Genes, herencia y cáncer

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Genes, herencia y cáncer
MUTACIONES GENÉTICAS Y CÁNCER
A. Carracedo Pérez
Los organismos multicelulares coordinan la actividad de cada una de 
sus células a través de multitud de señales, tanto dentro de un tejido 
(autocrinas y paracrinas) como entre tejidos a través de la circulación 
(endocrinas). La importancia de la coordinación es tal que en ausencia 
de dichas señales algunas células activan mecanismos de muerte celular, 
en un proceso definido como muerte por desatención (del inglés death 
by neglect). En este contexto, el cáncer engloba una serie de patologías 
malignas en las que las células presentan independencia de la regulación 
sistémica y una capacidad autónoma de proliferar sin control. Las 
propiedades principales de las células tumorales se definen como las 
características distintivas del cáncer (del inglés hallmarks of cancer) y 
emanan principalmente de la acumulación de mutaciones (alteracio-
nes en el genoma que definiremos posteriormente) y de alteraciones 
epigenéticas (cambios en la regulación de los genes que no se deben 
a mutaciones). Estas alteraciones pueden ser heredables (germinales) 
o adquiridas durante el desarrollo y la vida adulta (somáticas), y el
conjunto de todas ellas conduce a la patogénesis y progresión de los
tumores. En los últimos años se han producido avances notables en
el conocimiento de estas alteraciones genéticas y de los mecanismos
bioquímicos que operan en las células durante la carcinogénesis, lo
que proporciona nuevas oportunidades para mejorar la prevención,
el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes. Se espera que un
conocimiento más detallado de estas alteraciones genéticas pueda
permitir una mejor estratificación del tratamiento y un diseño más
racional de las estrategias terapéuticas.
Los genes involucrados en el desarrollo y progresión del cáncer se 
han englobado históricamente en tres categorías: 1) oncogenes, que 
participan a través de un mecanismo de ganancia de función; 2) genes 
supresores, que contribuyen a través de un mecanismo de pérdida de 
función, y 3) genes implicados en el control de la integridad del geno-
ma y en la reparación del material genético. Según este paradigma, las 
alteraciones genéticas que se observan en oncogenes son de naturaleza 
dominante, mientras que aquellas presentes en supresores de tumores 
son de naturaleza recesiva y requieren la inactivación de ambos alelos. 
Este proceso ha sido estudiado en tipologías de cáncer que derivan de la 
existencia de una mutación heredada en un alelo y una alteración gené-
tica en el segundo alelo del mismo gen a lo largo de la vida, un concepto 
acunado por Alfred Knudson como la hipótesis de dos eventos (del 
inglés two-hit hypothesis). Aunque desarrollaremos en profundidad la 
repercusión de las mutaciones en cáncer, es importante mencionar que 
el proceso alberga mayor complejidad. Existen genes cuya alteración 
en un alelo limita su funcionalidad y puede contribuir al desarrollo de 
cáncer. Este fenómeno se define como haploinsuficiencia. Además, la 
regulación transcripcional, epigenética o postraduccional puede dar 
lugar a cambios en los niveles o función de proteínas en ausencia de 
mutaciones.
Relación entre mutaciones y cáncer
La división celular permite que un cigoto dé lugar a 1013-1014 células 
en un organismo desarrollado. Este proceso requiere de la replicación 
del DNA, en un proceso que ha de ser fiel a la molécula de origen. 
Se estima que, pese a la alta fidelidad de este proceso, existe una tasa 
de variación nucleotídica de entre 10–7 y 10–11 por base y por división 
celular. Factores como la edad o la exposición a carcinógenos (que 
se definirán posteriormente) pueden alterar la tasa mutacional o sus 
consecuencias para la homeostasis celular (fig. 155-1). Pese a que la 
mayoría de los tumores se diagnostican en la edad adulta, existe una 
fracción que se desarrolla en la infancia. Se postula que mutaciones 
a lo largo del desarrollo embrionario o alteraciones que ocurren en el 
compartimento de células madre podrían ser los causantes de dicho 
cáncer infantil.
El concepto moderno que explica la asociación del cáncer con la 
edad se sustenta en el concepto de tumorigénesis en varias etapas (del 
inglés multistep tumorigenesis) postulado por Nordling en 1953, según 
el cual el cáncer deriva de la sucesiva acumulación de mutaciones en 
una sola célula. A día de hoy, existen dos explicaciones para el aumento 
de incidencia de cáncer con la edad:
del número de divisiones celulares (y, por tanto, de la edad). Según 
esta corriente, las células madre tumorales sufren un acúmulo 
progresivo del número de mutaciones, lo que acaba desembocando 
en la transformación neoplásica. En este contexto, los agentes 
carcinógenos aumentarían la tasa mutacional y con ello la proba-
bilidad de desarrollar cáncer. Sin embargo, esta corriente no explica 
la falta de correlación entre el tamaño (número total de células) 
y la incidencia de cáncer, principio conocido como la «paradoja 
de Peto» (en honor a su autor, Richard Peto). Este principio esta-
blece que grandes mamíferos como las ballenas deberían tener 
una mayor tasa de cáncer, que sin embargo no se observa en la 
naturaleza.
no es suficiente para justificar las dinámicas temporales del cáncer 
y proponen una variable adicional: la permisividad de nuestro 
organismo. En apoyo de esta idea, la carga mutacional aumenta 
dramáticamente en el proceso de desarrollo, cuando la tasa de 
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1194 SECCIÓN IX Genética médica
división celular es máxima, sin que ello dé lugar a un aumento de la 
tasa de cáncer. Este fenómeno se justificaría por baja permisividad al 
cáncer de nuestro organismo en la fase de desarrollo y reproducción. 
Sin embargo, la permisividad aumenta con la edad, especialmente 
tras la ventana reproductiva, y puede verse afectada por cambios en 
el estilo de vida (p. ej., obesidad, un microambiente inflamatorio o 
la exposición a carcinógenos).
El estudio de la relación causal entre la acumulación de mutaciones 
y el desarrollo de cáncer se ha visto potenciado por el desarrollo y 
abaratamiento de las técnicas de secuenciación. Estudios centrados 
en la caracterización del espectro mutacional en tejidos normales y 
tumorales han granjeado descubrimientos inesperados. Recientemente, 
la caracterización genética del epitelio esofágico y de piel ha revelado 
que existen mutaciones en el tejido no tumoral que aumentan con 
la edad. Estos tejidos presentan expansión clonal (lo que indica la 
proliferación aberrante de células que acumulan mutaciones) e incluso 
una mayor tasa mutacional en oncogenes y supresores tumorales que 
el tejido tumoral, lo que induce a replantear la causalidad derivada 
estrictamente de mutaciones oncogénicas.
Para que un tumor se desarrolle es necesario que se acumulen 
múltiples alteraciones genéticas. El patrón de las mismas es caracterís-
tico de cada tumor y refleja, al menos en parte, la biología subyacente 
a las funciones del tejido normal en que se desarrolla. Este hecho está 
de acuerdo con la observación anatomopatológica de la presencia 
de lesiones morfológicas intermedias entre el tejido normal y una 
neoplasia maligna (p. ej., la presencia de adenomas). Las alteraciones 
genéticas que conducen al desarrollo de un tumor pueden encontrarse 
en las células del individuo desde varios años antes del diagnóstico de la 
neoplasia. Además, cambios epigenéticos heredables, especialmente en 
la metilación de citosinas localizadas en las regiones reguladoras de los 
genes, contribuyen de forma importante a las alteraciones moleculares 
presentes en los tumores.
El conocimiento acerca de los cambios genéticos y epigenéticos 
responsables de la progresión tumoral ha avanzado de forma notable 
como consecuencia de la utilización de las técnicas de secuenciación 
masiva del genoma. Los dos principales proyectos de secuenciación de 
genomas del cáncer son el International Cancer Genome Consortium 
(ICGC) y The Cancer Genome Atlas(TCGA). Sus resultados son de 
accesibilidad pública, junto con muchos otros realizados por grupos 
independientes. Sin embargo, la explotación de dichos datos requiere 
de un conocimiento informático exhaustivo y del establecimiento de 
normas que aseguren su correcto procesamiento e interpretación. Este 
aspecto supone un cuello de botella en la investigación en cáncer en la 
actualidad. Existen una variedad de plataformas web que dan acceso 
a resultados procesados de los estudios de secuenciación y microarrays 
(p. ej., COSMIC, cBioportal y Oncomine), aunque los datos distan 
de ser explotables para grupos de investigación sin conocimientos 
bioinformáticos (v. cap. 149, Bioinformática médica).
Alteraciones genéticas subyacentes 
al cáncer
Existen diferentes tipos de alteraciones genéticas que ocurren en cáncer. 
A continuación, proporcionamos una breve descripción de la naturaleza 
de cada una de ellas.
Mutación (según el Instituto Nacional del Cáncer): cualquier cam-
bio en el DNA de una célula, causado por errores durante el proceso 
de replicación celular o por la exposición a mutágenos. Las mutaciones 
pueden ser deletéreas, neutras o beneficiosas para la célula. Si ocurren 
en células germinales (células que producen óvulos o espermatozoides), 
podrán heredarse (mutaciones germinales); si suceden en otros tipos 
celulares, no serán heredables (mutaciones somáticas).
La mutación espontánea se define como aquella que se produce en 
el proceso de replicación sin la acción de agentes externos.
La mutación inducida se define como aquella que se produce como 
consecuencia de la exposición a agentes mutagénicos.
Las mutaciones se clasifican sobre la base de la cantidad de DNA 
afectado:
incluye varios genes.
por defecto) o a juegos cromosómicos completos. Puede dar origen 
a aneuploidía (cambio en el número de cromosomas).
Los tipos de mutaciones génicas son (fig. 155-2):
en el DNA:
de la misma naturaleza, ya sea una purina por otra purina (ade-
nina o guanina), ya sea una pirimidina por otra pirimidina 
(citosina, timina).
viceversa.
uno o más nucleótidos.
Las consecuencias funcionales de las mutaciones puntuales varían 
según su impacto en la secuencia de la proteína resultante (v. fig. 155-2):
lisina a arginina).
(missense): el aminoácido resultante altera la 
función de la proteína.
