Diagnóstico y asesoramiento genético

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Diagnóstico y asesoramiento 
genético
CONSEJO O ASESORAMIENTO GENÉTICO
Existen diversas definiciones del consejo o asesoramiento genético. 
Todas ellas tienen en común que el consejo o asesoramiento genético 
es el proceso comunicativo que se desarrolla para informar, educar 
y dar apoyo a individuos y familias que tienen una enfermedad de 
origen genético o están en riesgo de tenerla. El consejo genético brinda 
a los pacientes, y a sus familiares en riesgo, información acerca de su 
enfermedad, de la posibilidad de desarrollarla o transmitirla y de la 
forma en que puede ser prevenida, evitada o mejorada. Es decir, les 
ayuda a tomar decisiones informadas. Este proceso debe evitar una 
actitud directiva, por lo que en lengua castellana es más adecuado el 
término asesoramiento que el de consejo.
El asesoramiento genético es, por tanto, un proceso de comunica-
ción con varias actuaciones concatenadas que abarcan diversas áreas y 
profesionales y que se desarrolla en etapas, con dos o tres consultas, con 
espacio de trabajo interconsulta, tiempo de análisis y para cualquier 
otro proceso que pueda requerirse (p. ej., pruebas complementarias).
Es básico, aunque parezca obvio, recordar que no todas las enferme-
dades son de origen genético y que, de hecho, hay enfermedades origi-
nadas en el ambiente que imitan a las de origen genético (fenocopias). 
También hay que tener presente que el profesional encargado de llevar 
el asesoramiento tiene que conocer las diversas manifestaciones clínicas 
(expresividad) que puede adoptar una misma enfermedad genética. Un 
ejemplo típico es la fibrosis quística cuyos fenotipos van del clásico 
cuadro de afección respiratoria crónica a una simple esterilidad en 
varones por azoospermia obstructiva por ausencia de tubos eferentes.
Otra cuestión básica del asesoramiento genético es definir el riesgo. 
Es imprescindible que, en la consulta, ante el paciente, determinemos si 
existe o no un riesgo genético asociado al problema de salud que estamos 
analizando, quién o quiénes son las personas que están afectadas por ese 
riesgo y cuantificarlo para cada uno de ellos. Esta tarea es esencial, ya 
que nos indica qué es lo que tenemos que buscar, en quién buscarlo y 
en qué orden de prioridad hacerlo. Estos datos tienen que ser integrados 
en el proceso de asesoramiento para establecer el patrón de herencia 
más probable del trastorno en estudio. Sabemos ahora que las formas 
de herencia mendeliana (dominante, recesiva, ligada al sexo) coexisten 
con formas posmendelianas (multifactorial, poligénica, intermedia, 
mitocondrial, de imprinting, epigenética, etc.). Es frecuente que, en 
esos cálculos, tengan también que integrarse datos sobre frecuencia de 
variantes genéticas en estudios poblacionales y no sobre individuos con-
cretos, es decir, es muy conveniente adquirir una base de conocimientos 
sobre epidemiología genética (ley de Hardy-Weinberg).
Con todos estos elementos, el asesoramiento genético tiene que 
intentar cuantificar el riesgo integrando las diferencias en la expre-
sividad y las probabilidades de transmisión a la descendencia. El 
asesoramiento genético debe realizarse de forma individual a cada 
miembro de una familia o a los dos miembros de una pareja. Se pre-
tende que la información adecuada ayude al consultante a entender y 
asumir los problemas, así como a la toma de decisiones con respecto a 
una planificación familiar futura según sus propios valores y criterios 
personales. Debe adjuntarse un informe escrito que aclare todas las 
dudas que este suscite.
La misión del asesoramiento es ayudar al individuo y a su familia a 
entender los aspectos médicos de la enfermedad, su modo de herencia 
y los riesgos de padecerla o transmitirla en su familia, a comprender 
las posibles opciones para modificar esos riesgos, a mejorar su salud y, 
en definitiva, a usar esta información para minimizar el estrés psicoló-
gico, además de ayudar así a elegir el curso de acción apropiado en su 
entorno familiar y social.
Por tanto, las áreas de intervención del asesoramiento genético 
incluyen la identificación de riesgos genéticos preconcepcionales, 
prenatales y presintomáticos, la indicación de pruebas encaminadas a 
precisar estos riesgos, la información sobre opciones reproductivas futu-
ras y el apoyo en las decisiones que se van a tomar, así como la atención 
psicosocial continuada a pacientes con enfermedades genéticas y a sus 
familias. La genética es una ciencia muy viva, espoleada por los avances 
en genómica, transcriptómica, epigenómica y demás aproximaciones de 
alto rendimiento, los avances son prácticamente diarios, por lo que el 
asesoramiento se implica en la investigación biomédica, y la formación 
y educación de la comunidad y de otros agentes sanitarios. Todas estas 
actividades pueden ser realizadas por médicos y por asesores genéticos 
no médicos, en general, por profesionales cuya formación y actividad 
está regulada en muchos países de nuestro entorno.
El asesoramiento requiere que se establezca un diagnóstico preciso 
en el caso índice, algo que compete al médico exclusivamente, y/o 
que se logre determinar el patrón de herencia de la enfermedad. En 
muchas ocasiones es necesaria la confirmación de una sospecha clínica 
mediante estudios genéticos de diversa índole: citogenéticos, molecula-
res o genómicos (o combinaciones de ellos). No obstante, todavía hay 
enfermedades en las que no es posible identificar la mutación exac-
ta que la produce, por lo que el asesoramiento genético depende 
del diagnóstico clínico correcto y del conocimiento del patrón de 
herencia del trastorno. La obtención de una historia familiar com-
pleta es indispensable en las enfermedades genéticas, porque puede 
permitir identificar el patrón de herencia para aplicar esta información 
al asesoramiento genético, incluso aunque el diagnóstico de la entidad 
concreta no sea definitivo. En muchas ocasiones, los resultados no son 
completamente determinantes y se expresan en cifras de probabilidad 
de heredar o haber heredado una determinada alteración genética.
Riesgo de ocurrencia y recurrencia. 
Riesgo condicional
Uno de los objetivos del asesoramiento es informar al consultante sobre 
el riesgo genético, es decir, la probabilidad que posee de padecer o trans-
mitir a sus descendientes una enfermedad genética determinada. Dicho 
riesgo dependerá del patrón de herencia de la enfermedad en cuestión. 
En general, las enfermedades de herencia monogénica entrañan un alto 
riesgo, mientras que este es bajo o moderado en las debidas a herencia 
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1211 CAPÍTULO 156 Diagnóstico y asesoramiento genético
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multifactorial. El riesgo genético se expresa con cifras probabilísticas 
cuya exactitud y precisión dependen tanto de la enfermedad de que 
se trate como de la certeza diagnóstica. Se pueden considerar cuatro 
tipos de riesgos: 1) riesgo mendeliano, basado en el conocimiento del 
patrón de herencia; 2) riesgo empírico, basado en la experiencia con 
otras familias con defectos o enfermedades idénticas, sin que exista 
un patrón mendeliano determinado; 3) riesgos modificados, que son 
riesgos mendelianos a priori modificados por información condicional, 
como la edad de aparición de la enfermedad (p. ej., en la enfermedad 
de Huntington o en el cáncer de mama y ovario hereditario), y 
4) riesgos estimados por evidencia independiente como, por ejemplo,
la modificación de un riesgo previo de síndrome de Down por edad
materna en función del cribado bioquímico en sangre materna.
Es importante tener en consideración que la percepción del riesgo 
es siempre subjetiva,independientemente de la cifra objetiva que 
resulte del cálculo matemático. Lo que una persona percibe como 
riesgo depende mucho de su experiencia previa con la enfermedad 
y de otras cuestiones éticas y culturales. Aunque parezca obvio, es 
importante enfatizar que el riesgo «no tiene memoria». La probabilidad 
de una pareja con un hijo afectado de una enfermedad recesiva de 
tener otro hijo que padezca la enfermedad es siempre de un 25%, con 
independencia del genotipo que tengan los anteriores hijos.
