmol/L
Gastrointestinal Alto: anorexia, náuseas y vómitos Diarrea
+ 500-1.000 mL/día
++ 1.001-1.500 mL/día
+++ > 1.500 mL/día
++++ con dolor abdominal o íleo paralítico
Bajo: diarrea
Adaptado de Glucksberg et al., 1974, y Levin et al., 2015.
TABLA 218-3 Grados de gravedad de la enfermedad del injerto contra el receptor (EICR) crónica
Grado Leve Moderado Grave
N.° de órganos comprometidos 1-2 ≥ 3 ≥ 1
Gravedad del compromiso Leve (excluido pulmón) Leve o moderado con pulmón leve Grave (pulmón moderado o grave)
Adaptado de Jagasia MH et al., 2015.
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CAPÍTULO 218 Trasplante de progenitores hematopoyéticos
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Afecciones tardías
Complicaciones tardías organoespecíficas
Existe una serie de complicaciones tardías relacionadas con el TPH 
alejadas, algunas específicas y otras condicionadas por la enfermedad 
de base. Así, deben evaluarse las alteraciones endocrinas para indicar 
la terapia de sustitución hormonal. La esterilidad debe plantearse antes 
del inicio del tratamiento para indicar procedimientos de preservación.
Los síndromes linfoproliferativos postrasplante requerirán suspen-
sión de inmunosupresión y/o terapia con monoclonales (anti-CD20). 
La aparición de tumores sólidos y síndromes mielodisplásicos motivará 
intervenciones específicas.
Pueden observarse lesiones oculares como cataratas u ojo seco. 
Las complicaciones pulmonares contribuyen significativamente a 
la morbimortalidad del TPH. Su incidencia supera el 25% de los 
pacientes y, a pesar de que en la mayoría de los casos su etiología es 
infecciosa, existe una lista de patologías no infecciosas capaz de com-
prometer el pulmón. Etiologías de origen inmune y/o toxicidad directa 
de los agentes quimioterápicos e ionizantes determinan alteraciones 
del parénquima pulmonar, del endotelio vascular o de la vía aérea. En 
el seguimiento a largo plazo pueden observarse afecciones musculoes-
queléticas y dentarias y, en los niños, trastornos del crecimiento.
La comprensión de las complicaciones del TPH permitirá un diag-
nóstico en lo posible preciso y precoz para una adecuada intervención 
terapéutica, que sin duda requerirá de un equipo interdisciplinario 
entrenado y con los medios necesarios para conseguir resultados 
satisfactorios.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Arai S, Arora M, Wang T, Spellman SR, He W, Couriel DR, et al. Increasing 
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SpringerOpen; 2019. p. 259-427.
MODALIDADES ESPECIALES 
DE TRASPLANTE DE PROGENITORES 
HEMATOPOYÉTICOS
Á. Urbano Ispizua
Trasplante de progenitores 
hematopoyéticos alogénico 
con acondicionamiento 
de intensidad-toxicidad reducida
Durante décadas se pensó que para realizar un TPH era necesario un 
tratamiento de acondicionamiento lo suficientemente intenso para 
erradicar la población hematopoyética (enferma y normal), inmuno-
deprimir al paciente para que no pudiera rechazar el injerto y crear 
espacio en la médula ósea para el posterior anidamiento de los nuevos 
progenitores. Sucesivas observaciones evidenciaron que todo ello no 
era necesario y que se podía lograr un quimerismo mixto sin necesidad 
de erradicar la hematopoyesis del paciente, que era posible pasar de un 
quimerismo mixto a uno completo de forma espontánea o mediante 
la administración adicional de linfocitos del donante, y que la nueva 
hematopoyesis podía controlar las enfermedades neoplásicas gracias a 
su efecto antitumoral. A todo ello se añadió la necesidad de reducir 
la mortalidad asociada al procedimiento, en especial en pacientes de 
edad avanzada o con comorbilidades asociadas.
Desde los años noventa del siglo pasado se han escrito múltiples 
esquemas de acondicionamiento de intensidad reducida (AIR). En 
ellos se emplean los antineoplásicos habituales en dosis menores a las 
empleadas en los TPH convencionales, asociados a potentes agentes 
inmunodepresores como fludarabina, irradiación corporal total en 
dosis bajas o anticuerpos linfolíticos como ATG o alemtuzumab 
(anti-CD52). Las combinaciones más frecuentemente empleadas son: 
fludarabina asociada a busulfán, melfalán o tiotepa (± ATG), con una 
toxicidad medular moderada (neutropenias de 5-10 días de duración); 
fludarabina y ciclofosfamida (± ATG), con escasa mielotoxicidad, 
y fludarabina con irradiación corporal total (1-2 Gy), con nula toxici-
dad medular (esquemas no mieloablativos).