(nonsense): el triplete resultante da un codón 
stop.
(frameshift): la adición o la deleción 
de nucleótidos (que no sean múltiplos de 3) dan lugar a un cambio 
del marco de lectura.
La cantidad y naturaleza de las mutaciones varía entre diferentes 
tipos de cáncer, lo que se define como carga mutacional. Un factor 
determinante para la carga mutacional es la etiología de la enfermedad. 
Mientras que los tumores de la infancia (como algunas leucemias) 
presentan una carga mutacional baja (menor de una mutación por 
megabase), tumores asociados a la exposición de mutágenos (como 
el cáncer de pulmón y su asociación al tabaco, o el melanoma y su 
asociación a la radiación ultravioleta) presentan tasas de hasta 400 
mutaciones por megabase.
Las mutaciones se agrupan en dos categorías según su repercusión 
en la tumorigénesis. Estas definiciones se fundamentan en el poder 
estadístico de definir una selección positiva o un efecto neutro en el 
tumor:
 Tipos de mutaciones a nivel génico y sus consecuencias sobre la proteína codificada.
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driver mutations) son aque-
llas que contribuyen al fenotipo tumoral. Estas mutaciones están 
sujetas a la presión de selección natural y prevalecerán siempre 
que proporcionen una ventaja selectiva en el contexto en el que 
se encuentre la célula tumoral. Según su definición, los genes 
que poseen mutaciones conductoras son el objetivo del desarrollo de 
fármacos para tratar el cáncer. Es posible que una mutación con-
ductora desempeñe una función central en el funcionamiento de 
la célula tumoral a lo largo del proceso de la enfermedad. En este 
caso, se utiliza el concepto de adicción a oncogenes para definir 
aquellas alteraciones inducidas por mutaciones que cuando se 
revierten (farmacológica o genéticamente) inducen el colapso de 
la célula cancerosa.
passenger mutations) son aque-
llas que se detectan en cáncer, pero no se asocian a un fenotipo 
beneficioso para la célula tumoral. Las mutaciones pasajeras, por 
tanto, son neutras en el proceso de selección natural en cáncer.
Mutágenos y carcinógenos
La tasa de mutación se encuentra profundamente afectada por factores 
ambientales. Cambios en nuestros hábitos de vida, dieta y la exposición 
a agentes físicos, químicos o biológicos pueden modificar la tasa de 
mutación y la propensión al desarrollo de cáncer en los tejidos.
Mutágenos
Se define como mutágeno cualquier agente que induce daño en el 
DNA, a nivel nucleotídico, génico o cromosómico. Esto conlleva 
que muchos agentes mutágenos sean, además, carcinógenos, aunque 
existen excepciones (p. ej., la azida sódica). Estos agentes pueden ser 
de diferente naturaleza:
Mutágenos físicos, como la radiación (rayos X, radiación ultravioleta).
Mutágenos biológicos. Incluyen:
en el genoma, provocando mutaciones posicionales.
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miento de genes y secuencias reguladoras en el DNA.
la inducción de inflamación y estrés oxidativo, que de ser continua-
do puede dar lugar a un aumento de la tasa mutacional en el tejido 
circundante. Un ejemplo ilustrativo es Helicobacter pylori.
Mutágenos químicos. Se pueden clasificar según su mecanismo de 
acción. Algunos de estos incluyen:
Carcinógenos
Según el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI), se define 
como carcinógeno cualquier agente que cause cáncer. Los carcinógenos 
se categorizan según el grado de evidencia en humanos y la evidencia 
experimental. Es importante destacar que las categorías de carcinógenos 
se refieren al grado de evidencia, pero no a su actividad ni al aumento 
en riesgo de desarrollo de cáncer que supongan. Se proporciona la 
relación de grupos acorde a su carcinogenicidad según la International 
Agency for Research in Cancer (IARC):
Grupo 1: engloba compuestos o agentes que se consideran carci-
nógenos para el ser humano. La pertenencia a este grupo requiere 
de evidencia concluyente de la actividad en humanos. En algu-
nos casos, un agente puede clasificarse en el grupo 1, aunque la 
evidencia en humanos sea insuficiente, si los datos en modelos 
animales experimentales son contundentes y se identifica una 
relación causal.
Grupo 2: engloba compuestos o agentes con una probable acti-
vidad carcinogénica en el ser humano. Este grupo se caracteriza 
por tener evidencias limitadas de carcinogenicidad en el ser 
humano. Se establecen dos categorías según el grado de evidencia 
experimental:
Grupo 2A: alta probabilidad carcinogénica (probablemente 
carcinogénico). Se dispone de suficientes evidencias en modelos 
animales experimentales.
Grupo 2B: baja probabilidad carcinogénica (posiblemente 
carcinogénico). Insuficientes evidencias en modelos animales 
experimentales.
Grupo 3: engloba compuestos o agentes con actividad carcinogénica 
no clasificable. Las evidencias de carcinogenicidad en el ser humano 
y en modelos animales experimentales son insuficientes.
Grupo 4: engloba compuestos que probablemente carecen de acti-
vidad carcinogénica.
Aunque la mayoría de los carcinógenos basan su actividad en la 
introducción de mutaciones, existen grupos de estos agentes que care-
cen de actividad mutagénica:
cáncer por la reducción de la actividad del sistema inmune. Estos 
carcinógenos se comportan, por lo tanto, como sensibilizadores, 
aumentandola permisividad del organismo al desarrollo de 
cáncer.
y de supervivencia de células tumorales que expresan receptores de 
hormonas. Estos agentes se consideran promotores o facilitadores 
de la enfermedad, ya que proporcionarán una ventaja proliferativa 
a células transformadas que expresen los receptores arriba mencio-
nados.
 Diagrama ilustrativo de los fac-
tores que inducen y modulan el desarrollo y 
progresión del cáncer. Se ha introducido un aste-
risco para destacar la importancia del número de 
bases implicadas en inserciones y deleciones 
(izquierda), dado que sólo los múltiplos de 3 per-
mitirán preservar el marco de lectura (derecha).
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1196 SECCIÓN IX Genética médica
Evaluación de la actividad mutagénica 
y carcinogénica de un agente
Mutagénesis
Los test de mutagénesis se fundamentan principalmente en la adquisición 
de nuevos fenotipos celulares derivados de la adquisición de mutaciones:
Test de Ames. Este test fue desarrollado por Bruce Ames en la déca-
da de los setenta. El ensayo se basa en la utilización de cepas de 
Salmonella con mutaciones en las rutas de síntesis de histidina, lo 
que las convierte en auxótrofas (dependientes del aprovisionamien-
to exógeno) para este aminoácido. El ensayo mide el número de 
colonias de la bacteria crecidas en un medio deficiente en histidina 
en presencia del agente mutágeno a evaluar. Esto se debe a que 
dichas colonias adquirirían la capacidad de crecer en este medio 
únicamente tras la acumulación de mutaciones puntuales en los 
genes arriba mencionados que den lugar a la expresión de enzimas 
funcionales. Este ensayo también incorpora homogeneizado de 
hígado de rata junto con el potencial agente mutágeno, con el fin de 
contemplar la conversión enzimática del producto y la generación 
de metabolitos derivados que puedan ser responsables de la 
acción mutagénica.
Ensayos de mutagénesis in vivo. El test de Ames presenta limitaciones, 
a pesar del su alto potencial y extendido uso. Estas limitaciones 
incluyen las diferencias de células procariotas y eucariotas, la biodis-
tribución del agente potencialmente mutagénico en el organismo 
y las particularidades de cada tejido. Se han desarrollado diversos 
modelos que trasladan la base conceptual de Ames a un contexto 
in vivo, en el que el agente es administrado en roedores y posterior-
mente diferentes tejidos son analizados. Estos roedores presentan 
modificaciones genéticas en sus células, expresando genes reporteros 
(que generan reacciones cuantificables por colorimetría, p. ej.) o 
genes víricos que son necesarios para la infectividad de bacterió-
fagos. De este modo, el test evalúa la adquisición o la pérdida 
de actividad de dichos genes y proteínas resultantes mediante la 
introducción de mutaciones.
Carcinogénesis
Los estudios de carcinogénesis requieren de modo imprescindible el 
uso de modelos animales de experimentación. Estos ensayos están ins-
pirados en los estudios seminales de Katsaburo Yamagiwa, un patólogo 
que entre 1910 y 1920 demostró por primera vez la existencia de 
carcinógenos químicos. En sus investigaciones, Yamagiwa administró 
alquitrán en la oreja de conejos durante más de 600 días, lo que dio 
como resultado la aparición de carcinoma escamoso.
Bioensayo de 2 años en roedores. La evaluación de agentes con 
potencial carcinogénico se realiza en la actualidad mediante un 
ensayo inspirado en los estudios de Yamagiwa, que requiere el tra-
tamiento de roedores con el agente de interés durante un período 
de 24 meses, con la posterior evaluación de la incidencia de cáncer 
en dichos animales.
Modelos transgénicos. La actividad carcinogénica puede variar en 
actividad. Con el fin de aumentar la sensibilidad de los ensayos in 
vivo y acortar los tiempos de estudio, se están incorporando modelos 
experimentales de roedores basados en la manipulación genética. El 
uso de animales transgénicos (en cuyo genoma se insertan o se dele-
cionan genes) permite disponer de modelos que presentan mayor 
susceptibilidad de desarrollo de cáncer, de carácter general o de modo 
específico de tejido.
Dinámicas mutacionales en cáncer
Las tecnologías genómicas de alto rendimiento permiten en la actuali-
dad analizar genomas completos con un coste menor de 1.000 euros/
muestra. El abaratamiento de la tecnología, junto con su mayor resolu-
ción y la reducción del tiempo de análisis, han permitido que se desa-
rrollen estudios por parte de grupos de investigación y consorcios que 
engloban miles de muestras tumorales de diferente naturaleza, etiología 
y características histológicas. Consorcios como TCGA o ICGC se 
han embarcado en la secuenciación y análisis de miles de muestras 
de diferentes tipos de cáncer, con el fin de proveer a la comunidad 
científica de un recurso inestimable para avanzar en la comprensión de 
la enfermedad. En este contexto, el análisis de datos se ha convertido 
en el factor limitante para la explotación de dichos resultados. La 
generación de datos genómicos ha sido un factor catalizador del desa-
rrollo del campo del Big Data, que responde a la necesidad de gestionar, 
organizar y explotar dicha información a través de la generación de 
tecnologías y herramientas informáticas.