El riesgo de ocurrencia o recurrencia debe establecerse mediante un 
cálculo de probabilidad condicionada, teniendo en consideración todas 
las variables que influyen. La probabilidad de que ocurra un suceso 
determinado (tener un hijo afectado por determinada enfermedad) está 
condicionada por todos los sucesos en la genealogía (patrón de herencia, 
afectados e individuos sanos, resultados del análisis genético, etc.). Para 
entender cómo calcularla, se emplea el teorema de Bayes, un método 
general para combinar probabilidades (tras considerar todos los hechos 
o evidencias) y obtener una probabilidad final. Si {H1, H2…, Hn} es un
conjunto de hechos incompatibles cuya suma es el total (probabilidad de 
cada uno de ellos distinta de cero) y E es un suceso o evidencia del que 
se conocen las probabilidades condicionales P(E/Hi), la probabilidad 
final de un hecho concreto P(Hi/E) viene dada por la siguiente fórmula:
⎛
⎝⎜
⎞
⎠⎟ =
⎛
⎝⎜
⎞
⎠⎟
⎛
⎝⎜
⎞
⎠⎟
⎡
⎣
⎢
⎤
⎦
⎥
+
⎛
⎝⎜
⎞
⎠⎟
⎡
⎣
⎢
⎤
⎦
⎥ + +
⎛
⎝⎜
⎞
⎠⎟
⎡
⎣
⎢
⎢
⎤
⎦
⎥
⎥
P
H
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P H P E
H
P H P E
H
P H P E
H
P H P E
H
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( )
( ) ( )
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donde Hi es la hipótesis de que ocurran determinados hechos (H1, 
H2…, Hn), P(Hi) son las probabilidades a priori, P(E/Hi) es la probabili-
dad de E en la hipótesis Hi y P(Hi/E) son las probabilidades a posteriori.
En general, los cálculos basados en el teorema de Bayes son los que 
se emplean para establecer riesgos (probabilidades) en la práctica diaria. 
Así, por ejemplo, en la situación frecuente que requiere el cálculo del 
riesgo de recurrencia en una familia con un caso esporádico de una 
enfermedad dominante se debe tener en cuenta la penetrancia (según 
las edades de los individuos) del genotipo mutante y las probabilidades 
de reproducción relativa o eficacia biológica de los enfermos.
En la figura 156-1 se plantea un ejemplo práctico para establecer 
el riesgo de que una determinada persona sea portadora de una enfer-
medad que ha ocurrido en la familia, en este caso con un patrón de 
herencia ligada al X. El cálculo de la probabilidad combinada se realiza 
aplicando la matemática de Bayes.
En los procesos multifactoriales, el riesgo de recurrencia suele 
basarse en datos empíricos, fruto de la observación estadística. Deben 
tenerse en cuenta, asimismo, factores étnicos y el área de procedencia 
de los individuos de la genealogía, con valoración de la consanguinidad 
(que incrementa el riesgo de aparición de homocigosis). Por ejemplo, 
el riesgo de recurrencia en los padres de un hijo previo con espina 
bífida se estima entre el 2% y el 5%, pero es más elevado en algunas 
poblaciones como los hispanos latinoamericanos. En la tabla 156-1 se 
muestra el riesgo variable de ocurrencia de fisura del labio y/o paladar 
hendido en relación con el número de familiares afectados y el tipo de 
parentesco, así como con el tipo y la lateralidad del defecto.
PHiE=P(Hi) PEHiP(H1) PEH1+P(H2) PEH2+!+P(Hn) PEHn
 Árbol genealógico de una familia con varios casos de hemofilia (enfermedad recesiva ligada al cromosoma X). El cálculo del riesgo 
de que la mujer señalada sea portadora debe tener en cuenta toda la información del pedigrí, con aplicación del teorema de Bayes.
TABLA 156-1
Parentesco Labio + paladar (%)
Paladar 
sólo (%)
Hermanos (global) 4 1,8
Sólo un hermano 2,2
Dos hermanos 10 8
Hermano y progenitor 10
Hijos 4,3 3
Segundo grado 0,6
Tercer grado 0,3
Población general 0,1 0,04
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1212 SECCIÓN IX Genética médica
Genética de poblaciones y equilibrio 
de Hardy-Weinberg
Como la información genética de nuestras células es diploide, cada 
gen autosómico es dialélico A/a. La genética de poblaciones se usa 
para calcular, en una población de individuos diploides, las frecuencias 
(f ) alélicas [f(a) = q; f(A) = p] y genotípicas [f(AA) = P; f(Aa) = H; 
f(aa) = Q], y averiguar cómo se comportan a lo largo de las genera-
ciones. La suma de las frecuencias de un alelo normal (A) y un alelo 
mutado con cualquier tipo de mutación (a) tiene que ser igual a la 
unidad: p + q = 1.
En una población panmíctica, es decir, una población donde se 
da el apareamiento aleatorio, como la mayoría de las poblaciones 
humanas, suficientemente grande y no sometida a grandes flujos de 
migración, mutación, deriva génica o selección, las frecuencias génicas 
y genotípicas se mantienen constantes de generación en generación. 
Cuando se cumplen estas condiciones, se dice que la población está en 
equilibrio de Hardy-Weinberg: las combinaciones al azar de los gametos 
portadores de dotaciones haploides A o a, cuyas frecuencias en la pobla-
ción son respectivamente p y q, producirán individuos diploides cuyas 
frecuencias genotípicas vendrán dadas según el desarrollo (p + q)2= p2+ 
2pq + q2. Los homocigotos normales son P = p2; los heterocigotos son 
H = 2pq, y los homocigotos para la mutación son Q = q2.
Si se considera una población con N individuos, las frecuencias alé-
licas p y q son calculables [p = (2PN + HN)/2N; q = (2QN + HN)/2N] 
y permanecen invariables. Si no intervienen otras causas externas, la 
población permanecerá constante en frecuencias alélicas y en frecuen-
cias genotípicas, es decir, estará en equilibrio. Aunque ninguna de las 
circunstancias que hacen posible el equilibrio de Hardy-Weinberg se 
cumpla por completo en la realidad en la mayoría de las poblaciones, 
se puede asumir el equilibrio para estimar frecuencias porque las des-
viaciones son generalmente pequeñas. La mayor utilidad práctica de la 
ley es la posibilidad de calcular la frecuencia de portadores si se conoce 
la incidencia de determinada enfermedad. Por ejemplo, en una enfer-
medad hereditaria autosómica recesiva con incidencia de 1 afectado 
por cada 10.000 nacidos vivos, se sabe la frecuencia de homocigotos 
para el alelo deletéreo d/d, 1/10.000 = Q = q2, por lo que se pueden 
deducir las frecuencias alélicas [q = Q(1/2)= 1/100, p = 99/100] y la 
frecuencia de portadores en la población [H = 2pq < 1/50, con p < 1], 
aproximadamente 1 de 50. La tasa de mutación nueva en la mayoría de 
las enfermedades recesivas es despreciable, por lo que la reserva de alelos 
mutados está en los heterocigotos asintomáticos. En algunos casos, la 
ventaja selectiva de los heterocigotos puede compensar la pérdida de 
alelos que ocurre en los enfermos, que no suelen dejar descendientes 
como, por ejemplo, en la anemia falciforme o drepanocitosis, en la 
que los heterocigotos tienen la ventaja selectiva de un menor riesgo 
de infectarse por el parásito de la malaria. Hay que tener en cuenta 
la importancia de la consanguinidad en la familia o de la presencia 
de alelos recesivos frecuentes en la población, así como del grado de 
parentesco global de la población.
