Enfermedad de Alzheimer y otras demencias degenerativas

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Enfermedad de Alzheimer y otras 
demencias degenerativas
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
R. Blesa González
Concepto
Descrita en 1906 por Alois Alzheimer, es la enfermedad neurodegene-
rativa más frecuente. Los síntomas principales son: déficit de funciones 
cognitivas; trastornos psiquiátricos y dificultades para realizar las acti-
vidades de la vida diaria que determinan dependencia de un cuidador.
Las dos lesiones características son: las placas seniles o neuríticas 
extraneuronales de amiloide β (Aβ) y los ovillos neurofibrilares (ONF) 
intraneuronales formados por proteína τ asociada a los microtúbulos 
del citoesqueleto neuronal. En el ámbito neuroquímico se produce una 
denervación cortical colinérgica, por la lesión del núcleo de Meynert 
en el prosencéfalo basal, así como una hiperfunción glutamatérgica 
córtico-cortical.
Epidemiología
La incidencia y la prevalencia de enfermedad de Alzheimer (EA) 
aumentan de forma exponencial con la edad. El 13% de las personas 
de 65 o más años sufren esta enfermedad. Es la causa del 50%-70% de 
las demencias en los mayores de 65 años y la quinta causa de muerte 
en este grupo.
La prevalencia global de la EA es de unos 35 millones de personas 
en el mundo, y las predicciones apuntan a que en el año 2030 habrá 
más de 115 millones de afectados. En América del Norte y en Europa 
la prevalencia es del 6,4% y el 5,4%, respectivamente. La incidencia 
de EA se incrementa exponencialmente desde los 2,8 pacientes/1.000 
personas al año (entre 65 y 69 años) hasta alcanzar la cifra anual 
de 56,1 pacientes/1.000 (en la población con más de 90 años). La 
incidencia global es del 10,5% en América del Norte y el 8,8% en 
Europa.
Etiología
El principal factor de riesgo es el envejecimiento, seguido de la his-
toria familiar positiva. Se postula interacción entre factores genéti-
cos predisponentes, mecanismos epigenéticos y factores exógenos 
ambientales. Como en la mayoría de las enfermedades neurodege-
nerativas, existen casos familiares (un 2%) y otros esporádicos (base 
poligénica; 98%).
Factores genéticos
Un 40% de los pacientes presentan historia familiar. El riesgo en un 
individuo con un familiar de primer grado afectado es de dos a tres veces 
superior al de la población general. La concordancia en gemelos mono-
cigóticos es del 40%-50%, descendiendo al 10%-50% en dicigóticos.
Las formas tempranas (edad de inicio anterior a 60 años) represen-
tan el 1%-6% de los enfermos. En un 60% de las formas tempranas 
de EA existe una historia familiar de enfermedad, y en el 13% la 
agregación familiar sigue un patrón de herencia de tipo autosómico 
dominante. Se han descubierto tres genes causales: el gen de la proteína 
precursora del péptido β amiloide (APP), la presenilina 1 (PSEN1) y la 
presenilina 2 (PSEN2). Los síntomas se inician tempranamente, entre 
los 30 y los 60 años, y el curso clínico es devastador. No obstante, en 
casi un 50% de las familias con patrón mendeliano no se ha podido 
detectar hasta el momento mutación alguna.
Aproximadamente, en el 95% de los casos de EA la enfermedad 
aparece a edades avanzadas. Los genes implicados en la EA tardía no 
son determinantes, sino que confieren una predisposición modulada 
por otros genes protectores o potenciadores de riesgo, así como por 
factores ambientales no bien establecidos. El único gen que se ha 
relacionado de forma consistente con la EA de aparición tardía es el 
que codifica para la apolipoproteína E (APOE). El gen APOE, situado 
en el cromosoma 19, codifica para tres isoformas proteicas comunes 
(ϵ2, ϵ3 y ϵ4). La variante ϵ2 tiene una frecuencia aproximada del 6% 
en la población caucásica, ϵ3 se encuentra en el 78% y ϵ4 tiene una 
presencia del 16%. Aunque el 40%-50% de los pacientes con EA no 
poseen ningún alelo APOE-ϵ4, un individuo portador de una copia 
del alelo ϵ4 tiene un riesgo de contraer la enfermedad de entre 
1,1-5,6 veces mayor respecto a la población general, mientras que para 
un homocigoto ϵ4 (dos copias) es de entre 2,2-33,1 veces.
Los estudios de asociación de genoma completo han permitido 
identificar 25 genes de susceptibilidad para la EA de inicio tardío, 
especialmente la asociación del gen CLU (cromosoma 8; apolipo-
proteína J) con un riesgo un 15% menor de padecer EA. Otros genes, 
como PICALM (cromosoma 11) y CR1 (cromosoma 1) constituyen 
variantes genéticas que confieren un riesgo bajo. Recientemente se ha 
demostrado que una variante rara del gen TREM2 (triggering receptor 
expressed on myeloid cells 2) confiere un riesgo relativamente elevado de 
sufrir la enfermedad en las personas de edad avanzada.
Factores de riesgo exógenos
Además de la edad avanzada y la historia familiar, el género femeni-
no, el síndrome de Down y el traumatismo cerebral con pérdida de 
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1432 SECCIÓN XII Neurología
la consciencia de más de 1 h de duración facilitan la aparición de la enfer-
medad. Otros factores de riesgo más controvertidos son: bajo nivel de 
escolaridad y cociente intelectual, diabetes, tabaquismo, alcoholismo, 
hipertensión arterial en la edad adulta, hipotensión en la edad senil, 
elevación de colesterol total y colesterol LDL, exposición a agentes 
anestésicos, dietas hipercalóricas y ricas en grasas saturadas y transin-
saturadas, menopausia temprana espontánea o quirúrgica, infección 
por virus herpes, deficiencia en folatos, hiperhomocisteinemia, así 
como otros factores de riesgo cardiovascular (cardiopatía isquémica, 
microangiopatía de la sustancia blanca cerebral, aterosclerosis genera-
lizada, historia previa de ictus).