A consecuencia de la información genómica que hemos adquirido 
en torno al cáncer, dos nuevos conceptos de gran importancia clínica 
han emergido en la última década:
cuantificar las mutaciones presentes en miles de muestras tumo-
rales, junto con el desarrollo de modelos matemáticos y herra-
mientas bioinformáticas, ha permitido categorizar el proceso de 
mutagénesis en patrones o firmas inducidos por agentes endógenos 
o exógenos. Se han descrito hasta la fecha más de 30 patrones
mutacionales en cáncer. La identificación de patrones mutacionales
requiere el análisis y caracterización de alteraciones genómicas más
allá de las regiones implicadas en cáncer (oncogenes y supresores de
tumores). Esto se debe a que estas se encuentran bajo presión de
selección (v. siguiente punto) y podrían sesgar la naturaleza de las
mutaciones retenidas. Es por ello que el desarrollo del área de los
patrones mutacionales se fundamenta en la secuenciación masiva
del genoma, y no tanto en el análisis dirigido de mutaciones en
genes de interés. Los primeros patrones mutacionales se basaron en
mutaciones puntuales y permitieron identificar alteraciones en la
función de genes como BRCA1/2 (implicado en la reparación
del DNA) o APOBEC (una familia de enzimas que desami-
nan citosinas) a través del rastro de mutaciones que dejaban en el
genoma de tumores. El estudio posterior de miles de tumores
ha permitido categorizar 31 patrones mutacionales. Entre los
patrones derivados de naturaleza endógena se pueden encontrar
defectos en BRCA1/2, APOBEC, fallos en la reparación de errores
de emparejamiento o asociados a la actividad de las polimerasas ε
o Hη. Existen además patrones mutacionales asociados a factores
exógenos, como el tabaco, el ácido aristolóquico, la aflatoxina o
la radiación ultravioleta. A pesar del profundo avance de conoci-
miento derivado de estos estudios, existen aún más de una decena
de patrones sin agente causal conocido. Una caracterización más
exhaustiva de los mecanismos del cáncer y de la acción de agentes
mutágenos exógenos podrá proporcionar un panorama más com-
pleto de dichos patrones mutacionales.
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lan en nuestras células a causa de procesos espontáneos o inducidos, 
como hemos mencionado anteriormente. Sin embargo, durante el 
proceso de transformación celular y posteriormente a lo largo de 
la progresión tumoral, existe una presión selectiva que favorece la 
retención de mutaciones que ofrecen algún tipo de ventaja para la 
célula cancerosa. El proceso de selección mutacionalse rige por 
normas evolutivas y leyes de selección natural. De este modo, el 
espectro de mutaciones en tumores presenta dos características 
clínicamente relevantes:
detectadas en una tipología histológica de cáncer varía entre 
individuos. Esto se debe a que la secuencia de mutaciones 
puede condicionar las características de la célula tumoral 
y, con ello, los patrones de selección natural a los que se 
enfrenta.
Desde la mutación o mutaciones que dan origen a la célula 
transformada, se inicia un proceso de divergencia con la acu-
mulación de nuevas mutaciones, que da lugar a diferentes clo-
nes dentro de un mismo tumor. La presión selectiva favorecerá 
el crecimiento de los clones mejor adaptados al microambiente 
en el que habita el tumor. Esto da como resultado un tumor en 
el que coexisten y compiten diferentes clones. Por otro lado, 
los cambios de microambiente alterarán los patrones de pre-
sión selectiva. Esto se traduce en cambios en la composición 
clonal de un tumor tras el establecimiento de un tratamiento 
(el fármaco representaría el factor selectivo) o durante el pro-
ceso de invasión y diseminación (el cambio de microambiente 
representaría el factor selectivo) (v. fig. 155-1). En conse-
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cuencia, existe una heterogeneidad intrínseca al cáncer que es 
topológica y temporal. El consorcio TracerX (http://tracerx.
co.uk/) ha encabezado una parte importante de los estudios 
destinados a desentrañar la evolución tumoral derivada de los 
tratamientos oncológicos y ha afianzado conceptos clave en 
este campo.
Neoantígenos: una estrategia 
terapéutica derivada de las dinámicas 
mutacionales
La introducción de mutaciones en regiones codificantes puede dar 
lugar a cambios aminoacídicos en proteínas (v. fig. 155-2). En conse-
cuencia, estas proteínas mutantes, o péptidos derivados de las mismas, 
podrían ser reconocidas como ajenas por el sistema inmunológico. 
Este proceso se conoce como generación de neoantígenos y en los 
últimos años ha propulsado el desarrollo de una estrategia terapéutica 
innovadora. Los neoantígenos son reconocidos por los linfocitos T a 
través de un receptor dedicado (TCR, del inglés T Cell receptor), con 
el consecuente engranaje de la respuesta inmune. En un momento en 
el que la inmunoterapia muestra un alto potencial para el tratamiento 
de algunos tipos de cáncer, la predicción de carga neoantigénica en 
tumores cobra importancia. Una de las evidencias clínicas más des-
tacables relacionada con la generación de neoantígenos y la respuesta a 
inmunoterapia (mediante el uso de anticuerpos anti-PD1, anti-PDL1 
y anti-CTLA4, entre otros) es el uso de la carga mutacional tumoral 
(TMB, del inglés tumor mutational burden) como factor predictivo. 
Resultados derivados del análisis genómico de pacientes oncológicos 
tratados con inmunoterapia (p. ej., CheckMate-012) han mostrado 
que el TMB representa la variable con mayor asociación a la respuesta 
a inmunoterapia en un ensayo clínico. Estos resultados son consistentes 
con el hecho de que un alto TMB provoca una mayor generación de 
neoantígenos, con la consecuente mayor eficacia de las células T para 
identificar y atacar células tumorales tras su activación con las terapias 
arriba mencionadas.
GENES Y VÍAS DE SEÑALIZACIÓN 
IMPLICADAS EN TUMORES SÓLIDOS 
ESPORÁDICOS
El primer oncogén activado identificado en un tumor humano se 
aisló a partir de DNA de células de cáncer de vejiga; se comprobó 
que un fragmento de este DNA poseía capacidad transformante y 
su secuencia nucleotídica era homóloga a la del oncogén del virus 
del sarcoma murino de Harvey (c-HRAS1). Este gen codifica una 
proteína denominada p21 HRAS. La comparación de la secuencia 
del gen HRAS aislado de las células tumorales con la de las células 
normales reveló que sólo difería en una base en el codón 12, lo cual 
comportaba la sustitución de un residuo de glicina por uno de vali-
na. Las décadas siguientes han ampliado enormemente la lista de 
mutaciones que alteran la actividad de proteínas en nuestras células, 
muchas de ellas mediante la modificación de la integración de señales 
celulares (fig. 155-3). Las vías de señalización son las herramientas 
moleculares de las células para integrar señales extracelulares (el entor-
no en el que habitan) detectar cambios intracelulares (p. ej., daño 
en el DNA) y traducir esta información en una respuesta biológica. 
Las mutaciones alteran frecuentemente el funcionamiento de dichas 
vías, contribuyendo así al proceso de transformación y progresión 
del cáncer mediante la adquisición de características distintivas de la 
enfermedad. Estas vías incluyen receptores de membrana, proteínas 
que participan en la transmisión de las señales y efectores finales 
(frecuentemente considerados como factores de transcripción que 
regulan la expresión génica). En esta sección proporcionamos un 
listado no exhaustivo de componentes implicados en la señalización 
celular que son relevantes en cáncer.
Receptores tirosín-cinasa
Uno de los mecanismos principales a través de los que las células res-
ponden a los estímulos del entorno es el de los receptores de membrana. 
Entre ellos, los receptores con actividad tirosín-cinasa (RTK, del inglés 
 Diagrama ilustrativo de vías de señalización cuya actividad se encuentra alterada en tumores. Se presenta de un modo no 
exhaustivo la relación entre mutaciones y los cambios en la activación de dichas vías, así como la regulación cruzada de proteínas pertenecientes 
a las diferentes cascadas de señalización.
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receptor tyrosine kinase) tienen un papel predominante en cáncer. Los 
RTK son principalmente receptores para factores de crecimiento. 
Presentan una región extracelular de unión al ligando, una región trans-
membrana y una región intracelular con actividad cinasa. En general, 
la unión al ligando induce la dimerización del receptor, que conduce a 
la activación del dominio cinasa y la autofosforilación del receptor, a la 
fosforilación de otros sustratos y al reclutamiento de proteínas citoplas-
máticas con capacidad de unirse a grupos fosfotirosina, con lo que se 
inicia la transmisión de señales. Las vías de señalización dependientes 
de RTK coordinan procesos de crecimiento, proliferación, supervi-
vencia y motilidad celular, entre otros. Alteraciones en la actividad de 
estos receptores por medio de mutaciones pueden conllevar una mayor 
respuesta a la presencia de factores de crecimiento o la adquisición de 
una señalización proliferativa independiente de la presencia de dichos 
factores (v. fig. 155-3). La identificación de mutaciones en RTK ha sido 
una fuente de diseño de estrategias terapéuticas en cáncer, bien como 
anticuerpos monoclonales que inhiben la actividad de los receptores, 
bien como pequeñas moléculas que compiten con el ATP por el acceso 
al bolsillo catalítico del dominio cinasa.
Vía de RAS-MAPK
En seres humanos, la familia RAS comprende tres genes homólogos: 
HRAS, KRAS y NRAS, que presentan diferente espectro mutacional en 
diferentes tumores. Aunque la mayoría de las mutaciones se localizan 
en los codones 12, 13 y 61 (denominados hotspots), la secuenciación 
masiva ha permitido identificar mutaciones en otros codones cuya 
significación funcional no está establecida.Las proteínas RAS están 
unidas a la cara interna de la membrana citoplasmática y tienen activi-
dad GTPasa, de modo que funcionan como interruptores moleculares 
implicados en la transmisión de señales desde la membrana celular. Las 
proteínas RAS activadas pueden reclutar otras proteínas con actividad 
serín/treonín-cinasa como las de la familia RAF (v. fig. 155-3). Este 
proceso conduce a la activación secuencial de tres cinasas de la familia 
MAPK que fosforilan factores de transcripción. Diversos componentes 
de esta cascada de señalización pueden participar como oncogenes en 
cáncer.
