Enfermedades de las glándulas suprarrenales

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2000 SECCIÓN XVI Endocrinología
Tratamiento
La hipocalcemia aguda sintomática con valores en sangre de calcio 
inferiores a 7,5 mg/dL (p. ej., tras una tiroidectomía total) requiere tra-
tamiento urgente con calcio intravenoso. La dosis inicial es de 100 mg 
de Ca elemento (gluconato cálcico en ampollas con 93 mg de Ca 
elemento/10 mL) diluidos en una infusión de 50-100 mL de dextrosa al 
5% y durante 10-20 min. La infusión puede repetirse (100 mg/h), con-
trolando la calcemia, hasta que mejore la sintomatología. Se continúa 
con infusión lenta de Ca de 0,5-1,5 mg/kg de peso y hora, en suero 
glucosado o salino para evitar el efecto irritante vascular y con moni-
torización de la calcemia. Debe recordarse la posible coexistencia de 
hipomagnesemia, por lo que es aconsejable administrar 100 mEq/24 h 
de magnesio durante la crisis aguda con control de la función renal.
El tratamiento del hipoparatiroidismo crónico requiere la adminis-
tración de suplementos de calcio y vitamina D por vía oral. El objetivo 
del tratamiento es controlar los síntomas y minimizar las complica-
ciones. Los objetivos específicos del tratamiento son: mantener los 
niveles de Ca y P séricos dentro de la normalidad con un producto 
Ca-P < 55 mg2/dL2, la prevención de la hipercalcemia, la hipocalcemia 
y la hipercalciuria, y evitar las calcificaciones renales y extraesqueléticas.
La dosis inicial de calcio en adultos es de 1-2 g diarios de calcio ele-
mental, en dosis divididas. El más utilizado es el carbonato de calcio 
(el 40% de calcio elemental). Tiene la ventaja de quelar el fósforo, 
y se absorbe mejor con las comidas a un pH bajo. El citrato cálcico 
(el 21% de calcio elemental) es preferible en pacientes con aclorhi-
dria o toma concomitante de inhibidores de la bomba de protones o 
anti-H2, y puede tomarse conjuntamente o separado de las comidas. 
El efecto secundario más frecuente es el estreñimiento y la distensión 
abdominal. Los suplementos de calcio pueden interferir en la absorción 
de levotiroxina, que con mucha frecuencia toman los pacientes con 
hipoparatiroidismo posquirúrgico, por lo que deben tomarse separados.
Se debe administrar vitamina D o alguno de sus análogos para 
mejorar la absorción intestinal de calcio y estimular su reabsorción 
renal. La PTH es responsable de la conversión del 25(OH)D3 (cal-
cidiol) a 1,25(OH)2D3 (calcitriol), que es el metabolito activo, y que 
es el tratamiento de elección en el hipoparatiroidismo. Se administra 
en dosis de 0,25-2,0 µg/día. Puede producirse hipercalcemia durante 
el tratamiento con calcitriol, pero se resuelve más rápido que con 
otras formas de vitamina D. El α-calcidiol y el dihidrotaquisterol son 
análogos sintéticos de la vitamina D que se convierten en el hígado en 
25(OH)D3. Se aconseja, además, proporcionar suficiente vitamina D 
para mantener los niveles de 25(OH)D3 superiores a 30 ng/ml, dada 
la importancia de mantener una adecuada producción de 25(OH)D3
en numerosos tejidos extrarrenales.
Puede ser necesario añadir tiazidas en dosis bajas (25 mg de hidro-
clorotiazida) para evitar la hipercalciuria y quelantes del fósforo en 
caso de hiperfosfatemia. La hipomagnesemia debe corregirse. Deben 
hacerse controles frecuentes de calcio, fósforo y creatinina en la sangre 
y la orina.
En los casos en los que el tratamiento convencional con calcio y 
análogos de la vitamina D no logra un buen control, puede conside-
rarse el tratamiento con hormona paratiroidea humana recombinante 
(rhPTH). Es preferible la forma intacta (rhPTH 1-84) por su efecto 
hipercalcemiante más prolongado (dosis de 50-100 µg/día, vía sub-
cutánea), ya que permite un adecuado control de los niveles de calcio 
y una reducción importante de la dosis de calcio y vitamina D. La 
seguridad a largo plazo aún no se ha establecido.