Anatomía patológica
Macroscópicamente, en el cerebro hay disminución del peso y el volu-
men y aumento del tamaño de los ventrículos y de la profundidad 
de los surcos. La atrofia es particularmente llamativa en la base de los 
lóbulos temporales, los hipocampos, las circunvoluciones parahipo-
cámpicas y los lóbulos parietales y frontales. Microscópicamente se 
comprueban pérdida neuronal, disminución del número de sinapsis, 
placas seniles, ONF, neuritas distróficas, degeneración granulovacuo-
lar, cuerpos de Hirano, una marcada reacción inflamatoria glial con 
astrocitosis reactiva y angiopatía amiloide.
Las placas seniles constituyen las lesiones específicas. El procesamien-
to anormal de la APP genera especies de Aβ de 40 y 42 aminoácidos, 
que atraviesan la membrana neuronal por difusión y se depositan en el 
neurópilo, donde se van uniendo para formar oligómeros solubles que 
dañan las sinapsis reversiblemente. Después se agregan en protofibrillas 
y fibrillas para originar las placas difusas, constituidas por depósitos 
de Aβ42 (la forma con mayor tendencia a la agregación). Finalmente 
se forman las placas maduras, estructuras extraneuronales esféricas 
compuestas por un denso núcleo central de péptido Aβ40 rodeado por 
un halo de neuritas degeneradas, microglia y astrocitos. Se produce una 
reacción inflamatoria como respuesta a las placas que se localizan en el 
territorio axonal terminal de las neuronas que tienen ONF.
Los ONF son depósitos proteicos anormales que aparecen en el 
citoplasma neuronal. Están formados por filamentos apareados con 
disposición helicoidal de proteína τ, altamente insoluble e hiperfos-
forilada. Esta agregación intraneuronal de τ altera el citoesqueleto y 
contribuye a la muerte neuronal, a través de un proceso de neurode-
generación transináptica, similar al mecanismo de acción patológica 
de los priones.
El Aβ40 se deposita también en la membrana basal de las células 
del músculo liso de la capa media de los vasos de las leptomeninges y 
de la corteza cerebral para originar una angiopatía amiloide que puede 
dar lugar a lesiones isquémicas y hemorrágicas.
Estas lesiones presentan una distribución selectiva con un patrón de 
progresión específico, probablemente relacionado con las propiedades 
priónicas de dichas proteínas. Comienzan en la corteza entorrinal y 
se extienden a la totalidad del hipocampo y al área mesial del lóbulo 
temporal, para invadir más tarde todala corteza temporal y parie-
tal y finalmente la corteza frontal. También aparecen en estructuras 
subcorticales como el núcleo basal de Meynert, el locus ceruleus y los 
núcleos del rafe.
La diferenciación entre envejecimiento habitual y EA radica en 
que el primero tiene ONF en la corteza entorrinal y la región CA1 
del hipocampo, pero no tiene placas en el neocórtex. En la segunda, 
las lesiones aparecen insidiosamente (10-20 años; fase preclínica sin 
síntomas o con deterioro cognitivo ligero) de forma limitada a la zona 
entorrinal e hipocampo, pero muerte neuronal escasa. En la fase clínica 
ya hay más placas neocorticales y ONF en el lóbulo temporal mesial, 
donde la pérdida neuronal es del 30% al 60%.
Patogenia
La EA es una proteinopatía, inicialmente caracterizada por una ami-
loidosis de la corteza cerebral, seguida de la presencia de la proteína τ. 
El hecho patogénico comienza con la proteólisis anómala de la APP. 
En lugar de ocurrir por la vía fisiológica de la α-secretasa, el proce-
samiento se desvía hacia la vía de las β- y γ-secretasas. Se produce 
así excesiva cantidad de Aβ neurotóxico que, al no ser debidamente 
aclarado, origina las placas extraneuronales e hiperfosforila la τ de los 
microtúbulos, con la aparición de los ONF. Se provoca así la muerte 
neuronal en diversas áreas, y el número de neuronas colinérgicas de la 
sustancia innominada está muy reducido, lo que causa una depleción 
de acetilcolina cortical.
Existen también un déficit noradrenérgico y otro serotoninérgico 
por pérdida neuronal en el locus ceruleus y en los núcleos del rafe, 
respectivamente. Por otro lado, se produce una hiperactividad del sis-
tema glutamatérgico córtico-cortical. El depósito de Aβ desencadena 
la respuesta inflamatoria, activa el receptor de productos finales de 
glucación y conduce a una cascada progresiva de sucesos citotóxicos con 
formación de radicales libres, estrés oxidativo, entrada masiva de calcio 
en la neurona, rotura de la membrana mitocondrial y, finalmente, la 
muerte neuronal mediada en parte por la activación de las caspasas 
ejecutoras de la apoptosis.
Cuadro clínico
La enfermedad cursa en tres fases: inicial o ligera, intermedia o modera-
da y avanzada o grave. En la fase inicial, el síntoma centinela es la pér-
dida de memoria episódica verbal y de la capacidad tanto para aprender 
datos nuevos como para recordar el material recientemente aprendido. 
Aparecen dificultades de atención, de resolución de problemas, del uso 
de palabras, de la orientación visoespacial (pérdidas en la calle) y de 
realización de actos de manera secuenciada. El paciente no acierta a 
decir la fecha del día o a reconocer el lugar en que se encuentra. Pierde 
espontaneidad y muestra excesiva pasividad. Puede ser consciente de los 
síntomas o presentar anosognosia. En general, durante meses conserva 
una buena fachada social, de manera que un observador casual puede 
no advertir déficit alguno.