Vía de PI3K/mTOR
La vía de señalización de fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) interviene 
en la amplificación y diversificación en la que convergen las señales 
procedentes de diversos tipos de receptores de membrana, entre 
ellos los receptores tirosín-cinasa y los receptores con siete dominios 
transmembrana acoplados a proteínas G (GPCR). Las PI3K están 
implicadas en la producción de un segundo mensajero lipídico, el 
fosfatidilinositol (PI) fosforilado en posición 3, representado princi-
palmente por el PI-3,4,5-trifosfato (PIP3). La producción de PIP3 se 
encuentra a su vez controlada por la acción de una fosfatasa, PTEN 
(Phosphatase and TENsin homologue deleted in chromosome ten), que 
elimina el fosfato en posición 3, funcionando como regulador negativo 
de la vía de señalización. De entre las diferentes clases que engloban la 
familia de las PI3K, las de clase I son las mejor estudiadas en cáncer. 
Las PI3K de la clase IA (PIK3CA) se regulan por señalizan desde 
receptores tirosín-cinasa y a través de las proteínas RAS activadas (v. 
fig. 155-3), mientras que las de clase IB (PIK3CB) lo hacen desde 
receptores acoplados a proteínas G. Las PIK3CA están constituidas 
por una subunidad reguladora (p85/PIK3R1) y una catalítica (p110). 
La generación de PIP3 atrae a la membrana a proteínas que unen este 
lípido a través de un dominio de alta afinidad (PH, del inglés pleckstrin 
homology) como las proteínas cinasa PDK1 y AKT. PDK1 activa AKT 
mediante la fosforilación de su dominio cinasa (en acción coordinada 
con un complejo proteico denominado mTORC2), y la proteína AKT 
activada regula vías de señalización de supervivencia y crecimiento. 
El crecimiento celular se regula mediante la acción principal de AKT 
sobre un complejo de proteínas denominadas TSC1/2 (tuberous 
sclerosis complex), que regulan de modo indirecto al complejo cinasa 
mTORC1. Es importante destacar que múltiples componentes de 
esta vía de señalización se encuentran mutados en cáncer (PI3KC1A, 
AKT y TSC2, entre otros), en coherencia con su importante papel 
en esta enfermedad (v. fig. 155-3).
Otras vías de señalización
WNT
La vía de WNT desempeña un papel fundamental en la homeostasis de la 
renovación celular en el epitelio intestinal normal y su activación anómala 
se produce en la mayoría de los tumores colorrectales y de otra natura-
leza. La proteína β-catenina es un factor de transcripción que cataliza la 
activación de la vía de señalización de WNT. En condiciones normales, 
la β-catenina citosólica se degrada rápidamente tras su fosforilación por 
GSK3-β y posterior ubicuitinación. Sin embargo, en respuesta a señales 
extracelulares inducidas por los ligandos WNT se produce la estabilización 
de β-catenina y su traslocación al núcleo, donde funciona en la regulación de 
la expresión génica. Así, esta proteína controla la expresión de proteínas 
de adhesión, como la E-cadherina, y el fenotipo de transición epitelio-
mesénquima (EMT). Además, proteínas como E-cadherina, α-catenina 
o APC interaccionan físicamente con β-catenina y la retienen en el cito-
plasma previniendo su actividad transcripcional. Como consecuencia
de la pérdida de expresión de E-cadherina, la inactivación del complejo
de degradación (p. ej., por mutaciones del gen APC), o por mutaciones
puntuales que la hacen resistente a la fosforilación, la β-catenina puede
acumularse en el núcleo, donde tiene actividad oncogénica.
Notch
La vía de Notch está implicada en el control de la especificación celular. 
Comprende cuatro receptores de membrana (NOTCH1-4) cuyos 
ligandos están anclados a la membrana de células vecinas; existen tres 
familias de ligandos (Delta, Serrate, Jagged). Al unirse al ligando, las 
proteínas NOTCH son proteolizadas en una región yuxtamembrana 
por la γ-secretasa, con lo que se libera el fragmento citosólico que 
puede traslocarse al núcleo y regular la expresión. Se han identificado 
mutaciones activadoras en NOTCH1 en diversos tipos de leucemia, 
mientras que NOTCH1/2 pueden actuar como supresores tumorales 
en tumores epidérmicos, de cabeza y cuello y de vejiga.
Factor transformador de crecimiento β
Los ligandos de la familia del TGF-β, que incluye las proteínas BMP 
y las activinas, constituyen potentes señales antiproliferativas que tam-
bién participan en la regulación de la diferenciación y el desarrollo. 
Los receptores de TGF-β son heterodímeros de serín/treonín-cinasas 
(tipos I y II) de membrana que controlan la fosforilación de proteínas 
SMAD, responsables de la transmisión de señales. La vía de señalización 
de TGF-β tiene efectos complejos sobre la carcinogénesis. En etapas 
tempranas posee actividad supresora de tumores y son frecuentes las 
mutaciones inactivadoras en los receptores de membrana, así como en 
SMAD, en cáncer colorrectal. Los genes SMAD2 y SMAD4 se hallan 
inactivados en un 20% y un 60% de los tumores colorrectales y de 
páncreas, respectivamente. En etapas más avanzadas, la activación de 
la vía de TGF-β favorece la progresión tumoral. Esta vía desempeña 
un papel importante en las interacciones entre las células tumorales y 
el estroma no neoplásico.
Vía de Hedgehog
Tres ligandos extracelulares participan en la vía de Hedgehog (HH): 
Sonic HH (SHH), Indian HH (IHH) y Desert HH (DHH). Estos 
ligandos son producidos con frecuencia por las células no neoplásicas 
del estroma y se unen a receptores de membrana presentes en las células 
tumorales. El principal de ellos es la proteína PTCH, que normalmente 
se une y reprime a SMO, otra proteína de membrana. La unión del 
ligando a PTCH libera a SMO, lo que le permite participar en una 
cascada de señalización que eventualmente conduce a la producción 
de las proteínas GLI, que son factores de transcripción implicados en 
la regulación de la expresión génica. Las alteraciones en la vía de HH 
son frecuentes en diversos tumores humanos.
CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR
El control de la proliferación celular es esencial para el mantenimiento 
de la homeostasis tisular, por lo que no es sorprendente que la función 
principal de numerosos oncogenes y genes supresores de tumores sea la 
regulación del ciclo celular. La entrada y la progresión del ciclo celular 
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1199 CAPÍTULO 155 Genes, herencia y cáncer
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dependen de la activación coordinada de procesos de fosforilación y 
desfosforilación de proteínas; ello depende a su vez de la expresión de 
proteínas que no se producen en la fase G0. En la mayoría de las células, 
el control de la proliferación se ejerce sobre la progresión a lo largo de 
la fase G1 a través de unas proteínas, denominadas ciclinas, cuya vida 
media y concentración están finamente reguladas y oscilan durante el 
ciclo celular. Las ciclinas D participan principalmente en la progresión 
de la fase G1 del ciclo. Los niveles de ciclinas D aumentan en respuesta 
a factores de crecimiento, hormonas y otros tipos de estímulos. Las 
ciclinas D se unen a dos serín/treonín-cinasas, CDK4 y CDK6, cuya 
actividad es estrictamente dependiente dedicha unión. La activación de 
CDK4 y CDK6 es esencial a su vez para la fosforilación de la proteína 
del retinoblastoma, RB. La actividad de las cinasas CDK4 y CDK6 
depende también de la concentración y la distribución subcelular de 
proteínas inhibidoras que pertenecen a dos familias principales: la 
familia INK, que incluye inhibidores específicos de CDK4/CDK6 
(P15, P16, P18 y P19), y la familia CIP/KIP (P21, P27 y P57).
Proteínas de la familia RB
La proteína RB desempeña un papel muy importante en el control 
del ciclo celular gracias a su capacidad, cuando no está fosforilada, de 
inhibir los factores de transcripción E2F. E2F se libera cuando RB se 
fosforila y activa la expresión de genes esenciales para la progresión 
del ciclo. RB integra las señales que proceden de una amplia variedad 
de rutas de señalización y constituye la vía común efectora de diversas 
moléculas implicadas en el cáncer. En consecuencia, la inactivación 
de RB es un fenómeno muy frecuente en los tumores. Proteínas de 
la familia RB la componen RB o P105, P107 y P130. En la mayoría 
de los tumores humanos se detectan alteraciones en moléculas que 
participan en la fosforilación de RB. Las mutaciones germinales en el 
gen RB son responsables del retinoblastoma hereditario y se han des-
crito mutaciones somáticas en el gen RB en las formas esporádicas del 
tumor y en otros tumores humanos.
Ciclinas y CDK
Las ciclinas D, CDK4 y CDK6 se comportan como oncogenes gracias 
a su capacidad de activar la progresión de la fase G1. Las alteraciones 
en los niveles de ciclinas D son frecuentes en tumores humanos, pero 
las mutaciones en ciclinas son infrecuentes. Otras ciclinas y CDK que 
participan en otras fases del ciclo celular, como la progresión de G2 
a M, también pueden contribuir a la progresión de diversos tipos de 
tumores.
Reguladores negativos de las familias INK 
y CIP/KIP
Las familias INK y CIP/KIP son reguladores negativos del ciclo celular 
y muchas de ellas se califican como supresores de tumores. Los genes 
que codifican P15 y P16 se localizan en la región 9p21, que se halla 
delecionada en numerosos tumores humanos. P15 se induce en res-
puesta a inhibidores exógenos de la proliferación celular, tales como 
el TGF-β. P16 está implicada en la salida del ciclo celular y participa 
en la senescencia celular. El gen de P16 también codifica, gracias a la 
utilización de un exón 1 alternativo, otra proteína denominada ARF 
que es capaz de activar P53 en ausencia de daño del DNA. Este gen 
se inactiva con frecuencia en tumores humanos, por deleción génica, 
mutación puntual o silenciamiento por metilación del promotor del 
gen. Por otro lado, la expresión de P21 se regula en respuesta a un 
gran número de situaciones fisiopatológicas y contribuye al efecto 
antiproliferativo de P53.