En la mayoría de las enfermedades dominantes, los homocigo-
tos para el alelo nocivo son extraordinariamente raros o letales, y la 
incidencia de la enfermedad se corresponderá con los heterocigotos 
[H = 2pq ∼ 2q, donde p ∼ 1]. El mantenimiento de los alelos nocivos 
en la población se explica por mutación y por la transmisión desde 
individuos no penetrantes y desde los propios enfermos, al tratarse 
de procesos que merman, pero no anulan, la reproducción deestos 
últimos. Los procesos dominantes letales tienen una duración efímera 
en las poblaciones, al requerir su persistencia tasas de mutación muy 
altas.
El conocimiento de los patrones de herencia y la ley de Hardy-
Weinberg permiten calcular la probabilidad de cualquier pareja de 
una población de tener un hijo afectado de determinada enfermedad 
conocida. Si existe historia familiar de la enfermedad, se puede estimar 
directamente el riesgo de que el individuo sea portador (y demos-
trarlo por estudios moleculares si se conoce el gen). Por ejemplo, el 
hermano sano de un paciente afectado por una enfermedad de herencia 
autosómica recesiva tiene una probabilidad de 2/3 de ser portador 
heterocigoto. En ausencia de historia familiar, la probabilidad de que 
un individuo sea portador es la frecuencia poblacional, 2pq.
DIAGNÓSTICO GENÉTICO Y MEDICINA 
GENÓMICA
Hasta hace relativamente poco tiempo, la genética médica se basaba 
en el diagnóstico clínico de las enfermedades genéticas y en el uso 
de modelos empíricos para aplicar el cálculo de probabilidades al 
asesoramiento genético. El gran avance de la disciplina, fundamen-
talmente precipitado por los descubrimientos en genética molecu-
lar y el proyecto Genoma Humano, ha cambiado completamente 
el panorama y ha hecho posible el diagnóstico etiológico en una 
enorme variedad de enfermedades genéticas, así como el diagnós-
tico presintomático y prenatal, además de sus aplicaciones a otras 
disciplinas médicas.
La eclosión en años recientes de las técnicas genéticas de alto ren-
dimiento, a las que nos referimos habitualmente como tecnologías 
genómicas, que son ya aplicables al diagnóstico y el tratamiento de 
las enfermedades genéticas, ha condicionado una evolución despro-
porcionada de la genética con respecto a otras especialidades médicas. 
De hecho, el término Medicina Genómica se ha popularizado entre los 
profesionales y la sociedad civil. Entendemos por medicina genómica 
el uso de la información de los genomas y las consecuencias de una 
alteración genética en sus niveles sucesivos (RNA, proteínas y meta-
bolitos) orientado a la toma de decisiones médicas. Esta disciplina es, 
hoy por hoy, componente clave de la medicina personalizada, tiene 
un impacto directo en la genética médica y aporta un enorme valor a 
la predicción de trastornos y en su posible prevención, por lo que la 
tendencia es que, en el futuro, la Medicina Genómica es posible que 
acabe desbancando a la Medicina Preventiva.
Hoy día existen instrumentos para el diagnóstico de más de 6.000 
enfermedades genéticas por diversos métodos citogenéticos, molecu-
lares o genómicos, lo que implica un cambio importante en las posi-
bilidades de atención y seguimiento de estos pacientes, así como una 
creciente responsabilidad por parte de los profesionales de la sanidad 
en la transmisión de esta información, sustentada en parte sobre la 
indicación e interpretación de las pruebas genéticas. De hecho, se han 
establecido consorcios internacionales para el fomento coordinado 
de la investigación en enfermedades raras, como el International Rare 
Diseases Research Consortium (IRDiRC; http://www.geneticalliance.
org), cuyo principal objetivo es que en el año 2020 exista la posibili-
dad de diagnóstico molecular para todas las enfermedades conocidas, 
además de nuevos desarrollos terapéuticos. La base de datos de consulta 
más empleada para la obtención de información relevante tanto clínica 
como de laboratorio sobre enfermedades genéticas es, sin duda, el 
catálogo de OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man (https://
www.omim.org/).
El diagnóstico correcto de las enfermedades genéticas es sumamente 
importante, independientemente de que exista o no alguna opción 
terapéutica, por tres motivos principales: 1) facilita la atención al 
paciente y hace posible el tratamiento individualizado, etiológico o 
sintomático, la evitación de factores ambientales agravantes conocidos 
y la aportación de información pronóstica basada en casos previos; 
2) permite el asesoramiento genético certero, extensible a otros miem-
bros de la familia, y la oferta de opciones reproductivas, y 3) como 
consecuencia de lo anterior, facilita el diagnóstico presintomático, 
de portadores, preimplantacional o prenatal, una vez que se ha diag-
nosticado correctamente el caso índice. Como se puede deducir, la 
principal diferencia del diagnóstico genético respecto al diagnóstico 
en otras áreas de la medicina es que, en muchos casos, es extensible a 
otros miembros de la familia.
La tecnología orientada a establecer la causa genética de una enfer-
medad ha evolucionado enormemente. Sigue siendo frecuente que, en 
los casos en los que hay una sospecha clínica definida y el gen causante 
de la enfermedad se ha localizado en el mapa cromosómico, se apliquen 
técnicas de genética molecular básicas como la secuenciación de tipo 
Sanger. Actualmente, para el estudio de diversos cuadros de posible 
etiología genética, aunque no esté bien definida o sea heterogénea, se 
han desarrollado métodos de análisis genómico que permiten secuen-
ciar panes de genes o incluso todo el exoma completo (WES, del 
término inglés whole exome sequencing) del paciente para identificar 
cualquier mutación presente con una gran fiabilidad.
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1213 CAPÍTULO 156 Diagnóstico y asesoramiento genético
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Diagnóstico directo
El diagnóstico directo se lleva a cabo cuando, ante un caso consulta, se 
conoce información previa sobre el gen, la mutación o el reordenamiento 
cromosómico que puede ser, con bastante certeza, la causa de la patología 
en estudio. El diagnóstico directo supone entonces el análisis específico de 
esa mutación (o reordenamiento cromosómico) mediante una tecnología 
dirigida y conocida, como la secuenciación del gen o de la mutación 
exacta o un cariotipo. Actualmente son muchos los genes identificados 
como responsables de enfermedades hereditarias, lo que se actualiza per-
manentemente en la base de datos OMIM, mencionada anteriormente.
Existen algunas enfermedades con mutaciones específicas o muy 
prevalentes, como las mutaciones del gen FGFR3 en la acondroplasia 
o las mutaciones dinámicas responsables de la enfermedad de Hun-
tington, la distrofia miotónica o diversas ataxias espinocerebelosas. No 
obstante, en la mayoría de las enfermedades, aunque se conozca el gen 
mutante, cada caso o cada familia presentan una mutación que suele ser 
única y diferente. La búsqueda de cada mutación puede ser compleja 
sobre todo en genes de tamaño grande. Las técnicas o estrategias que 
se usan dependen del diagnóstico de sospecha, de la posible heteroge-
neidad genética subyacente y del tipo de mutación más prevalente en 
cada gen o enfermedad (fig. 156-2). Para detectar mutaciones puntuales 
existen técnicas muy diversas, casi siempre tras la amplificación por 
reacción en cadena de polimerasa (PCR) de las regiones codificantes del 
gen, seguidas de la secuenciación, la hibridación de oligonucleótidos 
específicos de alelo o las reacciones de ligación (p. ej., la fibrosis quís-
tica y la β-talasemia). Para detectar deleciones, duplicaciones, reorde-
namientos génicos y amplificaciones grandes se utilizan Southern blot, 
amplificación y ligación múltiple de sondas (MLPA), PCR cuantitativa 
a tiempo real (p. ej., en el estudio del cromosoma X frágil, la distrofia 
muscular de Duchenne o la α-talasemia) o los microarrays de CGH 
(también llamados CMA, abreviatura del término inglés chromosome 
microarrays). Para detectar mutaciones dinámicas basta con una PCR 
fluorescente y análisis de fragmentos (p. ej., enfermedadde Huntington 
o ataxias espinocerebelosas).