El impacto de los TPH alogénicos con AIR ha sido considerable y 
en el momento actual representan el 40% de los trasplantes alogénicos 
(datos del registro europeo de trasplantes 2017), siendo los pacientes de 
más de 55 años, aquellos con comorbilidades asociadas y los receptores 
de un trasplante autólogo previo los más beneficiados de esta modali-
dad. Si bien se emplean prácticamente en todas las hemopatías, su uti-
lización es especialmente atractiva en las enfermedades no neoplásicas 
en las que el logro de un quimerismo mixto puede ser suficiente para 
la curación (inmunodeficiencias, enfermedades de depósito, déficits 
enzimáticos, hemoglobinuria paroxística nocturna, entre otras).
En líneas generales puede decirse que los TPH con AIR han logrado 
reducir la mortalidad inicial (100 primeros días) relacionada con el 
procedimiento hasta límites difíciles de superar (menos del 10%), 
pero que esta se incrementa a lo largo del tiempo hasta llegar a valores 
superiores al 20% después del primer año del TPH. Ello es debido a 
que estos pacientes, si bien presentan una menor incidencia de EICR 
aguda clásica, desarrollan frecuentemente EICR agudas de inicio tardío 
e EICR crónicas con el riesgo de infecciones que ello comporta, com-
plicaciones que incidirán en pacientes que, por su edad y comorbili-
dades, sufren mayor riesgo de una evolución fatal.
En todas las series el riesgode recidiva de la enfermedad, si bien es 
muy variable en función de la sensibilidad de la enfermedad de base al 
efecto antitumoral del injerto, es mayor cuanto menor es la intensidad 
del acondicionamiento. Por ello, el beneficio alcanzado en cuanto a 
supervivencia por la menor toxicidad del procedimiento no se traduce 
en una mayor supervivencia libre de enfermedad.
Estos buenos resultados han hecho que los TPH con AIR se plan-
teen incluso en pacientes jóvenes y sin comorbilidades, distinguiendo 
entre afectados por procesos con alto riesgo de recidiva, que deberían 
recibir un TPH convencional, y aquellos con enfermedades con bajo 
riesgo de recidiva, que se podrían beneficiar de un AIR. En un intento 
de reducir en lo posible este mayor riesgo de recidiva de los AIR, cada 
vez son más empleados los denominados regímenes de acondicionamien-
to de toxicidad reducida, basados en la administración de fludarabina y 
dosis elevadas de busulfán intravenoso, con gran capacidad erradicativa 
y escasa toxicidad. Si los diversos estudios aleatorizados que se están 
llevando a cabo confirman su eficacia, se podría plantear su empleo 
tanto en jóvenes (para reducir la toxicidad sin perder la capacidad 
erradicativa) como en pacientes de edad avanzada (para reducir el riesgo 
de recidivas sin aumentar la toxicidad).
Trasplante de progenitores 
hematopoyéticos a partir de donantes 
alternativos
La probabilidad de que un paciente tenga un hermano HLA-idéntico 
guarda relación directa con el número de hermanos. El tamaño reduci-
do de las familias en los países desarrollados hace que sólo el 25%-30% 
de los enfermos tenga un hermano compatible. En menos del 5% de 
los pacientes es posible localizar algún donante con el mismo fenotipo 
HLA o con una sola diferencia antigénica entre sus familiares más 
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1752 SECCIÓN XIV Hematología
cercanos. Por tanto, alrededor del 65%-70% de los enfermos que pre-
cisan un TPH alogénico carecen de un donante familiar adecuado. En 
estos casos cabe recurrir a la búsqueda de un donante no emparentado 
(DNE) histocompatible, una unidad de sangre de cordón umbilical 
(SCU) criopreservada, o efectuar un trasplante haploidéntico.
La localización de DNE ha sido posible gracias a la creación de 
registros de donantes en la mayoría de los países desarrollados. En 
ellos se hallan registrados más de 33,5 millones de donantes volun-
tarios, 373.000 de los cuales son españoles inscritos en REDMO 
(Registro de Donantes de Médula Ósea), cifra alcanzada gracias al 
recientemente activado (2012) Plan Nacional de Promoción de la 
Donación de Médula Ósea. En la actualidad, la probabilidad de 
localizar un donante compatible (identidad en, como mínimo, 9 de 
los 10 principales loci HLA-A, -C, -B, -DRB1 y -DQB1 analizados 
mediante técnica de biología molecular de alta resolución) a través de 
este registro para un paciente de raza caucásica es del 69%, el 79% y 
el 81% a los 2, 3 y 4 meses de búsqueda, respectivamente (Memoria 
REDMO 2014).