REGULACIÓN DEL PROCESO DE APOPTOSIS
La apoptosis es un proceso de muerte celular programada que forma 
parte del desarrollo y diferenciación normal de los tejidos. Las altera-
ciones en genes implicados en apoptosis (hiperactivación de inhibidores 
de apoptosis o inactivación de genes proapoptóticos) son frecuentes en 
tumores. El gen más importante implicado en apoptosis y en cáncer es 
TP53, localizado en 17p13.1, que está alterado en más del 50% de las 
neoplasias humanas a través de mutaciones puntuales y deleciones. P53 
regula la expresión génica y participa en el control del ciclo celular, la 
muerte celular programada (apoptosis), la senescencia y la reparación 
y síntesis del DNA. En respuesta a la lesión del DNA y otros tipos de 
estrés celular, los niveles de P53 aumentan de modo agudo, activando 
así la expresión de genes que inhiben la progresión del ciclo celular. 
Esto permite la reparación del DNA dañado y la posterior reentrada 
de las células en el ciclo celular. Si el DNA no se repara, las células 
sufren apoptosis. Por esta razón, se ha dado en llamar a P53 el guardián 
del genoma. El control de los niveles de P53 es muy importante en la 
regulación de la proliferación celular. El gen MDM2, que es una diana 
de P53 y está amplificado en algunos tumores, codifica una proteína 
capaz de estimular la degradación de P53, al igual que la proteína E7 
del HPV. Las moléculas de P53 mutadas pueden oligomerizar e 
inhibir la acción de P53 normal, siendo así alelos dominantes. Asi-
mismo, algunas mutaciones de TP53 pueden conferir a la proteína 
nuevas actividades reguladoras de la transcripción. Generalmente, las 
mutaciones en TP53 se asocian a un peor pronóstico clínico en varios 
tumores (cánceres de pulmón, mama y vejiga urinaria). Otros genes que 
participan en el control de la apoptosis, especialmente en la mitocon-
dria, se hallan con frecuencia alterados en el cáncer, especialmente los 
de la familia de BCL-2.
OTROS ASPECTOS RELEVANTES DE LA 
PATOGÉNESIS Y PROGRESIÓN DEL CÁNCER
Además de las mutaciones que perturban la actividad de vías de seña-
lización, proliferación o apoptosis, existen alteraciones en genes que 
modifican la estructura o la integridad del DNA. Por un lado, las 
enzimas que modifican el DNA (DNA metiltransferasas, desmetila-
sa, enzimas reparadoras del DNA) pueden encontrarse mutadas en cáncer. 
La cromatina se condensa y estructura en torno a los complejos de 
histonas, que se regulan a su vez mediante modificaciones postraduc-
cionales. Procesos como la acetilación/deacetilación, la metilación/
desmetilación o la fosforilación/desfosforilación de histonas pueden 
verse afectados en cáncer, provocando profundos cambios de la expre-
sión génica (v. cap. 152, Epigenética y enfermedad). Por otro lado, 
el desplazamiento y ensamblaje de histonas es un proceso altamente 
regulado. Existen varios complejos proteicos que controlan el ensam-
blaje y función de los nucleosomas. Los estudios de secuenciación 
han revelado que complejos reguladores como SWI/SNF (switch/
sucrose nonfermenting), NuRD (nucleosome remodeling and deacetylase) 
y Polycomb se encuentran mutados en cáncer con relativa frecuencia. 
Estas alteraciones perturban la arquitectura de la cromatina, así como 
la accesibilidad de factores de transcripción y correguladores a sus 
genes diana. Además de la alteración de enzimas que catalizan estas 
reacciones, la actividad de las mismas puede verse modificada sobre 
la base de la abundancia de metabolitos que sirven como sustratos o 
cofactores. Se han documentado mutaciones germinales y/o somáticas 
en enzimas del metabolismo central, como la succinato deshidrogena-
sa (SDH), la fumarato deshidrogenasa (FH) o la isocitrato deshidrogenasa 
(IDH1/2), que dan lugar a la producción alterada de metabolitos que 
interfieren en la actividad de enzimas reguladoras de la cromatina. 
Cabe destacar las mutaciones neomórficas en los genes IDH1 e IDH2, 
dado que originan la producción de (R)-2-hidroxiglutarato en concen-
traciones de milimolar.
Uno de los principales mecanismos protectores frente al desarrollo 
del cáncer es la reparación del daño genético. En este proceso inter-
vienen los sensores del daño al DNA, los mecanismos de transmisión 
de señal en respuesta a la activación de los sensores y los mecanismos 
efectores de la reparación del DNA. Se conoce relativamente poco 
acerca de los sensores del daño, que conducen a la activación de dos 
proteínas con actividad cinasa (ATM y ATR) que activan las proteínas 
CHK2 y CHK1, y estas, a su vez, activan proteínas que participan en la 
reparación del daño al DNA. Los principales mecanismos de reparación 
son la escisión de bases, la escisión de nucleótidos, la reparación de 
los desapareamientos del DNA y los dos mecanismos de corrección 
de las roturas del DNA de doble hebra: la reparación homóloga y 
la reparación por unión de extremos no homólogos. Los genes que 
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1200 SECCIÓN IX Genética médica
participan en estos procesos contribuyen al desarrollo de numerosos 
tipos de tumores, así como a los síndromes de cáncer hereditario (v. 
Herencia y cáncer, más adelante).
Numerosas evidencias indican que el comportamiento de las células 
tumorales es modulado de forma importante por los componentes del 
estroma (proteínas de la matriz extracelular, endotelio vascular, fibro-
blastos activados y células inflamatorias). La adquisición de mecanis-
mos por parte de la célula cancerosa que modulan la actividad del 
estroma es un factor importante en la biología de la enfermedad. Estos 
mecanismos pueden implicar la producción de proteínas (TGF-β, 
Hedgehog) o metabolitos (ácido láctico, poliaminas) que reprograman 
diferentes componentes del estroma tumoral. La producción de ácido 
láctico y poliaminas puede regular el estado de activación de las células 
inmunes que infiltran el tumor como, por ejemplo, la polarización de 
macrófagos. Por otro lado, factores como el TGF-β pueden alterar la 
función de los fibroblastos del tumor para que desempeñen labores de 
apoyo a la célula tumoral. La relevancia del estroma tumoral queda 
ampliamente ilustrada en cáncer colorrectal, donde biomarcadores de 
expresión génica basados en la actividad del estroma identifican a un 
grupo de pacientes con un tumor especialmente agresivo. Por último, 
el estroma y la vascularización regulan la accesibilidad de los fármacos 
a las células tumorales. Por todo ello, la manipulación terapéutica del 
estroma es un área de creciente interés en oncología.
HERENCIA Y CÁNCER
L. Valle Velasco
Variantes genéticas heredadas pueden predisponer a desarrollar cáncer. 
Esto queda patente en familias con una fuerte agregación de un tipo 
de cáncer, donde se identifica una variante en un gen que confiere un 
alto riesgo de desarrollar ese tipo de tumor, lo que denominamos un 
gen de alta penetrancia. También en los tumores que denominamos 
«esporádicos» pueden tener cierta participación múltiples variantes 
genéticas heredadas. Entre el 5% y el 20% de los tumores diagnos-
ticados, dependiendo del tipo de tumor, ocurren en pacientes con 
agregación familiar del mismo tipo de tumor; sin embargo, sólo en una 
pequeña proporción se identifica una variante responsable en un gen 
de alta penetrancia. El descubrimiento de genes implicados en cáncer 
familiar ha sido clave para la comprensión de claves biológicas acerca 
del origen, la naturaleza y los mecanismos subyacentes al cáncer en 
general. Incluso alteraciones somáticas en estos genes se utilizan como 
biomarcadores para la selección de terapias oncológicas, generalmente 
dirigidas a una diana terapéutica, o para la toma de decisión en la 
aplicación de terapias inmunológicas contra el tumor.
La gran mayoría de los genes que conocemos de predisposición al 
cáncer pertenecen a la categoría de supresores de tumores. Este tipo 
de genes generalmente codifican proteínas que de un modo u otro 
inhiben la proliferación celular. En el cáncer hereditario encontramos 
una mutación en línea germinal de un gen supresor de tumores, siendo 
necesaria para el desarrollo del tumor la inactivación de la segunda 
copia del gen, bien en el tejido diana (alteración somática), bien en la 
misma línea germinal cuando se trata de síndromes recesivos (hipótesis 
de Knudson o del 2.° evento). Un tipo especial de genes supresores son 
los que codifican proteínas encargadas de la reparación del daño en el 
DNA. Aunque estas proteínas de reparación no funcionan directamen-
te inhibiendo la proliferación celular, las células, que pierden la capa-
cidad de reparar errores o roturas en el DNA, acumulan mutaciones 
en el genoma, incluidas mutaciones en genes críticos que controlan el 
crecimiento celular y la proliferación. De esta forma, mutaciones de 
pérdida de función en los genes que codifican proteínas implicadas en el 
mantenimiento de la integridad del genoma promueven la inactivación 
de otros genes supresores de tumores y/o la activación de oncogenes.
Aunque menos frecuentes, mutaciones de ganancia de función 
en protooncogenes, dando lugar a oncogenes, también pueden estar 
implicadas en la etiología del cáncer hereditario. Al contrario que 
los genes supresores, los oncogenes activados funcionan de manera 
dominante en la célula, no requiriéndose la mutación somática del 
otro alelo para el desarrollo del tumor.