En la fase intermedia o moderada se agravan los trastornos de 
memoria y se acentúan los problemas de lenguaje. Pueden aparecer 
depresión, ansiedad, agitación, agresividad, insomnio, desinhibición 
sexual y otros síntomas psiquiátricos (alucinaciones visuales, ideas deli-
rantes, falsos reconocimientos). El paciente ya no usa apropiadamente 
el dinero o el teléfono; si conduce un automóvil, hay riesgo de acciden-
tes, pierde las habilidades culinarias y de manejo de los electrodomés-
ticos; habla con las personas que ve en la pantalla de la televisión o con 
su imagen en el espejo y comienza a hacerse parcialmente dependiente 
de un cuidador para asearse, vestirse o salir de paseo.
Finalmente, en la fase avanzada o grave empeoran las dificultades 
para entender el lenguaje, leer o escribir. El paciente va perdiendo 
progresivamente el habla. Se acentúan los síntomas conductuales y 
psicóticos. La dependencia se va haciendo total para lo más básico 
(aseo, vestido y comida) y se pierde el control esfinteriano vesical y anal.
En el estadio final, el paciente pierde la motilidad, se ve confinado a 
la cama, adopta una postura fetal y muere por infecciones respiratorias, 
urinarias o de las úlceras de decúbito. La vida emocional de estos enfer-
mos, incluso en la fase grave, se mantiene en un nivel rudimentario 
(un hecho que debe conocerse al ofrecerles los cuidados y el respeto 
necesarios) y no es raro que tengan destellos de lucidez.
Exploraciones complementarias
La evaluación neuropsicológica es la prueba estándar para caracterizar 
el déficit cognitivo. Para descartar otros posibles procesos se han de 
realizar análisis de sangre (ionograma, calcio, fósforo, pruebas de fun-
ción hepática, creatinina, TSH, vitamina B12 y ácido fólico, colesterol 
LDL y HDL, triglicéridos, homocisteína, VDRL, HIV y velocidad de 
sedimentación). La punción lumbar puede ser procedente para deter-
minar proteína 14.3.3 en casos de sospecha de enfermedad priónica.
Es necesario realizar una prueba de imagen cerebral, preferente-
mente una RM con o sin contraste y con medición volumétrica del 
hipocampo. Se comprueba atrofia entorrinal, hipocámpica y tempo-
roparietal. Pueden ayudar al diagnóstico la electroencefalografía (en 
caso de sospecha de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, encefalitis o 
encefalopatía metabólica) y la polisomnografía si, al existir excesiva 
somnolencia diurna, cabe pensar en apneas del sueño.
Los nuevos criterios diagnósticos de EA han establecido el papel de 
los biomarcadores en las distintas etapas de le enfermedad, tanto del valor 
de la cuantificación en LCR del Aβ, la proteína τ y la τ fosforilada como 
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1433 CAPÍTULO 180 Enfermedad de Alzheimer y otras demencias degenerativas
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su detección a nivel cerebral mediante radiotrazadores para PET, como el 
trazador 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG), que muestra el patrón de 
metabolismo cerebral, o el 18F-florbetapir, que se liga al Aβ.
Diagnóstico
Son fundamentales la anamnesis del paciente y la persona que le conoce 
bien y realizar minuciosamente una exploración general y neurológica, 
con un examen breve del estado mental como el Mini-Mental State 
Examination (MMSE). Ante una puntuación de 28 (sobre 30), es 
necesaria una evaluación neuropsicológica más extensa.
En las últimas guías diagnósticas de la EA, en lugar de un plantea-
miento dicotómico (EA sí o no) se ha postulado que el inicio de la EA 
se sigue de un largo período presintomático durante el cual pueden 
existir biomarcadores positivos (EA con alteraciones fisiopatológicas 
[EA-FP]) y que los sitúa como individuos con un riesgo aumentado 
de desarrollar la EA clínica (EA-C).
Los biomarcadores de Aβ incluyen los valores bajos de Aβ42 en 
LCR y la evidencia de depósito cerebral de Aβ mediante PET mediante 
una diversidad de ligandos específicos. Los marcadores de la acumula-
ción de la τ están basados en la detección de τ total o de τ fosforilada 
(τ-f ) en el LCR y su depósito cerebral utilizando la PET. La medida 
del grado de lesión neuronal se analiza mediante técnicas diagnósticas 
estructurales o funcionales, tales como la atrofia cerebral (RM) o el 
hipometabolismo (PET) o la hipoperfusión (SPECT). Un tercer grupo 
de biomarcadores refleja cambios bioquímicos relacionados con dis-
tintos procesos, como muerte celular, daño sináptico, estrés oxidativo 
o inflamación, que pueden formar parte de la cascada de eventos
patológicos en la EA o de la respuesta a los mismos.
Para la EA se han establecido tres estadios: EA preclínica (EAP), 
DCL-EA y demencia debida a EA (DEA).
EA preclínica
Se basa en el hallazgo de biomarcadores (neuroimagen y bioquímica 
delLCR) que indiquen la presencia de los primeros signos de la enfer-
medad antes de que los síntomas sean evidentes. En la actualidad, el 
diagnóstico de EAP no tiene ninguna utilidad clínica y tiene como 
objetivo exclusivamente fines de investigación. El término preclínico 
enmarca la fase clínicamente silente del proceso de la enfermedad, pero 
no implica que todos los individuos que tienen evidencia de EA-FP 
necesariamente progresen hasta EA-C. Los individuos que tengan un 
biomarcador positivo, pero que sean cognitivamente normales, pueden 
definirse como «asintomáticos con riesgo de DEA».
Deterioro cognitivo ligero (DCL) debido a EA
Se caracteriza por la presencia de alteraciones cognitivas leves suficientes 
para ser advertidas y medidas, pero sin que exista compromiso en las 
funciones y actividades de la vida diaria. El diagnóstico clínico de 
DCL-EA pretende identificar a individuos sintomáticos no demen-
tes, en los que la fisiopatología subyacente corresponda a la EA. Esta
entidad no puede ser diagnosticada mediante pruebas de laboratorio
y depende esencialmente del juicio del clínico.