Los avances técnicos recientes, sobre todo CMA y la secuenciación 
masiva simultánea de nueva generación (abreviada comúnmente NGS 
del término inglés new generation sequencing), han permitido el desa-
rrollo de estrategias diagnósticas aplicables a cuadros de posible causa 
genética sin clara definición clínica, y también a cuadros definidos 
pero de base molecular muy heterogénea. El cariotipado molecular 
por microarrays (CMA) se ha convertido en la técnica de diagnóstico 
de elección para detectar posibles reordenamientos cromosómicos 
o genómicos desequilibrados, deleciones o duplicaciones, que son 
alteraciones genómicas que provocan pérdidas o ganancias de regiones 
del genoma (referidas como CNV en la literatura como abreviatura del 
término en inglés copy number variant) que no son visibles o identifica-
bles en el cariotipo convencional de bandas y son responsables de 
discapacidad intelectual (DI), trastornos del espectro autista (TEA) o 
malformaciones congénitas. Se ha demostrado su eficacia y su relación 
coste-eficiencia por delante del cariotipo y otras técnicas en todos 
aquellos cuadros en los que no hay una sospecha clara que permita un 
estudio más dirigido. Además, la reducción progresiva de los costes 
de la NGS permite la aplicación de estos métodos para el diagnóstico 
mutacional a gran escala, en múltiples genes, incluso en todos los genes. 
Se han desarrollado métodos de captura selectiva de regiones genómicas 
que permiten la secuenciación rápida de regiones genómicas enteras 
(varias megabases), de muchos genes candidatos (p. ej., un panel de 
genes implicados en sordera) o de todas las secuencias codificantes 
(el exoma completo [WES], algo más del 1% del genoma) (fig. 156-3). 
Estas aproximaciones ya se han demostrado útiles en el diagnóstico 
clínico de enfermedades monogénicas con heterogeneidad de locus 
y en aquellas en las que algunos o todos los genes responsables eran 
desconocidos. Con estas técnicas se pueden detectar las causas de 
numerosas enfermedades monogénicas, algo que ha ocurrido a un 
ritmo inaudito en los últimos años, pero también muchas variantes 
genéticas con un efecto desconocido o incierto, las llamadas VOUS o 
VUS (del inglés variants of uncertain significance). También es posible 
detectar variantes de riesgo para problemas que no se están buscando, 
son los llamados hallazgos incidentales o inesperados. El American College 
 Algoritmo para la indicación de técnicas de diagnóstico por genética molecular, genómica o microarrays en función de la sos-
pecha clínica y de la esperada heterogeneidad genética y molecular subyacente. Se indican algunos ejemplos en cada caso. CNV: variantes en 
número de copia; NGS: next-generation sequencing.
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1214 SECCIÓN IX Genética médica
of Medical Genetics publica cada cierto tiempo una lista de hallazgos 
incidentales que, por su importancia en términos de tratamiento 
preventivo o anticipación de problemas de salud, deben ser comuni-
cados obligatoriamente al paciente mediante asesoramiento genético, 
independientemente de que el objetivo del estudio genético fuera para 
diagnóstico o para investigación. Por tanto, hay consideraciones éticas 
importantes que deben tenerse en cuenta, y nunca debe realizarse este 
tipo de análisis sin haber informado en detalle sobre todas las posibles 
consecuencias a las personas implicadas y sus familias, y sin haber 
obtenido el consentimiento informado. La posibilidad de utilización de 
la secuenciación completa del genoma para su diagnóstico y pronóstico 
es una realidad ya disponible, si bien la mayor dificultad todavía radica 
en el procesamiento informático de los datos y en su interpretación, 
dado que se detectarán numerosas variantes de significado incierto.
La detección de una mutación por primera vez en un caso índice 
requiere casi siempre su validación mediante la secuenciación del 
DNA por el método clásico de Sanger, junto con posteriores estudios 
genéticos y funcionales para comprobar que la mutación hallada es 
la causa del cuadro. Una vez detectada la mutación en el caso índice, 
el estudio molecular directo se puede extender a otros individuos en 
riesgo (de afectación o de ser portadores) (fig. 156-4). Este estudio de 
segregación es muy importante a la hora de asignar a una variante un 
carácter patogénico.
Diagnóstico indirecto
Cuando no se detecta la mutación causante de una enfermedad gené-
tica por complejidad técnica o porque el gen está localizado, pero no 
identificado todavía, se puede realizar un diagnóstico de tipo indirecto. 
En el diagnóstico indirecto, al no examinar el defecto molecular res-
ponsable, es indispensable que el diagnóstico clínico en el caso índice 
sea correcto. El diagnóstico indirecto se realiza mediante el análisis 
de heredabilidad del fragmento de DNA cercano a la mutación. La 
necesidad de diagnóstico indirecto es cada vez menor, pero todavía 
se aplica habitualmente en el diagnóstico preimplantacional, aso-
ciando estudio directo e indirecto a la vez para obtener una evidencia 
más firme del estatus del embrión. Requiere del uso de marcadores 
genéticos (polimorfismos del DNA) para determinar si la persona 
en estudio ha heredado la misma región cromosómica (identificada 
por el marcador) que el caso índice (fig. 156-5). Para llevar a cabo 
el análisis de segregación se requiere que el individuo cuya meiosis 
se analiza sea informativo, es decir, heterocigoto para el marcador 
analizado, lo que permite distinguir los dos alelos en dicho locus. 
Se juega siempre con un posible error debido a la posibilidad de 
recombinación genética entre el marcador y la mutación. Por tanto, 
con métodos indirectos, se debe usar también el cálculo bayesiano 
para establecer la probabilidad de poseer un genotipo determinado. 
En este caso, debe conocerse la frecuencia de recombinación entre 
cada marcador genético utilizado y el locus de la enfermedad, y la 
posición relativa (ordenación) de todos ellos. Es conveniente utilizar 
más de un marcador dentro del gen y en posiciones flanqueantes al 
mismo, al objeto de obtener haplotipos completos que eviten errores 
en la interpretación, sobre todo en genes de gran tamaño como el 
de la neurofibromatosis (NF1), el síndrome de Marfan (FBN1) o la 
distrofia muscular de Duchenne/Becker (DMD).
La heterogeneidad alélica no supone un problema para el diagnós-
tico indirecto, siempre que se tenga seguridad del locus mutado. La 
 A. Detección de una mutación 
por secuenciación en el gen de la conexina 26 
(GJB2) en una familia con un caso de sordera 
congénita, que evidencia el estado de porta-
dor heterocigoto en ambos progenitores y en 
la hermana pequeña del probando. B. Análisis 
por hibridación específica de alelo (ASO) de 
una mutación conocida en el gen CFTR en una 
familia con un caso de fibrosis quística. Resulta 
fácil definir el genotipo homocigoto para el alelo 
normal (N), homocigoto para la mutación en la 
paciente (Mut) o heterocigoto en los portadores.
 Análisis molecular indirecto en una enfermedad rece-
siva que utiliza un marcador de tipo microsatélite localizado dentro 
del gen (D9S64). En la familia representada se han dado dos casos 
de enfermedad de Walter-Warburg, debidos a mutaciones en el gen 
POMT1, confirmado por estudios de ligamiento. A pesar de no haberse 
detectado la o las mutaciones responsables, el estudio indirecto permite 
definir en la muestra de feto (flecha) que será portador, pero no resultará 
afectado por la enfermedad.
 Representación esquemática de un sistema de captura 
por sondas para la secuenciación masiva selectiva de regiones del 
genoma con aplicación clínica, ya sean regiones concretas o todaslas 
secuencias codificantes del genoma y el exoma (1%-1,5%).