Un aspecto importante de los síndromes de predisposición al cáncer 
es la heterogeneidad, que puede manifestarse en distintos niveles: 
1) la heterogeneidad genética, que consiste en que mutaciones en genes
diferentes pueden dar lugar a fenotipos o síndromes clínicos muy
similares, como es el caso de la poliposis adenomatosa, que puede
estar causada por mutaciones en APC, MUTYH, NTHL1, o en el
dominio exonucleasa de las polimerasas ε (POLE) o δ (POLD1), y
2) la heterogeneidad fenotípica o de expresión de la enfermedad, que
consiste en que mutaciones en un mismo gen, incluso una misma
mutación, pueden dar lugar a una presentación clínica variable, bien
por la naturaleza de la mutación, bien por su interacción con otros
factores genéticos y/o ambientales únicos en cada persona. El conjunto
de estos factores afecta a la probabilidad de aparición de la enfermedad,
su gravedad, la edad a la que se manifiesta, el desarrollo de uno u otro
tipo de tumor y su localización.
Síndromes de predisposición al cáncer
La mayoría de los síndromes de predisposición al cáncer son poco 
frecuentes y en todos ellos el riesgo de desarrollar cáncer excede el 
riesgo poblacional, si bien las cifras de riesgo difieren de unos a otros. 
En las familias o personas con algún tipo de cáncer hereditario se suelen 
observar alguna o varias de las siguientes características: 1) alta inciden-
cia de cáncer en la familia (agregación de cánceres); 2) ocurrencia del 
mismo tipo de cáncer; 3) aparición del cáncer a edad temprana, siendo 
común su aparición entre 10 y 20 años antes de la edad en la que es 
frecuente ese tipo de tumor en su forma esporádica; 4) bilateralidad 
en el caso de afectación de órganos pares; 5) multifocalidad, es decir, 
la aparición de múltiples tumores primarios en un mismo órgano; 
6) aparición de varios tumores en el mismo individuo, y 7) asociación
del cáncer con defectos del desarrollo.
Cuando en una familia se observa alguna de las características 
mencionadas, conviene remitirla a una unidad especializada en cáncer 
hereditario para su asesoramiento y realización de pruebas genéticas 
específicas si procede.
En la tabla 155-1 se describen los síndromes mejor conocidos 
de predisposición al cáncer junto con los genes responsables y los 
fenotipos asociados.
Cáncer de mama y/u ovario hereditario
El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en mujeres, siendo en 
nuestro país el riesgo de padecerlo a lo largo de la vida de un 12% (una 
de cada ocho mujeres). Por otro lado, el cáncer de ovario es el cáncer 
ginecológico con mayor mortalidad, ya que suele diagnosticarse en 
estadios avanzados. Entre un 5% y un 10% de las pacientes con cáncer 
de mama y el 20% de las pacientes con cáncer de ovario presentan 
agregación de la enfermedad con un patrón de herencia aparentemente 
dominante. Los dos genes principales de alta penetrancia para este 
tipo de tumores son BRCA1 y BRCA2, genes supresores de tumores 
implicados en la reparación del DNA (vía de Fanconi). La frecuencia 
poblacional de las variantes patogénicas en estos genes se ha estimado 
en 1/400-1/800, y el riesgo de cáncer en portadoras es superior a 10 
veces el poblacional. Estudios prospectivos recientes estiman que el 
riesgo acumulado de cáncer a los 80 años para portadoras de variantes 
patogénicas en BRCA1/2 es del 72% y el 69% para cáncer de mama 
y de del 44% y el 17% para cáncer de ovario, para las portadoras de 
mutaciones en BRCA1 y BRCA2, respectivamente. Otros tumores 
asociados son el cáncer de páncreas y melanoma, independientemente 
del sexo, y el cáncerde mama y el de próstata, sobre todo en hombres 
portadores de mutaciones en BRCA2. La identificación de portadores 
es importante para la prevención primaria (mastectomía y/o salpin-
go-ooforectomía bilaterales profilácticas, quimioprevención, etc.) y 
secundaria (cribado mamario y ginecológico) del cáncer, así como 
las implicaciones terapéuticas en portadores de mutación. En este 
aspecto, tumores con defectos en la reparación del DNA por la vía 
de recombinación homóloga, como son BRCA1/2, serían sensibles a 
agentes que provocan la rotura de la doble cadena del DNA como los 
derivados del platino o, a través del fenómeno de letalidad sintética, 
a fármacos contra dianas en vías de reparación alternativas, como son 
los inhibidores de la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP).
Sólo un 25% de los casos clínicamente identificados como cáncer de 
mama y ovario hereditario presentan variantes patogénicas en BRCA1 
o BRCA2. Actualmente se han asociado más de 25 genes al cáncer
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1201 CAPÍTULO 155 Genes, herencia y cáncer
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de mama y/u ovario familiar, participando la mayoría de ellos en el 
mantenimiento del genoma junto con BRCA1/2. Una parte de estos 
genes se asocian a síndromes donde el cáncer de mama y ovario es sólo 
uno de sus componentes, como puede ser TP53 (Li-Fraumeni), PTEN 
(hamartoma-tumor), STK11 (Peutz-Jeghers), CDH1 (cáncer gástrico 
hereditario), BLM (síndrome de Bloom), o los genes causantes del sín-
drome de Lynch. Variantes patogénicas en otros genes de penetrancia 
moderada como, por ejemplo, PALB2, ATM o CHEK2 aumentan con-
siderablemente el riesgo de cáncer de mama, mientras que en BRIP1, 
RAD51C o RAD51D aumentan el riesgo de cáncer de ovario. Existen 
otros genes candidatos, como varios genes de la vía de la anemia de 
Fanconi, de la familia RAD51, que generan proteínas que interactúan 
con BRCA1 o BRCA2, genes involucrados también en la reparación del 
DNA, como BARD1, o los del complejo MRN. Los riesgos asociados 
a cada uno de estos genes son diferentes y es importante tenerlos en 
cuenta en el momento del asesoramiento genético y seguimiento clínico 
de portadores.
Síndromes de predisposición 
al cáncer de colon
Síndromes polipósicos
La poliposis adenomatosa familiar (FAP, del inglés familial adenomatous 
polyposis) es un síndrome de herencia autosómica dominante que se 
caracteriza por la presencia de múltiples (desde decenas a cientos) ade-
nomas colorrectales, con una amplia variabilidad en el fenotipo clínico. 
Está causada por variantes patogénicas en el gen APC, un supresor de 
tumores implicado en la vía de señalización de Wnt. Aproximadamente 
el 30% de los individuos afectados no tienen antecedentes familiares 
y presentan mutaciones de novo, aunque de estos parece ser que un 
alto porcentaje presentan mosaicismo somático. Algunos individuos 
presentan poliposis clásica (de cientos a miles de pólipos) y requieren 
colectomía quirúrgica, mientras que otros pueden manifestar pre-
sentaciones más sutiles (20-100 pólipos), a menudo referidas como 
poliposis atenuada. La mayoría de los individuos con FAP también 
desarrollan tumores en el tracto gastrointestinal superior, incluyendo 
pólipos fúndicos gástricos y adenomas duodenales y ampulares. Los 
adenocarcinomas de duodeno y ampulares representan actualmente 
la segunda causa de muerte, después del cáncer colorrectal, por lo que 
se requiere vigilancia endoscópica periódica. Mutaciones en el exón 
1B de APC se han detectado en personas con síndrome de poliposis 
proximal y adenocarcinoma gástrico (GAPPS, del inglés gastric ade-
nocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), lo que les confiere 
una poliposis gástrica aguda y un alto riesgo de cáncer gástrico sin 
poliposis colorrectal. Otras manifestaciones extraintestinales en la 
FAP pueden incluir cáncer papilar de tiroides (particularmente, la 
variante cribiforme-morular), osteomas, anomalías dentales, hipertrofia 
congénita del epitelio pigmentario de la retina (CHPRE, del inglés 
congenital hypertrophy of retinal pigment epithelium), hepatoblastoma 
o cáncer de páncreas. Los tumores desmoides se desarrollan en algunos 
individuos, y la enfermedad desmoide mesentérica puede ser una fuente 
de morbilidad y mortalidad significativa.
La poliposis asociada a MUTYH (MAP) es un síndrome autosómico 
recesivo causado por mutaciones bialélicas en el gen de reparación de 
escisión de bases MUTYH. Las personas con MAP pueden exhibir 
una amplia gama de fenotipos que incluyen poliposis clásica y ate-
nuada, con presencia o no de manifestaciones extracolónicas. Dos 
mutaciones recurrentes, c.536A > G (p.Tyr179Cys) y c.1187G > A 
(p.Gly396Asp) (NM_001128425.1), presentes en un 1% en poblacio-
nes de ascendencia europea, explican una gran mayoría de los pacientes 
con MAP, a las que añadimos otra variante recurrente en nuestro país, 
c.1227_1228dup (p.Glu410Glyfs*43).
La poliposis asociada a la corrección de errores de la polimerasa (PPAP) 
es un síndrome autosómico dominante que se asocia con variantes 
patogénicas en los dominios de exonucleasa de las polimerasas ε 
(POLE) y δ (POLD1). Los portadores pueden presentar poliposis 
clásica o atenuada, cáncer colorrectal y otros tumores, todos ellos carac-
terizados por la presencia de miles de mutaciones somáticas debido a 
la defectuosa reparación de errores durante la replicación del DNA.
Los síndromes de poliposis adenomatosa se han actualizado recien-
temente con la adición de dos formas autosómicas recesivas raras 
causadas por mutaciones bialélicas en NTHL1, una DNA glicosilasa 
involucrada en reparación del DNA, y en MSH3 y MLH3, genes de 
reparación de errores de emparejamiento del DNA, que en heteroci-
gosis no causan síndrome de Lynch.