Los criterios clínicos y cognitivos en el diagnóstico del síndrome 
DCL son:
-
bio en cognición referido por el paciente o informador clínico; 
evidencia objetiva de alteración en uno o dos dominios cognitivos; 
típicamente la memoria está afectada (se requiere la evaluación neu-
ropsicológica al objeto de establecer el nivel de función cognitiva 
en múltiples dominios); independencia conservada en la realización 
de las capacidades funcionales, y no demencia.
-
cas capaces de alterar la función cognitiva; aportar la evidencia 
de declinar cognitivo progresivo, cuando sea posible, y aportar la 
historia de factores genéticos de EA, si estos fueran relevantes.
Incorporación de los biomarcadores al diagnóstico 
del DCL debido a EA
Se ha propuesto una nueva terminología para clasificar a los individuos 
con DCL-EA con distintos grados de certeza diagnóstica en el ámbito 
de la investigación, basada en la incorporación de biomarcadores. Todos 
los pacientes cumplen los criterios clínicos y cognitivos de DCL-EA 
y se clasifican con distintos grados de riesgo evolutivo, desde los que 
tendrán una probabilidad intermedia, cuando los biomarcadores son 
positivos para Aβ o demostrativos de lesión neuronal, a los poseedores 
de una probabilidad alta, cuando los biomarcadores son positivos para 
el depósito de amiloide y para los signos de neurodegeneración.
La diferencia entre demencia y DCL radica en poder determinar 
si existe una interferencia en la capacidad de funcionar normalmente 
en el trabajo o en las actividades de la vida diaria.
Demencia debida a EA
Es una sintomatología caracterizada por alteración de la memoria, 
pensamiento y conducta que incapacita a la persona para desarrollar 
las funciones habituales de la vida diaria. Se ha propuesto la siguiente 
terminología para clasificar a los pacientes con demencia debida a 
enfermedad de Alzheimer (DEA): 1) probable; 2) posible, y 3) probable 
o posible con evidencia de EA-FP. Las dos primeras tienen un uso en el
ámbito clínico, mientras que la tercera se ha diseñado para ser utilizada
en investigación.
Demencia debida a EA probable
Se considera así cuando el paciente cumple criterios de demencia y 
además existen: 1) un inicio insidioso, a lo largo de meses o años, y 
2) una historia que muestre un empeoramiento cognitivo sin ambages.
La presentación amnéstica es la más frecuente: fallos en el aprendi-
zaje y el recuerdo de hechos recientes. Debe haber afección de al menos 
otro dominio cognitivo.
Respecto a las presentaciones no amnésticas, destacan la afasia 
progresiva (AP), la agnosia visoespacial (prosopagnosia, simultagnosia 
y alexia) y las alteraciones de las capacidades ejecutivas (fallos en razo-
namiento, juicio y solución de problemas).
La constatación del declinar progresivo a través de la opinión de 
los informadores y en las exploraciones neuropsicológicas formales 
o con exámenes del estado mental estandarizados suponen un valor
añadido al grado de certeza en el diagnóstico de DEA probable. La
evidencia de ser portadores de una mutación genética causal (PPA,
PSN1 y PSN2) en pacientes que cumplen criterio de DEA también
aumenta la certeza de que la causa de la demencia es secundaria al
proceso patológico de la EA.
Demencia debida a EA posible
Se considera ante: 1) un curso atípico consistente en inicio súbito, 
ausencia de una historia detallada o un declinar progresivo poco 
documentado del deterioro cognitivo, y 2) una etiología mixta de 
enfermedad cerebrovascular concomitante, signos de demencia con 
cuerpos de Lewy, evidencia de otra enfermedad neurológica o sistémica 
concomitantes, o el uso de fármacos que de alguna forma pudiesen 
remedar la sintomatología de la demencia.
Demencia debida a EA probable con evidencia 
de alteraciones fisiopatológicas
Es consecuencia de la inclusión de los biomarcadores en los criterios 
diagnósticos. Los biomarcadores de la EA-FP se pueden dividir en 
dos grupos: 1) el referido al depósito de la proteína Aβ cerebral con 
concentraciones bajas de Aβ42 en LCR y PET de imagen de amiloide 
positivo, y 2) la categoría de biomarcadores de neurodegeneración 
caracterizados por una concentración elevada de proteína τ (τ total y 
τ fosforilada) en LCR, disminución del metabolismo de la glucosa en la
corteza temporoparietal evaluado mediante PET-18F-FDG y una atrofia
desproporcionada del lóbulo temporal medial, basal y lateral, y de la
corteza parietal medial, mediante RM estructural. La positividad de
los biomarcadores puede aumentar la certeza diagnóstica en pacientes
que cumplan criterios de DEA; sin embargo, en la actualidad no se
recomienda su uso en la rutina diagnóstica del ámbito clínico no
especializado.
Dentro de la categoría de DEA posible con evidencia de EA-FP 
entran todos los enfermos que, a la vez que cumplen criterios de 
demencia no EA, tienen un biomarcador positivo relacionado con el 
proceso patológico de la EA o satisfacen criterios patológicos de EA. 
Ejemplos de esta categoría serían la enfermedad con cuerpos de Lewy 
o algún subtipo de demencias lobulares frontotemporales.
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1434 SECCIÓN XII Neurología
Demencia debida a EA probada fisiopatológicamente
Se trata de una condición en la que el paciente cumple criterios de DEA 
clínicos y en el examen neuropsicológico, con prueba de presencia de 
los cambios patológicos característicos de la EA.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial debe establecerse con depresión, que puede 
tomar la apariencia de demencia (seudodemencia); causas tratables de 
deterioro cognitivo (infecciones, hipotiroidismo, etc.); toma de medi-
camentos anticolinérgicos, antipsicóticos, antiarrítmicos, sedantes, hip-
nóticos, corticoides, antihipertensivos, antiepilépticos, dopaminérgicos, 
relajantes musculares y antihistamínicos que pueden causar deterioro 
cognitivo; demencia vascular; enfermedad de Parkinson con demen-
cia, atrofias multisistémicas; enfermedad con cuerpos de Lewy; demencia 
frontotemporal (DFT), o demencia con cuerpos argirófilos.