Empleando donantes con el grado de identidad HLA hoy en día 
exigido (8/8, 9/10 o 10/10 identidades), los resultados del TPH de 
DNE son equivalentes a los logrados a partir de hermanos HLA-idénti-
cos en la mayoría de las enfermedades, por lo que no existe justificación 
alguna para no efectuar una búsqueda internacional de donante en 
todo aquel paciente que tenga una enfermedad que requiera de un 
TH alogénico para su curación y carezca de un familiar compatible.
Si no se localiza un donante de estas características, o no se dis-
pone de tiempo suficiente para realizar una búsqueda de donante, 
deben evaluarse las otras dos alternativas: el trasplante de SCU o el 
haploidéntico. Hoy en día hay una elevada probabilidad (más del 90% 
en niños y del 40%-50% en adultos) de localizar una unidad de SCU 
con un grado de compatibilidad HLA y una celularidad aceptables para 
realizar el trasplante. La SCU obtenida tras el alumbramiento contiene 
una proporción de PH similar a la de la médula ósea del adulto y una 
cantidad absoluta de células CD34+ suficiente para reconstituir la fun-
ción hematopoyética en niños y adultos con bajo peso corporal. Desde 
que en 1988 se realizara el primer TPH de SCU hasta la actualidad, se 
han realizado más de 30.000 TPH de SCU en el mundo y se dispone 
de más de 650.000 unidades de SCU criopreservadas en los bancos de 
sangre de cordón públicos.
El empleo de progenitores de SCU comporta una serie de ventajas 
y algunas desventajas. Entre las ventajas figuran la facilidad de obten-
ción, su fácil y rápida disponibilidad (ideal para trasplantes que deben 
realizarse con urgencia) y su menor alorreactividad (que permite realizar 
el TPH con un mayor grado de disparidad HLA, aumentando nota-
blemente la probabilidad de éxito de la búsqueda). Entre las desventajas 
de la SCU cabe señalar que su menor contenido en PH comporta un 
prendimiento mieloide y plaquetario más lento que el de la médula 
ósea o la sangre periférica, una mayor tasa global de fallo del injerto y 
una reconstitución inmunológica más lenta. La imposibilidad de una 
segunda donación si hay fracaso de implante o recidiva, de administrar 
linfocitos del donante y la posibilidad de transmisión de enfermedades 
genéticas no detectadas al nacer son otros factores merecedores de 
consideración.
Los niños son los receptores ideales de la SCU. En ellos las indi-
caciones de TSCU son las mismas que de TPH alogénico de DNE, 
si bien los mejores resultados se obtienen en leucemias agudas de 
muy alto riesgo en primera o segunda remisión, síndromes mielodis-
plásicos y mieloproliferativos, inmunodeficiencias primarias y ciertas 
enfermedades metabólicas de depósito. Por el contrario, los resultados 
alcanzados en hemoglobinopatías y síndromes de insuficiencia medular 
no son tan satisfactorios.
El análisis de amplias series de niños con leucemia aguda tratados 
mediante un TSCU evidencia que la SCU es la mejor fuente de pro-
genitores en pacientes que tienen la suerte de disponer de una unidad 
con 6 de 6 identidades HLA (mediante análisis de los loci A y B con 
técnicas de baja resolución y DRB1 con alta resolución). Los TSCU 
realizados con unidades con 5 de 6 identidades y una buena celularidad 
(más de 3 × 107 células nucleadas/kg de peso del receptor) ofrecen 
una supervivencia libre de enfermedad idéntica a la alcanzada con un 
donante de médula ósea con 8 de 8 identidades HLA (con análisis de 
los loci A, B, C y DRB1 con técnicas de alta resolución).
La experiencia en adultos es mucho menor, pero algunos grupos 
pioneros y los resultados comparativos con los TPH de MO en amplias 
series internacionales estimularon su realización. Hoy en día, los estu-
dios comparativos procedentes de datos de registros indican que, en 
leucemia aguda de alto riesgo (principal indicación en adultos), los 
mejores resultados se obtienen con donantes de MO y SP con 8 de 8 
identidades HLA, pero sin diferencias estadísticamente significativas 
con los obtenidos con SCU (supervivencia libre de enfermedad del 
41%, el 39% y el 33%, respectivamente). Si la comparación se efectúa 
con TPH DNE de MO o SP a partir de donantes con 7 de 8 identida-
des, los resultados son idénticos a los obtenidos con SCU.