Los síndromes de poliposis hamartomatosa, caracterizados por la 
presencia de pólipos gastrointestinales hamartomatosos, son muy poco 
frecuentes, exhiben patrones de herencia autosómicos dominantes e 
incluyen el síndrome de Peutz-Jeghers, la poliposis juvenil y los sín-
dromes PTEN-hamartoma-tumor. El síndrome de Peutz-Jeghers, 
causado por mutaciones en STK11, se caracteriza por múltiples pólipos 
hamartomatosos en todo el tracto gastrointestinal y un mayor riesgo 
de diversos cánceres, incluidos tumores gastrointestinales (gástricos, 
colorrectales, pancreáticos), mamarios, pulmonares y germinales. Las 
personas con el síndrome de Peutz-Jeghers pueden tener pigmentación 
mucocutánea prominente y obstrucciones intestinales debido a intusus-
cepciones de pólipos. El síndrome de poliposis juvenil, causado por 
mutaciones en BMPR1A o SMAD4, se caracteriza por múltiples hamar-
tomas gástricos y/o colónicos, asociados a un mayor riesgo de cáncer 
gástrico y colorrectal. Las personas con mutaciones de SMAD4 tienen 
riesgo de sufrir telangiectasia hemorrágica hereditaria. El síndrome 
PTEN-hamartoma-tumor se asocia con un mayor riesgo de cánceres 
de mama, tiroides, endometrio y renal. El fenotipo gastrointestinal 
de este síndrome puede incluir hamartomas gástricos y colorrectales, 
adenomas, pólipos serrados, pólipos hiperplásicos, lipomas y gan-
glioneuromas. Las variantes patogénicas en PTEN confieren fenotipos 
clínicos muy variables, que incluyen los síndromes clínicos de Cowden, 
Bannayan-Riley-Ruvalcaba, Proteus y Proteus-like.
La poliposis mixta se caracteriza por la presencia de múltiples pólipos 
colorrectales de tipo histológico mixto, que incluyen lesiones serradas, 
adenomas convencionales y hamartomas, y se asocia con un mayor 
riesgo de carcinoma colorrectal. Algunos de estos casos se han explicado 
por duplicaciones en la zona del promotor de GREM1, principalmenteen familias de ascendencia judía askenazi.
Recientemente, variantes patogénicas en el gen supresor de tumores 
RNF43 (vía de Wnt) se han identificado en familias o individuos con 
poliposis serrada, aunque su frecuencia entre individuos con este sín-
drome parece ser muy baja.
Síndromes no polipósicos
Aunque los síndromes de predisposición al cáncer colorrectal asociados 
con los fenotipos de poliposis son los que se reconocen más fácilmente, 
la gran mayoría de los individuos afectados por la predisposición gené-
tica a cáncer colorrectal no presentan múltiples pólipos. Los fenotipos 
no polipósicos se subdividen sobre la base del fenotipo molecular del 
tumor como deficientes en la reparación de errores de emparejamiento 
del DNA (MMR-deficiente) o competentes (MMR-competente) 
(MMR, del inglés mismatch repair).
El síndrome de Lynch es el más común de los síndromes de cáncer 
colorrectal hereditario. Se asocia con variantes patogénicas o epimu-
taciones en los genes de reparación de desempareamientos de DNA 
MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, que predisponen al desarrollo de 
neoplasias con fenotipos moleculares MMR-deficientes. Estos tumores 
muestran una alta inestabilidad en microsatélites específicos (MSI, 
del inglés microsatellite instability) y la pérdida de expresión de la 
proteína MMR correspondiente. Aunque el cáncer colorrectal y el 
de endometrio son los tumores más prominentes en la mayoría de 
las familias afectadas, los portadores de mutación también presentan 
un mayor riesgo de desarrollar cáncer de ovario, estómago, intestino 
delgado, tracto urinario, cerebro, páncreas o próstata. Actualmente, el 
análisis universal de deficiencia del sistema MMR (estudio de MSI o 
inmunohistoquímica de las proteínas MMR) en tumores colorrectales 
es la estrategia más efectiva para identificar individuos afectados con 
síndrome de Lynch.
En una alta proporción de familias con cáncer colorrectal no 
polipósico hereditario, no se identifican mutaciones en los genes 
anteriormente mencionados y sus tumores muestran un fenotipo 
MMR-competente. A pesar de los enormes esfuerzos para identificar 
nuevos genes que podrían explicar la agregación de cáncer en estas 
familias, el único gen candidato que ha mostrado una asociación consis-
tente es RPS20 (proteína ribosomal S20), pero con una prevalencia 
extremadamente baja.
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enética m
édica
TABLA 155-1
Síndrome Herencia Gen Función del gen Principales tumores asociados
Defectos del desarrollo 
y otras características
Expresión 
enfermedad 
y/o cáncer
Cánceres de mama y ovario
Cánceres de mama y ovario 
hereditarios
AD BRCA1, BRCA2 Reparación del DNA Cáncer de mama, ovario No Edad adulta
Cáncer de mama hereditario AD PALB2, ATM, CHEK2 Reparación del DNA Cáncer de mama No Edad adulta
Cáncer de ovario hereditario AD BRIP, RAD51C, RAD51D Reparación del DNA Cáncer de ovario No Edad adulta
Cáncer de colon y poliposis
Síndrome de Lynch AD MLH1, MSH2, MSH6, 
PMS2, deleción EPCAM
Reparación del DNA Cáncer de colon y recto, endometrio, ovario, 
estómago, intestino delgado
No Edad adulta
Poliposis adenomatosa familiar AD APC Vía de Wnt Múltiples adenomas, cáncer de colon y recto No Adolescencia/
edad adulta
Poliposis adenomatosa asociada 
a la actividad reparadora 
de las polimerasas
AD POLE, POLD1 (dominio 
exonucleasa)
Reparación del DNA Múltiples adenomas, cáncer de colon y recto, 
endometrio, mama
No Edad adulta
Poliposis adenomatosa asociada 
a MUTYH
AR MUTYH Reparación del DNA Múltiples adenomas, cáncer de colon y recto No Edad adulta
Poliposis adenomatosa asociada 
a NTHL1
AR NTHL1 Reparación del DNA Múltiples adenomas, cáncer de colon y recto, 
mama. Múltiples tumores primarios
No Edad adulta
Poliposis asociada a AXIN2 AD AXIN2 Vía de Wnt Múltiples adenomas, cáncer de colon y recto Oligodontia Edad adulta
Poliposis adenomatosa asociada 
a deficiencia en el sistema 
de reparación de errores 
de emparejamiento del DNA
AR MSH3, MLH3 Reparación del DNA Múltiples adenomas, cáncer de colon y recto No (o reminiscentes de la deficiencia 
constitutiva de MMR)
Edad adulta
Poliposis juvenil AD BMPR1A, SMAD4 Vía de TGF-β/BMP Pólipos juveniles gastrointestinales No Infancia/
adolescencia
Síndrome de Peutz-Jeghers AD STK11 Vía de PI3K/mTOR Pólipos hamartomatosos gastrointestinales, 
cáncer de mama, colon y recto, páncreas, 
estómago, ovario
Pigmentación mucocutánea (lentigo) Infancia/
adolescencia
Síndrome de 
PTEN-hamartoma-tumor 
(Cowden, 
Bannayan-Riley-Ruvalcaba, 
Proteus y Proteus-like causados 
por PTEN)
AD PTEN Vía de PI3K/mTOR Pólipos hamartomatosos gastrointestinales, 
tumores benignos y malignos en tiroides, mama 
y endometrio
Macrocefalia, triquilemomas, pápulas 
papilomatosas
Edad adulta
Poliposis mixta hereditaria AD GREM1 Vía de TGF-β/BMP Múltiples pólipos mixtos, cáncer de colon y recto No Edad adulta
Poliposis serrada AD RNF43 Vía de Wnt Múltiples pólipos serrados, cáncer de colon 
y recto
No Edad adulta
Otras neoplasias digestivas familiares
Cáncer gástrico difuso hereditario AD CDH1 E-cadherina epitelial 
(adhesión celular)
Cáncer gástrico difuso (célula en anillo de sello 
o célula aislada), cáncer de mama lobulillar
No Edad adulta
Tumor estromal gastrointestinal 
(GIST) familiar
AD KIT Receptor tirosín-cinasa 
(oncogén)
GIST Mastocitosis, hiperpigmentación Edad adulta
Pancreatitis hereditaria AD/AR PRSS1 (AD), SPINK1 (AR),
CFTR (AR)
Regulación de la tripsina Cáncer de páncreas Pancreatitis crónica Edad adulta
Cáncer de próstata
Cáncer de próstata hereditario AD HOXB13 Gen homeobox Cáncer de próstata No Edad adulta
Síndromes multitumor
Síndrome de Li-Fraumeni AD TP53 Control de la división 
celular
Sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma,
cáncer de mama, tumor cerebral, carcinoma 
adrenocortical, leucemia, etc.
No Infancia/
adolescencia/
edad adulta
Síndrome asociado a DICER1 AD DICER1 Biogénesis de micro-RNA Blastoma pleuropulmonar, nefroma quístico,
tumores ováricos (de célula de Sertoli-Leydig,
de la granulosa, ginandroblastoma), nefroma 
quístico, tumor de tiroides (bocio multinodular,
adenomas, cáncer de tiroides diferenciado), etc.
No Adulto
Síndrome asociado a BAP1 AD BAP1 Desubiquitinación 
de proteínas
Melanoma uveal, melanoma cutáneo, carcinoma 
de célula basal, mesotelioma, cáncer renal
Tumores de Spitz atípicos (lesiones 
melanocíticas)
Adulto
Síndrome asociado a POT1 AD POT1 Mantenimiento 
de telómeros
Melanoma, glioma, cáncer de colon y recto,
leucemia linfocítica crónica, angiosarcoma 
cardíaco, angiosarcoma mamario
No Adulto
Síndrome de predisposición 
a tumores rabdoides
AD SMARCB1, SMARCA4 Remodelado 
de la cromatina
Tumores rabdoides en diferentes localizaciones 
(cerebro, médula espinal, riñón, etc.)
Infancia
Complejo de Carney AD PRKAR1A Señalización celular Tumores endocrinos benignos y malignos 
(enfermedad adrenocortical nodular pigmentada 
primaria), tumor de células de Sertoli 
calcificantes de célula grande, schwannoma 
melanótico psamomatoso
Anomalías pigmentarias cutáneas 
(lentigo), mixomas cardíacos,
mixomas cutáneos y en mucosa,
acromegalia
Infancia
Tumores endocrinos o neuroendocrinos
Neoplasia endocrina múltiple 
de tipo 2
AD RET Receptor tirosín-cinasa 
(oncogén)
Cáncer de tiroides medular, feocromocitoma,
enfermedad paratiroide (adenoma o hiperplasia)
MEN-2B: rasgos faciales (nariz larga y 
labios grandes). Ganglioneuromatosis del 
tracto intestinal, neuromas de la mucosa 
de labios y lengua, hábito marfanoide.