En los síndromes de resistencia a PTH/PTHrP, el tratamiento 
farmacológico también requiere suplementos de calcio y análogos de 
la vitamina D, pero se recomienda mantener los niveles de PTH entre 
50 y 150 pg/ml, ya que el túbulo renal distal conserva cierta respuesta 
a la PTH y ayuda a controlar el riesgo de hipercalciuria.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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Enfermedades de las glándulas 
suprarrenales 
ENFERMEDADES DE LA CORTEZA 
SUPRARRENAL
Exploración funcional de la corteza 
suprarrenal
La corteza suprarrenal está configurada en tres zonas: la zona glo-
merular, que produce aldosterona, y la fascicular y la reticular, que 
producen cortisol y andrógenos. La secreción de glucocorticoides está 
regulada fundamentalmente por factores hipotalámicos e hipofisarios 
(v. cap. 234, Enfermedades del hipotálamo y de la adenohipófisis); su 
ritmo circadiano y su estimulación en situaciones de estrés son elemen-
tos clave en su exploración funcional. La producción de aldosterona 
está controlada principalmente por el sistema renina-angiotensina y la 
concentración extracelular de potasio.
Pruebas de función glucocorticoide
Determinaciones basales
Hormona corticotropa
La hormona corticotropa (ACTH) es un péptido que se degrada 
rápidamente, y su determinación requiere condiciones estrictas de 
obtención y procesamiento de las muestras. Los actuales métodos 
inmunorradiométricos (IRMA) son precisos, específicos y sensibles. La 
secreción de ACTH presenta ritmo circadiano: los valores obtenidos 
por la mañana (aproximadamente 10-60 pg/mL) son más altos que los 
de la tarde. La determinación de ACTH es muy útil, en relación con 
concentraciones simultáneas de cortisol, para diagnosticar la insuficien-
cia suprarrenal y establecer su etiología. En el síndrome de Cushing, un 
valor de ACTH no inhibido (igual o superior a 15 pg/ml) en situación 
de hipercorticismo sugiere fuertemente un origen hipofisario, y un 
valor inhibido señala un origen suprarrenal; asimismo, es útil como 
marcador de tumores que producen ACTH ectópica.
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Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
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CAPÍTULO 239 Enfermedades de las glándulas suprarrenales
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Hormona hipotalámica estimulante de la secreción 
de hormona corticotropa
Es indetectable en el plasma, excepto en los raros casos de síndrome de 
Cushing por producción ectópica de hormona hipotalámica estimulan-
te de la secreción de hormona corticotropa (CRH). Su determinación 
no está generalizada.
Cortisol
El cortisol puede medirse en el plasma, la orina y la saliva mediante 
métodos inmunométricos y fluorimétricos. Los anticuerpos utilizados 
tienen cierto grado de reacción cruzada con otros glucocorticoides 
naturales y sintéticos (prednisona, prednisolona y metilprednisolona),además de con otros esteroides, como diversos progestágenos. Para 
resolver estas interferencias, el método de referencia es la cromatografía 
de gases-espectrometría de masas (CG-EM). El cortisol plasmático 
total es el parámetro fundamental para la evaluación de la función 
suprarrenal. Su concentración normal por la mañana es de 10-25 µg/
dL, y por la noche suele ser inferior a 5 µg/dL. Las variaciones en la 
globulina transportadora de cortisol (CBG, cortisol binding globulin) 
pueden modificar sus concentraciones. La CBG aumenta en el emba-
razo, los tratamientos estrogénicos y el hipertiroidismo, y disminuye 
en algunas alteraciones congénitas y en el hipotiroidismo. Las concen-
traciones plasmáticas de cortisol se elevan en situaciones de estrés, con 
el ejercicio, las enfermedades agudas, los traumatismos, la cirugía, la 
inanición, la anorexia nerviosa, la ansiedad, la depresión, el alcoholismo, 
la abstinencia del alcohol y otras drogodependencias, las enfermedades 
crónicas hepáticas y renales, y, por supuesto, el síndrome de Cushing.
La determinación de cortisol libre en la orina de 24 h (cortisol no 
fijado a la CBG, filtrado y excretado en la orina) valora la producción 
global diaria; es una prueba sencilla y útil como método de cribado 
del hipercorticismo. En cambio, no es útil en el diagnóstico de la 
hipofunción suprarrenal, ya que el límite inferior de la normalidad 
resulta poco discriminador. Su valor normal mediante inmunoanálisis 
es inferior a 100 µg/24 h, mientras que por CG-EM es 13-64 µg/24 h.
La medición del cortisol en la saliva tiene numerosas ventajas: valora 
sólo su fracción libre y permite obtener muestras repetidas a diversas 
horas y en distintos días, lo que facilita el estudio del ritmo circadia-
no y la detección de la hipersecreción cíclica. Sus valores normales a 
medianoche, de particular interés para evaluar la posible pérdida del 
nadir fisiológico nocturno, deben ser inferiores a 1,6 ng/mL.