En niños y en adultos, el TSCU comporta una reconstitución 
hemoperiférica e inmunológica más lenta que con MO o SP, una 
mayor mortalidad relacionada con el procedimiento debido fun-
damentalmente a complicaciones infecciosas y una menor inciden-
cia de EICR aguda y crónica con similar incidencia de recidivas 
leucémicas.
En los últimos años se ha implantado la práctica de un trasplante 
haploidéntico a partir de un familiar que comparta un único haplotipo 
con el paciente, en vez de apartir de SCU. Esta es la razón por la que 
el número de trasplantes a partir de SCU decrece continuamente en 
Europa (registro europeo de trasplantes 2017). Esta modalidad de 
trasplante durante muchos años se limitó, por su complejidad, a unos 
pocos centros altamente especializados. La dificultad estribaba en la 
necesidad de eliminar la mayor parte de los linfocitos T del inóculo o el 
empleo de múltiples y potentes agentes inmunodepresores para evitar la 
EICR que, con toda seguridad, se produciría. Estas medidas conllevan 
un elevado riesgo de fallo del implante, una elevada morbimortalidad 
por infecciones oportunistas como consecuencia de una recuperación 
de la inmunidad que se puede prolongar durante años y un elevado 
índice de recaídas de la enfermedad de base.
En los últimos años, la confirmación de que una medida tan 
simple como la administración de dosis elevadas de ciclofosfamida 
a los 3-4 días de administrar los PH elimina de forma selectiva los 
linfocitos T activados (responsables de la alorreactividad) sin afectar a 
los linfocitos T no alorreactivos ni a los progenitores hematopoyéticos 
abrió un amplio abanico de posibilidades. Así, diversos grupos han 
mostrado resultados excelentes con diferentes variedades de dicha 
modalidad de TPH (con MO o SP; con AIR o con acondicionamientos 
mieloablativos), siempre y cuando la enfermedad subyacente esté en 
remisión. Esta modalidad de TPH ofrece una serie de ventajas que la 
hacen muy atractiva, como la práctica universalidad de donante, la dis-
ponibilidad inmediata, el compromiso personal del donante familiar, 
la posibilidad de infundir linfocitos post-TPH, la rápida recuperación 
hematopoyética e inmune y su bajo coste. Todo ello ha hecho que en 
pocos años el número de TPH haploidénticos practicados en Europa 
haya aumentado de forma exponencial y que lo contrario haya ocurrido 
para los TPH de SCU.
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CAPÍTULO 218 Trasplante de progenitores hematopoyéticos
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1753 
NUEVAS APLICACIONES DE LA TERAPIA 
CELULAR
Á. Urbano Ispizua
Las células madre hematopoyéticas tienen la capacidad de diferenciarse 
a líneas celulares distintas de las propiamente hematopoyéticas, es 
decir, diferentes de la línea mieloide o linfoide. Por este motivo, en 
los últimos años se ha ensayado en la práctica clínica la administra-
ción de células madre hematopoyéticas para intentar reparar tejidos 
no hematopoyéticos lesionados o en degeneración, en la mayoría de 
las ocasiones en pacientes afectos de enfermedades cardiovasculares 
o neurológicas. Por desgracia, su administración no se ha realizado 
dentro de ensayos clínicos prospectivos, robustos desde un punto de 
vista estadístico, y con criterios bien definidos para la selección de los 
pacientes. Por ello, y a pesar de su enorme potencial futuro, actual-
mente no es posible atribuir un papel clínico relevante, sino más bien 
marginal, al uso de las células madre hematopoyéticas como terapia 
celular «no hematopoyética». En cambio, otras células de la médula 
ósea, como las células madre mesenquimales, las propias células madre 
hematopoyéticas y otras células derivadas de esta estirpe celular tienen 
una gran utilidad clínica en el tratamiento de las hemopatías malignas. 
Así, cabe destacar: 1) el empleo de células estromales mesenquimales 
como terapia inmunorreguladora; 2) la administración de células 
natural killer (NK) para potenciar el efecto antitumoral de un trasplante 
hematopoyético, y 3) el empleo de linfocitos T citotóxicos que tienen 
incorporados en su genoma un gen que codifica para un receptor de 
antígenos tumorales (CART).