MEN2A: liquen cutáneo amiloidótico
Infancia/
adolescencia/
edad adulta
Neoplasia endocrina múltiple 
de tipo 1
AD MEN1 Supresor tumoral 
implicado en reparación del 
DNA y control 
de la apoptosis
Hiperplasiao adenomas de la glándula 
paratiroides y de pituitaria, tumores endocrinos 
de páncreas y tracto gastrointestinal. Tumores 
carcinoides y adrenocorticales. Angiofibromas,
colagenomas y lipomas cutáneos. Meningiomas,
ependimomas y leiomiomas
Acromegalia Infancia/
adolescencia/
edad adulta
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enes, herencia y cáncer
SECCIÓN IX
TABLA 155-1
Síndrome Herencia Gen Función del gen Principales tumores asociados
Defectos del desarrollo 
y otras características
Expresión 
enfermedad 
y/o cáncer
Cánceres de mama y ovario
Cánceres de mama y ovario 
hereditarios
AD BRCA1, BRCA2 Reparación del DNA Cáncer de mama, ovario No Edad adulta
Cáncer de mama hereditario AD PALB2, ATM, CHEK2 Reparación del DNA Cáncer de mama No Edad adulta
Cáncer de ovario hereditario AD BRIP, RAD51C, RAD51D Reparación del DNA Cáncer de ovario No Edad adulta
Cáncer de colon y poliposis
Síndrome de Lynch AD MLH1, MSH2, MSH6, 
PMS2, deleción EPCAM
Reparación del DNA Cáncer de colon y recto, endometrio, ovario, 
estómago, intestino delgado
No Edad adulta
Poliposis adenomatosa familiar AD APC Vía de Wnt Múltiples adenomas, cáncer de colon y recto No Adolescencia/
edad adulta
Poliposis adenomatosa asociada 
a la actividad reparadora 
de las polimerasas
AD POLE, POLD1 (dominio 
exonucleasa)
Reparación del DNA Múltiples adenomas, cáncer de colon y recto, 
endometrio, mama
No Edad adulta
Poliposis adenomatosa asociada 
a MUTYH
AR MUTYH Reparación del DNA Múltiples adenomas, cáncer de colon y recto No Edad adulta
Poliposis adenomatosa asociada 
a NTHL1
AR NTHL1 Reparación del DNA Múltiples adenomas, cáncer de colon y recto, 
mama. Múltiples tumores primarios
No Edad adulta
Poliposis asociada a AXIN2 AD AXIN2 Vía de Wnt Múltiples adenomas, cáncer de colon y recto Oligodontia Edad adulta
Poliposis adenomatosa asociada 
a deficiencia en el sistema 
de reparación de errores 
de emparejamiento del DNA
AR MSH3, MLH3 Reparación del DNA Múltiples adenomas, cáncer de colon y recto No (o reminiscentes de la deficiencia 
constitutiva de MMR)
Edad adulta
Poliposis juvenil AD BMPR1A, SMAD4 Vía de TGF-β/BMP Pólipos juveniles gastrointestinales No Infancia/
adolescencia
Síndrome de Peutz-Jeghers AD STK11 Vía de PI3K/mTOR Pólipos hamartomatosos gastrointestinales, 
cáncer de mama, colon y recto, páncreas, 
estómago, ovario
Pigmentación mucocutánea (lentigo) Infancia/
adolescencia
Síndrome de 
PTEN-hamartoma-tumor 
(Cowden, 
Bannayan-Riley-Ruvalcaba, 
Proteus y Proteus-like causados 
por PTEN)
AD PTEN Vía de PI3K/mTOR Pólipos hamartomatosos gastrointestinales, 
tumores benignos y malignos en tiroides, mama 
y endometrio
Macrocefalia, triquilemomas, pápulas 
papilomatosas
Edad adulta
Poliposis mixta hereditaria AD GREM1 Vía de TGF-β/BMP Múltiples pólipos mixtos, cáncer de colon y recto No Edad adulta
Poliposis serrada AD RNF43 Vía de Wnt Múltiples pólipos serrados, cáncer de colon 
y recto
No Edad adulta
Otras neoplasias digestivas familiares
Cáncer gástrico difuso hereditario AD CDH1 E-cadherina epitelial 
(adhesión celular)
Cáncer gástrico difuso (célula en anillo de sello 
o célula aislada), cáncer de mama lobulillar
No Edad adulta
Tumor estromal gastrointestinal 
(GIST) familiar
AD KIT Receptor tirosín-cinasa 
(oncogén)
GIST Mastocitosis, hiperpigmentación Edad adulta
Pancreatitis hereditaria AD/AR PRSS1 (AD), SPINK1 (AR), 
CFTR (AR)
Regulación de la tripsina Cáncer de páncreas Pancreatitis crónica Edad adulta
Cáncer de próstata
Cáncer de próstata hereditario AD HOXB13 Gen homeobox Cáncer de próstata No Edad adulta
Síndromes multitumor
Síndrome de Li-Fraumeni AD TP53 Control de la división 
celular
Sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, 
cáncer de mama, tumor cerebral, carcinoma 
adrenocortical, leucemia, etc.
No Infancia/
adolescencia/
edad adulta
Síndrome asociado a DICER1 AD DICER1 Biogénesis de micro-RNA Blastoma pleuropulmonar, nefroma quístico, 
tumores ováricos (de célula de Sertoli-Leydig, 
de la granulosa, ginandroblastoma), nefroma 
quístico, tumor de tiroides (bocio multinodular, 
adenomas, cáncer de tiroides diferenciado), etc.
No Adulto
Síndrome asociado a BAP1 AD BAP1 Desubiquitinación 
de proteínas
Melanoma uveal, melanoma cutáneo, carcinoma 
de célula basal, mesotelioma, cáncer renal
Tumores de Spitz atípicos (lesiones 
melanocíticas)
Adulto
Síndrome asociado a POT1 AD POT1 Mantenimiento 
de telómeros
Melanoma, glioma, cáncer de colon y recto, 
leucemia linfocítica crónica, angiosarcoma 
cardíaco, angiosarcoma mamario
No Adulto
Síndrome de predisposición 
a tumores rabdoides
AD SMARCB1, SMARCA4 Remodelado 
de la cromatina
Tumores rabdoides en diferentes localizaciones 
(cerebro, médula espinal, riñón, etc.)
Infancia
Complejo de Carney AD PRKAR1A Señalización celular Tumores endocrinos benignos y malignos 
(enfermedad adrenocortical nodular pigmentada 
primaria), tumor de células de Sertoli 
calcificantes de célula grande, schwannoma 
melanótico psamomatoso
Anomalías pigmentarias cutáneas 
(lentigo), mixomas cardíacos, 
mixomas cutáneos y en mucosa, 
acromegalia
Infancia
Tumores endocrinos o neuroendocrinos
Neoplasia endocrina múltiple 
de tipo 2
AD RET Receptor tirosín-cinasa 
(oncogén)
Cáncer de tiroides medular, feocromocitoma, 
enfermedad paratiroide (adenoma o hiperplasia)
MEN-2B: rasgos faciales (nariz larga y 
labios grandes). Ganglioneuromatosis del 
tracto intestinal, neuromas de la mucosa 
de labios y lengua, hábito marfanoide. 
MEN2A: liquen cutáneo amiloidótico
Infancia/
adolescencia/
edad adulta
Neoplasia endocrina múltiple 
de tipo 1
AD MEN1 Supresor tumoral 
implicado en reparación del 
DNA y control 
de la apoptosis
Hiperplasia o adenomas de la glándula 
paratiroides y de pituitaria, tumores endocrinos 
de páncreas y tracto gastrointestinal. Tumores 
carcinoides y adrenocorticales. Angiofibromas, 
colagenomas y lipomas cutáneos. Meningiomas, 
ependimomas y leiomiomas
Acromegalia Infancia/
adolescencia/
edad adulta
(Continúa)
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édica
TABLA 155-1 (cont.)
Síndrome Herencia Gen Función del gen Principales tumores asociados
Defectos del desarrollo 
y otras características
Expresión 
enfermedad 
y/o cáncer
Tumores endocrinos o neuroendocrinos (cont.)
Neoplasia endocrina múltiple 
de tipo 4
AD CDKN1B Ciclo celular Adenomas en glándula paratiroides y pituitaria, 
tumores neuroendocrinos pancreáticos. Tumores 
gonadales, renales y tiroideos
Acromegalia Infancia/
adolescencia/
edad adulta
Feocromocitoma 
y paraganglioma hereditario
AD MAX, SDHA, SDHAF2, 
SDHB, SDHC, SDHD, 
TMEM127
MAX: regulación 
transcripcional con MYC 
(oncogén)
SDH: ciclo de Krebs
TMEM127: vía de PI3K/
mTOR
Paraganglioma, feocromocitoma. Otros tumores: 
GIST, condroma pulmonar, cáncer renal
No Infancia/
adolescencia/
edad adulta
Síndromes de predisposición a tumores renales
Síndrome de von Hippel-Lindau AD VHL Ubiquitinación y 
degradación de HIF 
(factor inducido por 
hipoxia). Control de la 
proliferación celular
Hemangioblastoma en cerebro, médula espinal 
y retina, quistes renales y carcinoma renal 
de célula clara, feocromocitoma, quistes 
pancreáticos y tumores neuroendocrinos, tumor 
del saco endolinfático, quistes de epidídimo 
y ligamento ancho
Síntomas asociados a 
hemangioblastomas cerebelares, 
espinales y de retina
Infancia/
adolescencia/
edad adulta
Cáncer renal hereditario asociado 
a traslocaciones del cromosoma 3
AD Traslocaciones que 
afectan al cromosoma 3
Alteración citogenética Carcinoma renal de células claras No Edad adulta
Carcinoma renal papilar 
hereditario
AD MET Receptor tirosín-cinasa 
(oncogén)
Tumores renales papilares de tipo 1 No Edad adulta
Leiomiomatosis y cáncer 
de célula renal hereditarios 
(síndrome de Reed)
AD FH Ciclo de Krebs. Permite 
la degradación de HIF 
por VHL. Control de la 
proliferación celular
Tumores renales papilares de tipo 2, 
leiomiomas uterinos y cutáneos
No Edad