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heterogeneidad genética o del locus entraña dificultades; por ello, 
si existe la posibilidad de heterogeneidad, el locus responsable debe 
determinarse para cada familia antes de hacer un estudio con fines 
diagnósticos.
DETECCIÓN DE PORTADORES
Previamente a la concepción es posible realizar estudios genéticos de 
predicción del riesgo de herencia de uno o varios trastornos genéticos, 
comparándolos con los riesgos de la población general. Esta rama de 
la genética es la llamada genética preconcepcional y está cada vez más 
extendida en la práctica médica actual (especialmente en las parejas 
sometidas a técnicas de reproducción asistida) debido a que permite 
conocer, a priori, la posibilidad de que uno o los dos progenitores sean 
portadores de una alteración genética (en muchas ocasiones asintomá-
ticos) y del riesgo hereditario en la descendencia, con el objetivo de 
tomar una decisión sobre las posibles opciones reproductivas.
La mayoría de las enfermedades recesivas y ligadas al cromoso-
ma X son extremadamente raras (si bien muchas de ellas tienen una 
alta gravedad). Sin embargo, algunas de estas enfermedades son más 
comunes, ya sea en población general o en ciertos grupos étnicos. 
Por poner el ejemplo de la fibrosis quística, esta es una enfermedad 
relativamente común en población caucásica (estimada una incidencia 
de afectos de, aproximadamente, 1/3.500 nacidos) y con una alta 
prevalencia de portadores sanos (1/25 en población caucásica), aunque 
también está presente en otros grupos étnicos con menor prevalencia 
(1/15.000 en africanos y 1/30.000 en asiáticos). Otras enfermedades 
son más específicas de un grupo étnico concreto como, por ejemplo, 
la enfermedad de Tay-Sachs en población askenazí o las talasemias en 
población mediterránea.
Hoy por hoy, existen dos aproximaciones fundamentales en los 
estudios de portadores: un estudio específico de una mutación conocida 
o un cribado de portadores.
Estudios específicos de una alteración genética conocida (p. ej., en 
caso de antecedentes familiares). En el caso de que existan antecedentes 
relevantes de una alteración concreta, se realizarán estudios directos 
(presencia o no de la alteración genética) o indirectos (estudio de 
haplotipos de herencia para indicar el riesgo en descendencia, sin 
informar del estado de la alteración en los progenitores) diseñados 
específicamente para dicha alteración genética.
Cribados de portadores. En este caso se realiza un test genético que 
tenga una cobertura definida para uno o varios genes (pudiendo llegar 
a analizar cientos de trastornos genéticos). Hay algunas enfermedades 
más prevalentes en ciertos grupos étnicos, donde se recomienda, de 
manera rutinaria, un estudio de portadores. No obstante, con la apa-
rición de las modernas técnicas genómicas (NGS) y otras, es cada vez 
más común realizar estudios de portadores con carácter panétnico (es 
decir, sin importar la etnia de los progenitores). Ello permite conocer 
el riesgo asociado a la aparición de un gran número de enfermedades 
genéticas a la vez para la pareja implicada en el proceso de reproducción 
asistida. Debido a esta potencia analítica, el cribado de portadores es 
una técnica bastante común en la reproducción asistida, incluyendo 
aquellos procesos con donación de gametos.
Es muy importante señalar que los cribados de portadores nunca 
pueden asegurar, en caso de negatividad, la posibilidad de que exista 
una mutación en la descendencia, debido a mosaicismos germinales o a 
otras causas mutacionales no estudiadas. Por ello, la información de este 
tipo de cribados debe ser explicada en una consulta de consejo genético.
DIAGNÓSTICO PRESINTOMÁTICO
A pesar de que la mayoría de las enfermedades genéticas suelen estu-
diarse cuando existe un fenotipo asociado presente, es posible, en aque-
llas enfermedades de presentación clínica tardía, realizar estudios gené-
ticos para conocer el riesgo de padecer en el futuro dicha enfermedad 
antes de que esta esté expresada. Entre las enfermedades de aparición 
tardía pueden encontrarse formas de cáncer hereditario (mama, colon), 
trastornos neurodegenerativos (enfermedad de Huntington) y otros. 
Conociendo la base genética antes de la presentación clínica es posible, 
en determinados casos, conocer el patrón de herencia, la penetrancia 
de la mutación, la gravedad de la presentación clínica y la edad de 
presentación, entre otros aspectos.
El diagnóstico presintomático requiere un tratamiento asistencial 
muy cuidadoso, ya que, aunque el probando no ha presentado aún 
ningún síntoma, en caso de presentar dicha mutación va a conocer 
la probabilidad (depende de la penetrancia de la mutación, puede ser 
total o parcial) de presentar la enfermedad. En algunos casos (como, 
p. ej., el cáncer de mama hereditario) puede permitir adoptar medidas 
preventivas efectivas para minimizar el riesgo de padecer la enferme-
dad para el probando portador, en otros casos (como, p. ej., la enfermedad 
de Huntington) puede suponer el conocer un futuro desenlace fatal, sin 
posibilidad terapéutica alguna. Adicionalmente, la mutación detectada 
podría tener consecuencias de tipo familiar (padres, hermanos, hijos), 
con lo que la información debe tratarse con absoluta confidencialidad 
en el caso de que otros miembros de la familia no hayan dado su 
expreso deseo de conocer dicho riesgo. Por todo lo anteriormente 
expuesto, el diagnóstico presintomático sólo puede llevarse a cabo 
en individuos mayores edad, estables psicológicamente, con un ries-
go elevado (teóricamente) de padecer la enfermedad y que hayan 
sido informados de las consecuencias del diagnóstico, incluyendo las 
opciones terapéuticas, las consecuencias psicológicas y la probabilidad 
de afectación familiar en caso de positividad.
CRIBADO Y DIAGNÓSTICO GENÉTICO 
PREIMPLANTACIONAL
La concienciación sobre los posibles problemas genéticos aumenta 
siempre en padres prospectivos durante los períodos pre- y perinatal. 
Los avances en las técnicas de reproducción asistida y genómica han 
creado nuevas oportunidades para detectar trastornos genéticos y 
variantes genómicas o cromosómicas de predisposición. Es una res-
ponsabilidad de los profesionales sanitarios animar a las personas que 
desean ser padres a informarse acerca de sus antecedentes familiares, 
para asesorarlos sobre los riesgos específicos de enfermedad en la pobla-
ción y las pruebas existentes, y remitirlos si es preciso a los especialistas 
en genética y medicina materno-fetal antes de la concepción, pues este 
es, sin duda, el mejor momento para ello. Como se ha mencionado 
anteriormente, tras un adecuado asesoramiento existe una posible 
oferta de pruebas a las parejas para detectar la condición de portadores 
y planificar con el máximo conocimiento sus opciones reproductivas.
Aunque en la actualidad, técnicamente, es posible hacer estudios 
genéticos de los gametos previos a la fecundación in vitro, para selec-
cionar aquellos no portadores de alteraciones genéticas (evitando la 
generación del embrión). En caso de ser realizados, se utilizan para 
inferir la genética del oocito, el material genético de los corpúsculos 
polares meióticos. En el caso del gameto masculino se podrían realizar 
selecciones por cromosoma X o Y mediante citometría de flujo. Sin 
embargo, estas técnicas son difíciles y tienen unas tasas de fracaso 
mayor que el diagnóstico preimplantacional en células embrionarias.
El diagnóstico genético preimplantacional permiteel estudio del 
embrión antes de su implantación en el útero materno, con el objeto de 
seleccionar los embriones libres de las alteraciones genéticas a estudio. 