A continuación se describen los fundamentos y los principales 
resultados clínicos de la administración de estos tres tipos de terapia 
celular, centrados en el contexto del TPH.
Empleo de células mesenquimales del 
estroma como terapia inmunorreguladora
Las células madre mesenquimales producen osteoblastos, condrocitos 
y adipocitos en el interior de la médula ósea. De esta forma, la célula 
madre mesenquimal genera un microambiente de soporte para que 
las células madre hematopoyéticas puedan repoblar la hematopoyesis. 
Así, las células madre mesenquimales junto con las células madre 
hematopoyéticas configuran el llamado nicho hematopoyético. De 
hecho, las células madre mesenquimales tienen un papel muy activo 
en la proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas. Las 
células madre mesenquimales pueden aislarse también a partir de tejido 
adiposo y del cordón umbilical, pero la principal fuente para un uso 
terapéutico sigue siendo la médula ósea. Una de las características de 
estas células madre mesenquimales es su gran capacidad de adherencia 
al plástico, donde se expanden muy rápidamente en condiciones de 
cultivo de tejidos estándar. Una vez expandidas, se administran por vía 
endovenosa al paciente sujeto del tratamiento.
Además de preparar el soporte estromal hematopoyético, las células 
madre mesenquimales tienen unas propiedades inmunológicas únicas. 
Por una parte, apenas expresan antígenos de histocompatibilidad de 
tipo I y no expresan moléculas coestimuladoras, de forma que no 
generan una reacción aloinmune en el organismo implantado. Por 
otra parte, ejercen un efecto inhibitorio tanto del sistema inmunitario 
adaptativo como del innato, mediante la supresión de los linfocitos 
T y de la maduración de las células dendríticas, la reducción de la pro-
liferación y de la activación de los linfocitos B, la inhibición de la 
proliferación y de la citotoxicidad de las células NK, y de la generación 
de linfocitos T reguladores. Esta característica de las células madre 
mesenquimales de inhibir el sistema inmunitario se ha utilizado para 
tratar pacientes que tras un TPH alogénico desarrollan una EICR 
refractaria al tratamiento con prednisona. El primer paciente tratado 
con células estromales mesenquimales fue un niño de 9 años que tras 
un TPH alogénico desarrolló una EICR aguda corticorresistente, con 
afectación intestinal y hepática. Al paciente se le administraron por vía 
endovenosa células mesenquimales expandidas ex vivo obtenidas de su 
madre. La EICR intestinal y hepática respondió de una forma extraor-
dinaria. Posteriormente, se describieron otros casos con resultados 
similares, lo que fue seguido de ensayos clínicosque confirmaron la 
eficacia de este tratamiento. Estos estudios han demostrado que en 
casi el 50% de los pacientes con EICR aguda refractaria a esteroides 
se alcanza la remisión completa de esta complicación, y hasta el 75% 
de los pacientes tienen algún tipo de respuesta tanto de la EICR aguda 
como de la EICR crónica. A diferencia de los tratamientos convencio-
nales linfolíticos potentes utilizados como segunda línea en la EICR 
corticorresistente, como puede ser la globulina antitimocítica (ATG), 
las células estromales mesenquimales no destruyen los linfocitos. Este 
puede ser el motivo por el que la mortalidad asociada a infecciones tras 
la administración de células estromales mesenquimales es muy inferior 
a la que se obtiene con fármacos linfolíticos, con la consiguiente mejora 
en la supervivencia respecto a otros tratamientos convencionales de 
segunda línea. Sin embargo, el tratamiento con células estromales 
mesenquimales no se puede considerar todavía un tratamiento estándar 
para los pacientes con EICR que no responden a cortisona.
Administración de células NK 
como inmunoterapia antitumoral
Las células NK forman parte del sistema inmunitario innato y se 
caracterizan por tener una gran actividad citotóxica contra las célu-
las malignas. Por este motivo, se han realizado estudios clínicos que 
evalúan la utilidad de administrar células NK expandidas ex vivo a 
pacientes con neoplasias hematológicas y con tumores sólidos, como 
el de mama, el de ovario y el de pulmón. La mayoría de estos ensayos 
se han realizado como tratamiento de hemopatías malignas, y sobre 
todo tras un TPH alogénico, para aumentar el EICL.