Pronóstico
La EA, por el momento, es una enfermedad irreversible e incurable 
que conduce irremediablemente a la dependencia y a la muerte, por 
término medio en 10 años.
Tratamiento y prevención
Se dispone de medicamentos específicos para paliar los síntomas, al 
actuar sobre las alteraciones neuroquímicas. Los anticolinesterásicos, 
inhibidores de la acetilcolinesterasa, aumentan la biodisponibilidad 
intersináptica de la acetilcolina al inhibir su catabolismo; el done-
pezilo tiene la ventaja de ser pautado en monodosis nocturna de 
5-10 mg; la rivastigmina inhibe la acetil- y la butirilcolinesterasa,se administra en dosis de 6 mg dos veces al día y puede usarse
en parches transdérmicos en monodosis diaria; la galantamina,
modulador del receptor nicotínico, se emplea en dosis de 24 mg
diaria en función de la tolerancia. Todos están indicados por ahora
en las fases leve y moderada de la enfermedad, mejoran de manera
discreta y transitoria la función cognitiva, los síntomas psiquiátricos
y la dependencia del cuidador. Probablemente son eficaces también
en las fases avanzadas.
Otro medicamento indicado para esta enfermedad es el antigluta-
matérgico memantina, un antagonista de los receptores NMDA, que, 
en dosis de 20 mg una vez al día, está indicado en las fases moderadas 
(MMSE inferior a 20) y graves. Es previsible que los anticolinesterási-
cos y los antiglutamatérgicos se usen de manera combinada de inicio 
a fin de la enfermedad. Además de los fármacos, estos enfermos se 
benefician de una psicoestimulación cognitiva individualizada aplicada 
por especialistas, que promueve la sinaptogénesis, la plasticidad cerebral 
y la neurogénesis. En el transcurso de la última década han fracasado 
todos los ensayos clínicos encaminados a encontrar un tratamiento que 
modificara la historia natural de la EA.
Las medidas profilácticas recomendables actualmente se basan en 
realizar, a partir de los 40-50 años, una actividad física moderada y una 
actividad intelectual estimulante y continuada, evitar el tabaquismo 
y el consumo excesivo de alcohol, llevar una dieta adecuada alta en 
grasas vegetales mono- y poliinsaturadas, controlar las cifras de presión 
arterial, colesterol, homocisteína, vitamina B12, ácido fólico y glucemia, 
y mantener una actitud positiva ante la vida.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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OTRAS DEMENCIAS 
NEURODEGENERATIVAS
R. Blesa González
Demencia frontotemporal
Concepto
La demencia frontotemporal (DFT) es un trastorno neurodegenerativo 
progresivo que se manifiesta con diversos fenotipos caracterizados por 
alteraciones de conducta, lenguaje, capacidad ejecutiva y trastornos 
motores, a la vez que se asocia a múltiples entidades neuropatológicas.
Epidemiología
Su incidencia se estima entre 1,61 y 4,1 casos por 100.000/año y la 
prevalencia en torno al 10,8 por 100.000, con un pico de prevalencia 
en el rango de la edad entre los 65 y los 69 años. La DFT representa la 
segunda causa de demencia en personas menores de 65 años, afectando 
por igual a ambos sexos.
Anatomía patológica de la degeneración 
lobular frontotemporal
La DLFT se define como los procesos neurodegenerativos que oca-
sionan pérdida neuronal selectiva y gliosis en los lóbulos temporales 
y frontales. Este término incluye enfermedades con diversos sustratos 
neuropatológicos, asociados a fenotipos de DFT. La clasificación 
molecular actual de los subtipos de DLFT se basa en la tinción inmu-
nohistoquímica del depósito específico de tres grupos de proteínas 
intracelulares: DLFT con τ, TAR DNA unión a proteína 43 (FTLD-
TDP 43) y la acumulación de proteínas unidas a RNA (FET: FUS, 
EWSR1 y TAF15).
DFT-τ. La τ es una proteína esencial en el ensamblaje de los 
microtúbulos, el transporte celular, la estabilización estructural y 
en las vías de señalización celular. Se han descrito unas 50 muta-
ciones del gen de la proteína τ asociada a microtúbulos (MAPT), 
relacionadas con la patología de la DLFT-τ. La MAPT genera por 
ayuste alternativo seis isoformas distintas de τ. Las enfermedades 
neurodegenerativas caracterizadas por el acúmulo de inclusiones τ 
hiperfosforilada también se denominan taupatías. En la EA los ovillos 
neurofibrilares están compuestos de inclusiones τ 4R y 3R. En la 
DLFT-τ, la enfermedad de Pick (vcDFT) se caracteriza por el depósito 
de agregados 3R, mientras que la DCB y la PSP son taupatías 4R. 
La neuropatología de la enfermedad de Pick (3R Tau) se caracteriza 
por una atrofia importante de las regiones ventrales de los lóbulos 
frontales, temporales, el giro cingular y la ínsula; también, a nivel 
microscópico, por la presencia de neuronas balonadas (células de 
Pick), inclusiones esféricas argentofílicas citoplasmáticas (cuerpos 
de Pick). La enfermedad de Pick se manifiesta habitualmente como 
la vcDFT, aunque también puede formar parte del fenotipo de las 
vnfDFT o de la vsDFT. La neuropatología de la PSP se caracteriza por 
la presencia de astrocitos rizados y ovillos neurofibrilares con aspecto 
globoso en núcleos subcorticales. Los agregados de τ en neuronas y 
glía en la PSP están compuestos principalmente de las isoformas 4R 
τ. La neuropatología de la DCB se caracteriza por pérdida neuronal, 
gliosis astrocitaria e inclusiones de TAU 4R en neuronas y glía. La 
acumulación de proteína TAU en los astrocitos forma figuras dis-
tintivas en la sustancia gris, que se llaman placas astrocíticas, muy 
frecuentes en corteza y putamen. Una característica distintiva de la 
DCB es la afectación extensa de la sustancia blanca con depósitos de 
τ en neuritas y cuerpos de Cajal en la oligodendroglía.