Para poderse realizar, es necesario realizar un ciclo de fecundación in 
vitro (FIV) mediante inyección espermática intracitoplasmática (ICSI); 
se realizan una biopsia embrionaria (siendo cada vez más mayoritaria la 
biopsia en el día 5 del embrión, al poder obtener material genético de 
varias células) y un posterior estudio genético de las células extraídas. 
Actualmente, el diagnóstico preimplantacional se clasifica sobre la base 
del objeto de detección: diagnóstico genético preimplantacional de 
aneuploidías (PGT-A), de enfermedades monogénicas (PGT-M) y de 
reordenamientos cromosómicos estructurales (PGT-SR).
Diagnóstico genético preimplantacional 
de aneuploidías (PGT-A)
El PGT-A, anteriormente conocido como cribado genético preim-
plantacional, pretende analizar el estado cromosómico de los embriones 
generados por FIV, transfiriendo al útero aquellos embriones libres de 
aneuploidías cromosómicas para aumentar la tasa de éxito del procedi-
miento. El PGT-A es especialmente utilizado en parejas con problemas 
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1216 SECCIÓN IX Genética médica
de fertilidad (edad materna avanzada, infertilidad masculina, fallos 
de implantación). Aunque es posible realizar el análisis cromosómico 
mediante tres tecnologías: FISH, microarrays de CGH o secuenciación 
de nueva generación (NGS), la NGS está cobrando cada vez más fuerza 
en los estudios de PGT-A, debido a su versatilidad y eficacia.
Diagnóstico genético preimplantacional 
de enfermedades moleculares (PGT-M) 
y de reordenamientos cromosómicos 
estructurales (PGT-SR)
A diferencia del PGT-A, que pretende incrementar la tasa de éxito del 
embarazo en técnicas de reproducción, las otras dos técnicas, PGT-M 
y PGT-SR, son utilizadas para la selección de embriones libres de una 
enfermedad conocida en la familia para ser transferidos al útero tras 
fecundación in vitro, por tanto, reduciendo la probabilidad de aborto 
terapéutico en parejas con un alto riesgo genético. Tras realizar la 
implantación es común efectuar un diagnóstico prenatal confirmatorio 
durante el embarazo (que asegure que el feto es definitivamente sano).
Técnicamente, la obtención del material embrionario es la misma 
que en la PGT-A pero, a diferencia del anterior, se busca la presencia 
directa de una alteración o alteraciones específicas (de manera directa o 
indirecta), ya que la enfermedad ya está detectada a nivel familiar. En el 
caso del PGT-M, al ser una enfermedad molecular de tipo monogénico 
(dominante, recesiva o ligada al cromosoma X), se debe conocer en 
detalle la mutación o alteración genética en el progenitor o progenitores 
previamente al estudio del embrión. Debido a que se detectan una o 
dos mutaciones, es usual utilizar técnicas de PCR específicas para dichas 
alteraciones. En el caso del PGT-SR, el objetivo es la detección de un 
posible desequilibrio estructural en parejas portadoras de anomalías 
en equilibrio, precisando un estudio específico por FISH, microarray 
o NGS para revisar dicha región.
El diagnóstico genético preimplantacional está disponible cada vez 
en más centros y para más enfermedades, siempre que se conozcan 
las mutaciones o marcadores para analizar. Existen directrices y reco-
mendaciones de acreditación para los laboratorios que lo realizan, así 
como comités nacionales (auspiciados por el Ministerio de Sanidad) 
que autorizan (o no) el desarrollo de un diagnóstico preimplantacional 
en caso de dudas éticas o médicas.
DIAGNÓSTICO GENÉTICO PRENATAL
El diagnóstico prenatal es un conjunto de procedimientos médicos, 
llevados a cabo por un grupo de profesionales de diversas especialida-
des, con el objetivo de detectar patología clínica en el momento del 
embarazo, es decir, antes del nacimiento del feto. A pesar de que el 
diagnóstico prenatal está usualmente asociado (a nivel social) con los 
procedimientos de interrupción libre o voluntaria del embarazo, el fin 
del diagnóstico prenatal no es la terminación del feto, sino el de moni-
torizar el desarrollo fetal con dos objetivos fundamentales: 1) detección 
precoz en caso de patología tratable prenatal o posnatalmente (p. ej., 
un riesgo de pérdida fetal por hemorragia o una malformación con 
posibilidad de terapia quirúrgica), y 2) predicción de las asociaciones 
clínicas futuras de un hallazgo fetal para que la gestante pueda, en caso 
de que sea su decisión, acogerse a la legalidad vigente en materia de 
salud sexual y reproductiva (es decir, continuar o no el embarazo con 
toda la información disponible y plena autonomía).
Una de las circunstancias más importantes en el diagnóstico prena-
tal es la ausencia de una exploración directa del probando. El feto está 
contenido en una cavidad interna de la gestante, y no es posible dis-
poner de información fenotípica directa. Todas las técnicas de análisis 
son de tipo imagen (ecografía y derivados, que generan un visionado 
estimado del feto y los órganos asociados) y analítico (bioquímica y 
genética, entre otros, pudiendo obtener información materna, fetal 
de manera indirecta en sangre materna o fetal de manera directa por 
invasión del saco gestacional). Cualquier método de obtención de 
material directo fetal (principalmente, líquido amniótico, biopsia de 
vellosidades coriónicas o sangre de cordón umbilical) se considera 
una prueba de carácter invasivo porque requiere penetrar en el saco 
gestacional, pudiendo generar complicaciones asociadas a lesión fetal, 
infección y otros; es por ello fundamental recordar que las pruebas 
invasivas no están exentas de riesgo de complicaciones e incluso de 
pérdida fetal (estimado tradicionalmente en el entorno del 0,5%-1%).
La otra circunstancia particular del diagnóstico prenatal es que 
existe una ventana temporal del mismo, ya que el embarazo tiene una 
duración de aproximadamente 40 semanas, aunque la mayoría de los 
análisis y las técnicas de detección de patología son llevadas a cabo, como 
pronto, a partir de la semana 8 de embarazo (siendo puntos de control 
fundamentales la semana 12 y la 20). Asociado a este proceso temporal 
es fundamental conocer la legislación del país en materia de interrupción 
legal del embarazo (decisión que recae siempre en la madre con absoluta 
independencia); por ejemplo, en España la mayoría de las situaciones 
por malformación fetal permiten una interrupción legal del embarazo 
hasta la semana 22, con lo que todas las técnicas de diagnóstico prenatal 
tienen un alto interés en la precocidad del resultado.
Las alteraciones cromosómicas son muy frecuentes en la etapa pre-
natal y suponen la principal causa de abortos espontáneos en la primera 
mitad de la gestación. Además, alrededor del 0,5% de los recién nacidos 
vivos tienen alguna anomalía cromosómica visible, la mayoría de las 
cuales son responsables de alteraciones en el fenotipo (tabla 156-2). 
Las trisomías y las monosomías completas, junto con la triploidía, 
son las principales causas de aborto en el primer trimestre. A medida 
que avanza la gestación, generalmente sólo son viables alteraciones 
cromosómicas más pequeñas. Tradicionalmente, la indicación principal 
de diagnóstico prenatal ha sido descartar una anomalía cromosómica, 
más concretamente un síndrome de Down, dada la asociación de esta 
y otras trisomías con la edad avanzada de la madre (tabla 156-3).