La mayor parte de estos estudios utilizan células NK de donantes 
haploidénticos con el sujeto receptor del tratamiento. Las células NK 
se activan ex vivo o in vivo con IL-2 y se administran después de recibir 
el paciente un tratamiento inmunosupresor, basado en ciclofosfamida 
y fludarabina, para evitar que estas células NK sean rechazadas. De 
estos estudios se puede decir que la infusión de células NK es un 
procedimiento bien tolerado y que no aumenta la incidencia de EICR 
aguda ni EICR crónica. Hay cuatro tipos de protocolos generales para 
infundir células NK: 1) como terapia de consolidación para pacientes 
con leucemia aguda en remisión, sobre todo para aquellos que no 
son tributarios de un TP; 2) para pacientes con leucemia aguda en 
actividad, resistentes a dos líneas de tratamiento; en estos casos se ha 
empleado una IL-2 que tiene ligada una proteína de fusión toxina 
diftérica (IL2DT) para eliminar las células T reguladoras del pacien-
te; 3) protocolos de infusión de células NK en el contexto de TPH 
autogénico, antes y después del procedimiento, y 4) administración 
de células NK en el contexto de un TPH alogénico. En todos estos 
estudios se han observado excelentes respuestas antitumorales, pero 
en una proporción escasa de pacientes. Las células NK parecen tener 
una mayor utilidad como terapia de consolidación en pacientes en 
remisión para evitar recaídas ulteriores. Varios grupos internacionales 
están trabajando en potenciar el efecto antitumoral de las células NK 
estimulándolas con diferentes citocinas.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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Empleo de linfocitos T con un receptor 
antigénico quimérico (CART)
J. Delgado González
Un avance significativo en el campo de la terapia celular antitumoral 
es la capacidad de modificar los linfocitos T de los pacientes para que 
identifiquen y erradiquen las células tumorales. Ello se consigue intro-
duciendo en su genoma genes que codifiquen un receptor antigénico 
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1754 SECCIÓN XIV Hematología
quimérico, una molécula sintética que se situará en la membrana y 
actuará como un receptor de superficie. Dicho receptor está compuesto 
por fragmentos de proteínas diferentes: un fragmento de la región 
variable de un anticuerpo monoclonal, un dominio transmembrana y 
como mínimo dos dominios intracelulares que transmiten las señales 
al interior de la célula, y de ahí la denominación de receptor antigénico 
quimérico (chimeric antigen receptor o CAR). Esta nueva forma de 
inmunoterapia específica aprovecha la gran especificidad y flexibilidad 
de los anticuerpos monoclonales, capaces de reconocer antígenos no 
procesados o incluso solubles, y la citotoxicidad y la persistencia a 
largo plazo proporcionada por los linfocitos T. Hasta el momento, los 
mejores resultados clínicos se han logrado con CAR dirigidos hacia el 
CD19, una molécula presente a lo largo de la diferenciación linfoide 
B, desde el progenitor linfoide inmaduro hasta el linfoplasmocito. De 
hecho, prácticamente cualquier neoplasia linfoide B podría ser subsi-
diaria de tratamiento con CAR anti-CD19, aunque en el momento 
actual sólo están aprobados en pacientes con leucemia linfoblástica 
aguda y linfoma difuso de células grandes B, recaído o refractario 
en ambos casos. Esta terapia no está exenta de efectos secundarios, 
entre los que cabe destacar: 1) síndrome de liberación de citocinas, 
secundario a una activación brusca de linfocitos CART al encontrarse 
con las células tumorales; 2) neurotoxicidad, habitualmente en forma 
de encefalopatía leve o convulsiones, de patogenia todavía incierta, y 
3) aplasia de linfocitos B, secundaria a la erradicación de los linfocitos B 
normales del paciente, que se puede contrarrestar mediante la adminis-
tración profiláctica de inmunoglobulinas.
Además de la muy probable aprobación futura de los linfocitos 
CART anti-CD19 en otras neoplasias linfoides de estirpe B, merece 
la pena destacar también el uso experimental de linfocitos CART anti-
BCMA en mieloma múltiple, anti-CD30 en linfoma de Hodgkin, 
anti-CD33 o anti-CD123 en leucemia mieloblástica aguda, anti-CD7 
en neoplasias linfoides de estirpe T, anti-GD2 en neuroblastoma o 
anti-EGFRvIII en glioblastoma, por poner sólo unos pocos ejemplos. 
El gran reto en la mayoría de estos casos se centra en la identificación 
de antígenos tumorales que no se expresen en tejidos normales vitales 
o, en el caso de que esto no sea posible, en diversas estrategias para 
activar o desactivar los linfocitos CART a voluntad.
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