FTLD-TDP-43. Se caracteriza por el depósito de inclusiones cito-
plasmáticas, intranucleares y neuritas distróficas en el córtex frontotem-
poral, preferentemente en la DLFT y en la ELA. La DLFT TDP-43 
se ha clasificado en cuatro grupos (A, B, C, D). El tipo A puede estar 
presente en fenotipos vcDFT, vnfDFT y DCB. Se han asociado a este 
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1435 CAPÍTULO 180 Enfermedad de Alzheimer y otras demencias degenerativas
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grupo mutaciones patogénicas del gen GRN en el cromosoma 17. En 
relación con el grupo B son más frecuentes los fenotipos de DFT, ENM 
y DFT-ENM, y también pacientes con expansión del hexanucleótido 
dentro del gen C9orf72. El TDP-43 C es el principal sustrato neuro-
patológico de la vsAPP (90% de los casos). El grupo D es característico 
de las mutaciones del gen que codifica la Valosin-Containing Protein.
DLFT-FET. Bajo el nombre de DLFT-FET se agrupan el 5%-10% 
de los todos los casos de DFT. Se han descrito tres patrones clíni-
co-patológicos: DLFT (atípica), U (patología ubiquitín-positiva, 
τ/TDP-negativa); NIFID, enfermedad por inclusiones neuronales de 
filamentos intermedios (clase IV neuronal de filamentos intermedios 
y τ-internexina), y BIBD (enfermedad por cuerpos de inclusiones 
basofílicas).
Cuadro clínico y clasificación
El espectro clínico de la DFT incluye: la variante conductual (vcDFT), 
las afasias progresivas primarias (APP), la DFT con enfermedad de 
motoneurona (DFT-EMN) y los síndromes de la parálisis supranuclear 
progresiva (PSP) y la degeneración corticobasal (DCB).
La vcDFT se caracteriza por la presencia temprana de cambios de 
conducta, personalidad, emociones y control ejecutivo. Los criterios 
diagnósticos requieren la presencia de al menos tres síntomas de los 
siguientes: desinhibición,apatía, falta de empatía, compulsiones, 
rituales, hiperoralidad y alteración de las capacidades ejecutivas. La 
presencia de atrofia frontal y/o del polo anterior del lóbulo temporal a 
través la neuroimagen estructural (RM o TC), o del hipometabolismo 
en la PET-18F-FDG, suele ser un elemento de gran valor diagnóstico 
en las vcDFT.
En las APP la alteración del lenguaje es la manifestación predo-
minante en el transcurso de los 2 primeros años desde el inicio de los 
síntomas. Se han descrito tres variantes: a) semántica (vsAPP); b) no 
fluente/agramática (vnfAPP), y c) logopénica (vlAPP); esta última rela-
cionada predominantemente con patología de Alzheimer.
El cuadro inicial de la vsAPP consiste en anomia y dificultad en la 
compresión de palabras aisladas. Los criterios diagnósticos requieren 
tres de los siguientes cuatro criterios: alteración del reconocimiento 
de objetos, dislexia superficial y conservación de la repetición y del 
mantenimiento de la producción del habla. La neuroimagen también 
puede ayudar al diagnóstico si se pone en evidencia la atrofia o hipo-
metabolismo del polo anterior temporal.
La vnfPPA se caracteriza inicialmente por el desarrollo de un habla 
laboriosa, lenta, entrecortada y con fallos en la pronunciación. Es los 
primeros estadios la comprensión permanece intacta, al igual que la 
memoria, las funciones visuoespaciales y las capacidades ejecutivas. En 
fases avanzadas aparece agramatismo y pueden alcanzar un estadio de 
mutismo. La neuroimagen consiste en un patrón de atrofia o hipometa-
bolismo en el giro frontal inferior izquierdo, cerca del área perisilviana.
En el caso de las DFT-EMN, se estima que cerca del 15% de las 
DFT y alrededor del 30% de los pacientes con EMN presentan un 
solapamiento entre estos síndromes. Para cumplir criterios de EMN 
un paciente con DFT precisa evidenciar signos de primera y segunda 
motoneurona en la exploración física o en el EMG. La presencia de 
fasciculaciones, atrofia, debilidad, hiperreflexia, espasticidad, disfagia, 
o risa y llanto espasmódicos en un paciente diagnosticado de DFT 
obliga a realizar el estudio diagnóstico de EMN.
La PSP y la DCB han sido clasificadas también dentro del espec-
tro de la degeneración lobular frontotemporal (DLFT), pero tienen 
características diferenciales, siendo a menudo su afección cortical no 
frontotemporal ni anatómica ni funcionalmente, y en muchos casos 
predomina la afectación subcortical y el parkinsonismo con otros 
elementos motores y cognitivo-conductuales. Estas condiciones se 
revisan en el capítulo 178, Enfermedad de Parkinson y otros trastornos 
del movimiento.
Diagnóstico
La mitad de los casos de DFT son esporádicos, pero otro 40% tienen 
historia familiar de demencia, síntomas motores y psiquiátricos, con un 
10% con un patrón hereditario autosómico dominante con mutaciones 
en los genes de progranulina, C9orf72 y en la MAPT. En el cuadro 180-1 
se resumen los criterios clínicos propuestos por los grupos de Lund 
y Manchester.