Debido a las complicaciones asociadas a las técnicas diagnósticas 
invasivas, existen diversos programas de cribado y seguimiento basados 
en análisis bioquímico y ecográfico. Por ejemplo, el cribado combinado 
de cromosomopatías más común está realizado en el primertrimestre de 
embarazo, combinando dos hormonas (PAPP-A, o proteína plasmática 
TABLA 156-2
Tipo de alteración 
cromosómica
Diagnóstico 
prenatal (%)
SEGUIMIENTOS 
EN EL TOTAL 
DE NACIMIENTOS
% Índice
Alteraciones autosómicas
Trisomía 21 1,16 0,12 1:700
Trisomía 18 0,23 0,01 1:3.000
Trisomía 13 0,047 0,01 1:5.000
t(13q14q) 0,05 0,07
Otras traslocaciones 
desequilibradas
0,18 0,12
Marcador 
cromosómico extra
0,06 0,02
Otras traslocaciones 
no desequilibradas
0,08 0,06
Alteraciones en los cromosomas sexuales
47,XXX 0,25 0,10 1:800
47,XXY 0,33 0,09 1:700
47,XYY 0,07 0,09 1:800
45,X 0,09 0,01 1:2.500
Otras alteraciones 0,05 0,06
Datos tomados de Ferguson-Smith MA, Yates JR. Prenat Diagn 1984;4:5-44, y Hook 
EB, Hamerton JL. En: Hook EB, Porter IH, eds. Population Cytogenetics: Studies in 
humans. New York: Academic Press; 1977. p. 63.
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1217 CAPÍTULO 156 Diagnóstico y asesoramiento genético
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asociada al embarazo A, y β-HCG, o gonadotropina coriónica humana) 
con la translucencia nucal medida ecográficamente y otros parámetros, 
tales como la edad materna, y permite una predicción de diversas 
cromosomopatías y otros defectos (como el tubo neural) con un alto 
nivel de sensibilidad (85%-90% de detección); históricamente, en 
caso de alto riesgo combinado, se procedía a recomendar diagnóstico 
genético a partir de muestra obtenida por método invasivo.
Técnicas de diagnóstico y cribado 
genético prenatal no invasivo
Recientemente, gracias a las técnicas moleculares más modernas (NGS, 
microarrays y otros) han aparecido metodologías de análisis genético 
a partir del DNA placentario (cuyo origen es fetal) libre en el plasma 
materno. El análisis de este DNA en sangre materna permite, sin riesgos 
para la gestante, conocer con una alta precisión el sexo fetal (ausencia 
o presencia de cromosoma Y), el estado del RhD fetal en mujeres
con un Rh negativo o el estudio de mutaciones portadas por el feto
(fundamentalmente de carácter hereditario).
Existe una aplicación de las técnicas no invasivas para la predic-
ción de aneuploidías cromosómicas y alteraciones estructurales, con 
valores predictivos extremadamente altos (especialmente los negativos, 
superiores al 99% en, p. ej., la trisomía 21). Estas técnicas, conocidas 
como NIPT (del inglés non invasive prenatal testing) o DNA-lc (DNA 
fetal libre circulante), son un complemento excepcional al diagnóstico 
prenatal, ya que aquellas gestantes sin un elevado riesgo combinado, 
sin malformación ecográfica relevante o con situaciones especiales 
(ansiedad materna, etc.) pueden realizar el NIPT, reduciendo la tasa 
de técnicas invasivas en principio innecesarias (y, por consiguiente, las 
complicaciones asociadas). En caso de que el NIPT confirme el riesgo, 
se recomendaría técnica invasiva.
Diagnóstico genético prenatal invasivo
A pesar de que existe una gran cantidad de posibilidades con las técnicas 
no invasivas, el diagnóstico invasivo sigue siendo fundamental dentro 
de los protocolos de diagnóstico prenatal. En la actualidad, las indica-
ciones más frecuentes de diagnóstico prenatal invasivo (muestra fetal) 
son: 1) antecedentes familiares (en forma de afectos previos, padres 
portadores de alteraciones equilibradas con riesgo en la descendencia, 
etc.); 2) alto riesgo de cribado (combinado o genético no invasivo), y 
3) la detección ecográfica de anomalías fetales. Es muy importante una
sesión de asesoramiento a la pareja antes de plantear ningún estudio
prenatal, en la que se anticipen los posibles problemas y dudas que se
pueden plantear, así como la obtención de consentimiento informado.
Por lo general, el diagnóstico genético prenatal invasivo precisa de 
DNA fetal directo, que puede provenir de tres técnicas fundamentales, 
todas ellas apoyadas por técnicas de imagen (ecografía):
1. Biopsia corial. La biopsia corial (fig. 156-6) consiste en la reco-
lección de material coriónico (parte del trofoblasto que participa
en la generación de la placenta) por vía cervical o abdominal,
normalmente en las semanas 10-13 de gestación (por medición
ecográfica). Es una técnica relativamente precoz, pero no carente
de contraindicaciones: el riesgo de complicaciones y pérdida fetal es
mayor (aproximadamente del 1%), es posible obtener una muestra
contaminada de material materno (no sólo fetal) y el corion puede
desarrollar alteraciones genéticas no presentadas en el feto, lo que
se conoce como mosaicismo de confinamiento placentario (si bien
es un evento raro que no supera el 1% de los casos).
2. Amniocentesis. Consiste en la aspiración de líquido amniótico
(unos 10-20 mL) mediante punción de la cavidad amniótica por
vía abdominal para el análisis, o bien de estudios bioquímicos
(presencia de hormonas, etc., en el propio líquido), o bien del DNA
de las células fetales descamadas flotantes en el líquido amniótico
(llamadas amniocitos). Este procedimiento suele realizarse ruti-
nariamente entre las semanas 15 y 17 de la gestación. Algunas
de las técnicas de análisis requieren el cultivo de los amniocitos,
procedimiento que puede llevar como mínimo 2 semanas. Implica
un riesgo de un 0,5%-1% de complicaciones para la gestación y
existe la posibilidad de isoinmunización Rh de la madre, que debe
prevenirse mediante la administración de anticuerpos en mujeres
con Rh negativo antes de la intervención.
3. Una tercera técnica, más residual en su uso, es la cordocentesis, que
es el aspirado de sangre fetal mediante punción directa del cordón
umbilical a partir de la semana 18-19. Suele usarse en casos de
emergencia o de resultados dudosos en las dos anteriores, ya que
tiene más complicaciones (un 2% de pérdida fetal).
Una vez obtenido el material fetal, se procederá al análisis genético
mediante la metodología óptima para cada sospecha diagnóstica. A pe-
sar de que, históricamente, la mayoría del diagnóstico era basado 
TABLA 156-3
Edad materna (años) Trisomía 21 (%)
35 0,35
36 0,57
37 0,68
38 0,81
39 1,09
40 1,23
41 1,47
42 2,19
43 3,24
44 2,96
45 4,53
46 8,19
Tomado de Ferguson-Smith MA, Yates JR. Prenat Diagn 1984;4:5-44.
 Biopsia de vellosidades corió-
nicas. Durante el primer trimestre del embarazo 
es posible obtener material fetal, que puede ser 
objeto de varios estudios.
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1218 SECCIÓN IX Genética médica
en el cariotipo de bandeo G. Debido a la lentitud del cariotipo y su 
subjetividad, en la actualidad existen diversos protocolos que recomien-
dan el uso de otras técnicas más modernas, dejando por lo general el 
uso de cariotipo para el consejo genético reproductivo tras efectuar el 
diagnóstico prenatal (presencia de reordenamientos familiares, etc.).
Por lo general, está comúnmente estandarizado en primera línea el 
uso de técnicas rápidas para el estudio de las aneuploidías más comu-
nes, que son las trisomías de cromosomas 21, 18 y 13 (en orden de 
frecuencia), las alteraciones cromosómicas de los cromosomas sexuales 
y la aparición de triploidías completas.
Una de las técnicas rápidas más usadas es la QF-PCR (en inglés 
quantitative fluorescent polymerase chain reaction), que analiza las alte-
raciones anteriormente mencionadas mediante análisis molecular de 
regiones polimórficas de los cromosomas (llamadas STR) en menos 
de 24 h.