Demencia con cuerpos de Lewy
Concepto
La demencia con cuerpos de Lewy (DCL) forma parte de un espectro 
clínico-patológico junto con la EP caracterizada por la asociación de 
deterioro mental fluctuante, parkinsonismo y síntomas psicóticos, y 
en la histología por la presencia de cuerpos de Lewy (CL) en la corteza 
cerebral. En algunas series clínico-patológicas llega a ser la segunda 
causa de demencia degenerativa en el anciano (20%-30% de los casos 
en las series hospitalarias y 11% en las series poblacionales).
Anatomía patológica
El rasgo histológico que la define es la presencia de CL por toda la 
corteza y otros núcleos, y no sólo en el tronco cerebral, como sucede 
en la enfermedad de Parkinson. Los CL corticales están formados por 
un material fibrilar constituido mayoritariamente por α-sinucleína, 
una proteína de las sinapsis neuronales y, en menor cantidad, por otras 
proteínas como ubicuitina, cristalina, parquina y proteína 14-3-3. Se 
localizan preferentemente en amígdala, parahipocampo, ínsula, cíngulo 
y, en menor medida, en neocorteza de asociación, diencéfalo y otros 
núcleos subcorticales, respetando siempre el hipocampo, el estriado y 
las circunvoluciones ascendentes.
Con frecuencia hay cantidades variables de placas seniles y ovillos 
neurofibrilares propios de la EA, por lo que cabe distinguir una forma 
«pura» de DCL (enfermedad con cuerpos de Lewy difusos) y una 
forma «mixta» que algunos autores llaman «variante de EA con CL».
Cuadro clínico
Los síntomas clínicos que caracterizan la DCL son:
Demencia. El deterioro mental puede ser a veces de inicio subagudo 
y tiene con frecuencia fluctuaciones notables, afectando sobre todo 
a la atención, la velocidad del pensamiento, las funciones ejecutivas 
y las tareas constructivas y visoespaciales. El curso evolutivo suele 
ser más rápido que el de la EA.
Síntomas psicóticos. Son muy frecuentes las alucinaciones visuales, 
que suelen aparecer en el curso temprano de la enfermedad. Pueden 
asociarse a delirios de tipo paranoide. En muchos casos, cuando se 
administra tratamiento con neurolépticos los enfermos empeoran 
notablemente o incluso desarrollan un síndrome neuroléptico 
maligno.
Signos parkinsonianos. Pueden preceder a la demencia, aunque en 
general aparecen después del deterioro mental. La rigidez y la bra-
dicinesia predominan sobre el temblor, la amimia y los trastornos 
posturales. La respuesta a la levodopa suele ser escasa y transitoria.
 • CUADRO 180-1 Rasgos principales 
de la demencia frontotemporal*
Comienzo insidioso y progresión lenta
Trastornos conductuales dominantes e iniciales
Pérdida del cuidado personal (olvido de la higiene)
Pérdida de comportamientos sociales
Desinhibición (sexual, locuacidad)
Impulsividad, tendencia a la distracción
Colocación inadecuada de objetos en la boca (comida excesiva 
u otros)
Pérdida de contactos sociales
Estereotipias, perseveraciones (rituales, cánticos, tarareos)
Alteraciones en la producción del lenguaje
Reducción progresiva de palabras (y mutismo tardío)
Habla estereotipada (pocas frases repetitivas) o ecolalia
Signos físicos
Reflejos frontales «primitivos»
Incontinencia temprana
Acinesia tardía, rigidez, temblor
*Los déficits del comportamiento, el juicio o el lenguaje son mucho mayores 
que los de la memoria.
Criterios resumidos de Lund y Manchester.
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1436 SECCIÓN XII Neurología
Otros rasgos clínicos. Disautonomía con incontinencia urinaria 
precoz e hipotensión ortostática, caídas, cuadros confusionales. 
Con frecuencia pueden observarse mioclonías.
Diagnóstico
Se debe sospechar en todo paciente con demencia que presente alu-
cinaciones y parkinsonismo en fases tempranas. La enfermedad de 
Parkinson puede asociar demencia en fases avanzadas, y las alucina-
ciones pueden marcar el inicio del deterioro cognitivo. En las series 
clínico-patológicas más recientes se comprueba que la mayoría de los 
pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia tienen abundantes 
CL corticales. La distinción entre EP y DCL se basa en la presentación 
de la demencia previa o en el primer año del parkinsonismo en esta 
última, siendo esta norma una convención arbitraria.
No hay ninguna prueba complementaria ni marcador biológico 
específico de esta enfermedad. En general, el grado de atrofia visible en 
la TC o la RM es menos intenso que en la enfermedad de Alzheimer. 
En SPECT y PET se observan defectos de captación similares a los de la 
enfermedad de Alzheimer, pero con mayor extensión hacia las regiones 
occipitales. La utilización con SPECT de ligandos presinápticos dopa-
minérgicos (123I-FP-CIT) ha permitido demostrar una reducción muy 
marcada de la densidad de transportadores dopaminérgicos estriatales,que diferencia claramente la DCL de la EA.
Pronóstico
En general, la evolución es más rápida que en la enfermedad de 
Alzheimer.
Tratamiento
El tratamiento con anticolinesterásicos puede mejorar los trastornos 
conductuales (alucinaciones y delirio) y las alteraciones cognitivas. 
Se ha aprobado la indicación de rivastigmina en el tratamiento de la 
variante clínica en la que primero aparecen los síntomas parkinso-
nianos y a continuación el deterioro cognitivo (EP con demencia). 
Deben evitarse los neurolépticos porque pueden agravar los síntomas 
cognitivos y parkinsonianos de la DCL y, en ocasiones, desencadenar 
un síndrome neuroléptico maligno.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Arnaoutoglou NA, O’Brien JT, Underwood BR. Dementia with Lewy bodies 
— from scientific knowledge to clinical insights. Nature Reviews Neurology 
2019;5:103-12.
Borroni B, Alberici A, Buratti E. Review: Molecular pathology of frontotem-
poral lobar degenerations. Neuropathology and Applied Neurobiology 
2019;45:41-57.
Boxer AL, Yu JT, Golbe LI, Litvan I, Lang AE, Höglinger GU. Advances in 
progressive supranuclear palsy: new diagnostic criteria, biomarkers, and 
therapeutic approaches, Lancet Neurol 2017;16:552-63.
Liu MN, Lau CI, Lin CP. Precision Medicine for Frontotemporal Dementia. 
Front Psychiatry 2019;10:75.
Olney NT, Spina S, Miller BL. Frontotemporal Dementia. Neurol Clin 2017; 
35(2):339-74.
ENFERMEDADES POR PRIONES
R. Sánchez del Valle Díaz
Concepto
Las enfermedades por priones son un grupo de enfermedades neuro-
degenerativas que afectan al humano y a otras especies de mamíferos. 
Se producen por el cambio conformacional de una proteína celular 
normal, la proteína priónica celular (PrPc), en una isoforma anómala, la 
PrPsc, con características físico-químicas que hacen que sea parcialmente 
resistente a procesos de proteólisis convencionales, se pueda propagar, 
agregar y provocar neurodegeneración. En el examen neuropatológico, 
estas enfermedades se caracterizan por la presencia de degeneración 
espongiforme, pérdida neuronal, astrogliosis y depósito de PrPsc de 
forma difusa. La presencia de degeneración espongiforme y el hecho 
de que puedan ser transmitidas entre individuos es lo que originó el 
término «encefalopatías espongiformes transmisibles», término por el 
que también se conocen estas enfermedades. En el humano, son enfer-
medades minoritarias, con una incidencia entre 1-2 casos/millón-habi-
tantes/año. En España, las enfermedades por priones son enfermedades 
de declaración obligatoria a los sistemas de vigilancia epidemiológica.
Clasificación
Las enfermedades por priones humanas se clasifican en formas espo-
rádicas, genéticas o transmitidas. Las formas esporádicas constituyen 
la mayoría de los casos (85%-90%), siendo de ellas la enfermedad de 
Creutzfeldt-Jakob el fenotipo más frecuente. Las formas genéticas, 
causadas por mutaciones puntuales o inserciones en el gen de la proteína 
priónica (PRNP), suponen entre un 5% y un 15% de los casos. Las 
formas adquiridas constituyen menos del 1% de los casos e incluyen las 
causas yatrogénicas (asociadas al trasplante de córnea, a hormonas hipo-
fisarias o al implante de duramadre de origen humano, todas ellas prác-
ticamente extintas) y la variante de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Cuadro clínico y diagnóstico
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se presenta típicamente entre la 
séptima y la octava décadas de la vida, si bien el rango de edad des-
crito es muy amplio. El inicio clínico habitual es en forma de deterioro 
cognitivo, ataxia, trastornos visuales o una mezcla de los anteriores, y se 
caracteriza por un curso clínico rápidamente progresivo hacia un estado 
de mutismo acinético, con fallecimiento del paciente habitualmente 
antes del año (4-6 meses de promedio). Las mioclonías generalizadas son 
frecuentes y en la exploración se pueden observar también piramidales, 
extrapiramidales o alteraciones oculomotoras. La RM craneal presen-
ta (85%-90%) hiperintensidad en caudado, putamen y/o córtex en 
secuencias de difusión y FLAIR con restricción en secuencias de ADC 
y normalidad en T1. El LCR muestra un perfil básico normal, si bien 
se detecta un aumento de proteínas de destrucción neuronal, como la 
proteína 14-3-3 o τ total. Utilizando la capacidad autorreplicativa de la 
isoforma PrPsc, se puede detectar la isoforma patológica en LCR (técnica 
de real-time quaking-induced conversion -
tra (67%) la presencia de complejos periódicos bifásicos o trifásicos, 
generalizados. El diagnóstico diferencial se establece con otras causas 
de demencia rápidamente progresiva, tanto neurodegenerativas como 
no neurodegenerativas (neuroinmunológicas, infecciosas, tóxico-meta-
bólicas, neoplásicas principalmente). El diagnóstico se establece según 
criterios de consenso de 2017 que incluyen la forma confirmada (sín-
drome típico con confirmación neuropatológica), probable (deterioro 
cognitivo rápidamente progresivo con elementos clínicos sugestivos y 
alteraciones compatibles en RM, EEG y/o LCR) y posible (deterioro 
cognitivo rápidamente progresivo con elementos clínicos sugestivos).
El insomnio letal se caracteriza por una alteración precoz y aguda 
de los ciclos biológicos, especialmente del ciclo sueño-vigilia alterando 
la estructura del sueño normal. Progresivamente se añaden ataxia, 
deterioro cognitivo, parkinsonismo, disautonomía, diplopía y/o mio-
clonías. La mayor parte de los casos son de origen genético, por la 
presencia de la mutación D178N en el gen de PRNP.
La variante de ECJ habitualmente afecta a pacientes más jóvenes, 
con antecedentes de consumo de carne bovina en áreas afectadas 
por la epidemia de encefalopatía espongiforme bovina, destacando 
manifestaciones psiquiátricas precoces, disestesias dolorosas, ataxia, 
con deterioro cognitivo más tardío y evolución más lenta, ausencia de 
complejos periódicos en el EEG y presencia de hiperintensidad en los 
núcleos pulvinares del tálamo.
Actualmente, no existe un tratamiento específico para estas enfer-
medades y el abordaje farmacológico es sintomático.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III [sede Web]. 
Madrid: Unidades de Vigilancia de Encefalopatías Espongiformes Trans-
misibles Humanas de las comunidades autónomas. Vigilancia Epidemio-
lógica de las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles Humanas. Datos 
actualizados a 31 de diciembre de 2017. Disponible en: http://www.isciii.es/
ISCIII/es/contenidos/fd-servicios-cientifico-tecnicos/fd-vigilancias-alertas/
fd-enfermedades/encefalopatias-espongiformes-transmisibles-humanas.
shtml (Acceso el 15 de abril de 2019.)
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