Tras las técnicas rápidas, la técnica más estandarizada en el diagnós-
ticoprenatal son los microarrays cromosómicos (CMA), al detectar con 
una altísima precisión la duplicación o deleción de fragmentos de DNA 
a lo largo de todo el genoma (conocidos como regiones de cambio de 
número de copia). A efectos prácticos, los microarrays permiten detectar 
casi todos los hallazgos detectables por cariotipo, exceptuando aquellos 
que no impliquen un cambio de número de copia neto (que son las tri-
ploidías, detectables por QF-PCR, o los reordenamientos equilibrados). 
Los CMA son extremadamente rápidos (menos de 1 semana), objetivos 
y precisos, detectando hallazgos invisibles al cariotipo que podrían 
explicar malformaciones ecográficas. Sin embargo, pueden detectarse, 
en algunos casos, variantes de significado clínico incierto (VOUS) que 
pueden generar incertidumbre en el resultado y en la posible toma 
de decisiones. Por ello, los CMA son recomendados como prueba de 
primer orden en caso de hallazgos ecográficos y debe considerarse su 
utilización para casi todas las indicaciones.
Existen, no obstante, diversas enfermedades no detectables por 
cariotipo, QF-PCR o CMA. Es el caso de las mutaciones y otras altera-
ciones moleculares como la enfermedad de Huntington. En la mayoría 
de esas situaciones se parte de antecedentes familiares, pudiendo realizar 
estudios moleculares (PCR, otros) específicos para su detección. En 
otros casos, se puede tratar de anomalías ecográficas específicas de 
ciertas mutaciones, como las displasias esqueléticas. En estas situacio-
nes, la secuenciación de nueva generación (NGS) ha cobrado especial 
importancia, ya que es posible analizar diversos genes (desde unos pocos 
a miles de genes) relacionados con el fenotipo ecográfico o la sospecha 
clínica, lo que permite obtener un diagnóstico eficaz y rápido para estas 
enfermedades. Sin embargo, no hay que olvidar que es posible la detec-
ción de variantes con significación clínica incierta, incrementándose 
dicha posibilidad al aumentar el número de genes analizados.
Por último, cabe destacar que, aunque el diagnóstico prenatal 
pretende dar información sobre el embarazo en curso y el devenir del 
feto, los hallazgos genéticos obtenidos pueden tener altísima relevancia 
para futuros planes reproductivos de la pareja. Por tanto, el esfuerzo de 
diagnosticar la causa debe ir más allá de la terminación del embarazo 
y debe también aplicarse a abortos y mortinatos. Los fetos resultantes 
deben ser estudiados mediante necropsia, se han de tomar siempre 
muestras de DNA y cultivo celular, y se deben realizar las pruebas 
genéticas apropiadas encaminadas a establecer el diagnóstico etioló-
gico y transmitir después la información a la familia en el proceso de 
asesoramiento genético. Lo mismo ocurre con los neonatos vivos para 
los cuales no se ha alcanzado un diagnóstico durante la gestación. Si 
se sospecha una alteración genética, será necesario llegar al diagnóstico 
del caso índice en todos los casos para poder afrontar una nueva ges-
tación conociendo los riesgos y las opciones reproductivas. El proceso 
es complejo, suele implicar a obstetras, genetistas clínicos y asesores 
genéticos, y puede requerir de segundas opiniones por la trascendencia 
de las decisiones que se van a tomar.
CRIBADO GENÉTICO NEONATAL
Cada año, millones de recién nacidos en el mundo se someten a pruebas 
de cribado neonatal, con programas que difieren entre los diferentes 
países. El cribado neonatal es un ejemplo de un beneficio para la salud 
pública derivado de la aplicación de los descubrimientos genéticos, 
sobre todo en condiciones médicas que tienen un tratamiento eficaz si 
se implanta al poco tiempo del nacimiento. Las pruebas de cribado se 
han ampliado notablemente debido a la mejoría técnica en la detección 
de alteraciones bioquímicas y genéticas, y por la mayor disponibili-
dad de tratamientos para las enfermedades detectadas. La disponibilidad 
de ensayos clínicos con mejoras potenciales para la salud de los niños 
con algunas enfermedades raras se ha convertido en un argumento para 
incentivar la identificación temprana de más enfermedades genéticas 
en el recién nacido, aunque todavía no exista un tratamiento óptimo 
para algunos trastornos. Sin embargo, el beneficio reproductivo, es 
decir, la posibilidad de detectar portadores y su acceso a información 
genética en un momento en que se puede utilizar para guiar opciones 
reproductivas futuras, no ha sido históricamente uno de los motivos 
para la inclusión de las condiciones específicas de evaluación del recién 
nacido, aunque es parte de la discusión. El cribado bioquímico en 
los recién nacidos se inició en los años sesenta para la fenilcetonuria, 
cuando se hizo evidente que la introducción de una dieta restringida en 
fenilalanina podría mejorar la evolución de los niños afectados. Otras 
condiciones sometidas a cribado desde hace años incluyen el hipoti-
roidismo, la fibrosis quística, la sordera y trastornos del metabolismo, 
y en algunos lugares las hemoglobinopatías, la inmunodeficiencia 
combinada y la atrofia muscular espinal. Actualmente, la mayoría de los 
sistemas de salud han asumido el llamado cribado neonatal expandido, 
y se detectan decenas de enfermedades con marcadores bioquímicos 
adecuados. También se está empezando a utilizar el estudio genético 
de mutaciones en los genes implicados, bien como primera prueba, 
bien para confirmar los resultados de una anomalía bioquímica. Los 
estudios de secuenciación masiva permiten el estudio de múltiples 
genes a la vez. Para muchas parejas, especialmente para aquellas con 
un riesgo genético conocido, la decisión de llevar a cabo otras pruebas 
genéticas específicas se determina después de discutirlo con su médico 
y con un especialista en genética.
ANÁLISIS GENÉTICOS DIRECTOS 
AL CONSUMIDOR
La tecnología de las pruebas genéticas es ya muy accesible y permite 
analizar el DNA de una persona a partir de células descamadas en 
la saliva y muchas otras fuentes, lo que ha facilitado su explotación 
comercial de las pruebas genéticas, con una oferta creciente online 
a través de Internet. Se ofrecen estudios de variantes genéticas de 
predisposición basadas en estudios de asociación genómica para 
rasgos complejos, pero también análisis específicos o generales de 
mutaciones responsables de enfermedades de herencia mendeliana, 
con información sobre condición de portador y, en algunos casos, 
la secuenciación completa del genoma. La proliferación comercial 
ha progresado más rápidamente que la capacidad de desarrollo de 
políticas públicas y normativas, en parte porque los criterios para 
evaluar la utilidad clínica de la información genómica personal no 
están definidos. Algunas empresas indican que proporcionan infor-
mación sobre predisposición genética, pero reducen al mínimo su 
implicación directa en la atención médica, mientras otras emplean a 
profesionales y asesores genéticos.
La legislación vigente en España y Europa, las agencias de con-
trol sanitario y las sociedades científicas y profesionales recomiendan 
que las pruebas genéticas directamente ofertadas a los consumidores 
se sometan a inspección sanitaria regularizada, se realicen bajo la 
responsabilidad de profesionales con experiencia en genética en la 
prescripción del test adecuadamente, así como en la interpretación 
de los resultados y, finalmente, con una obligación de consulta antes 
y después de las pruebas (asesoramiento genético pre- y postest). En 
general, se desalienta la oferta de pruebas directas al consumidor 
hasta la resolución de cuestiones básicas como la garantía de que 
consumidores y proveedores conocen las limitaciones, las dificultades 
de interpretación, la falta de regulación y los posibles problemas de 
privacidad y confidencialidad. Algunas de estas ofertas de pruebas han 
sido ilegalizadas en EE. UU. y otros países. Se requiere una mayor 
educación de los profesionales sanitarios en general, así como una 
mayor participación de los asesores genéticos y los médicos especialis-
tas engenética y medicina materno-fetal.
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1219 CAPÍTULO 157 Farmacogenética
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