Otros glucocorticoides
La determinación en el plasma de algunos precursores esteroideos, 
como la pregnenolona, la 17-α-hidroxiprogesterona, el 11-desoxicor-
tisol, la 11-desoxicorticosterona (DOCA) y la corticosterona, permite 
identificar defectos enzimáticos de la biosíntesis glucocorticoide (p. ej., 
en casos de hiperplasia suprarrenal congénita). La concentración de 
DHEA-S, indicativa de la producción suprarrenal de andrógenos, dis-
minuye con la edad, puede estar normal o elevada en la enfermedad de 
Cushing, muy disminuida en el adenoma suprarrenal y muy elevada 
en el carcinoma.
Pruebas de inhibición
Se utilizan para diagnosticar estados de hipersecreción de glucocorti-
coides, en los que la inhibición fisiológica del hipotálamo y la hipófisis 
por el cortisol circulante está alterada. Normalmente, la administración 
de dexametasona, un glucocorticoide sin interferencias analíticas, frena 
la secreción de ACTH, con disminución del cortisol en el plasma y 
la orina. En el hipercorticismo, esta inhibición está ausente, o bien 
sólo se logra con dosis muy altas. Se han establecido dos modalida-
des de inhibición: con dosis bajas de dexametasona, para demostrar 
el hipercorticismo autónomo, o elevadas, para identificar su origen 
causal. En el cuadro 239-1 se exponen sus indicaciones y criterios de 
valoración. Los estados que alteran la absorción de dexametasona o 
los fármacos que aumentan su aclaramiento (fenitoína, rifampicina) 
pueden interferir en la exploración al disminuir la dosis efectiva real.
Pruebas de inhibición débil con dexametasona
En sujetos sanos, una dosis nocturna única de 1 mg frena la secreción 
de cortisol. Junto con la determinación del cortisol libre en la orina, 
es la exploración inicial ante una sospecha de hipercorticismo. Si bien 
su especificidad es baja, en la mayoría de los casos el uso de ambas 
exploraciones evita estudios más complejos y costosos.
La prueba de inhibición débil prolongada permite establecer el 
diagnóstico de hipercorticismo con especificidad y sensibilidad cercanas 
al 100%. La secreción de cortisol se inhibe en más del 97% de los 
individuos normales, pero no en pacientes con hipercorticismo.
Pruebas de inhibición fuerte con dexametasona
En la enfermedad de Cushing hipofisaria se observa frenación de 
la ACTH y el cortisol (las células tumorales hipofisarias suelen 
conservar la retroalimentación [feed-back] negativa, aunque con 
un umbral más elevado), ausente en el síndrome de Cushing por 
tumores suprarrenales y en la mayoría de los tumores con producción 
ectópica de ACTH.
Pruebas de estimulación
Valoran la integridad funcional del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal 
tras diversos estímulos, para el estudio de insuficiencia suprarrenal y el 
diagnóstico diferencial del hipercorticismo.
Prueba de hipoglucemia insulínica
La hipoglucemia inducida por la inyección de insulina i.v. produce 
un estímulo de estrés controlado y reproducible. La elevación del 
cortisol plasmático a más de 20 µg/dL indica la integridad de todo el eje 
funcional. Esta prueba, aceptada como la mejor predictora de reserva 
suprarrenal, tiene, sin embargo, un uso limitado, ya que requiere una 
estricta supervisión médica y está contraindicada en niños, en sujetos 
de más de 70 años y en pacientes con epilepsia o con enfermedad vas-
cular coronaria o cerebral. Permite el estudio simultáneo de la reserva 
secretora de somatropina (GH).
 • CUADRO 239-1 
Prueba de inhibición con dosis nocturna única de 1 mg
Método. Administración de 1 mg de dexametasona p.o. a las 23:00 
y determinación del cortisol plasmático a las 8:00 del día siguiente
Indicaciones. Sospecha de hipercorticismo (prueba de cribado)
Valoración. Inhibición normal: cortisol plasmático < 1,8 µg/dL 
(50 nmol/L)
Prueba de inhibición débil con 2 mg de dexametasona
Método. Administración de 0,5 mg de dexametasona p.o. cada 6 h 
(2 mg/día) durante 2 días (30 µg/kg/día en niños). Determinación 
de ACTH y cortisol plasmático basales y después de la última dosis, 
a las 8:00
Indicaciones. Sospecha de hipercorticismo (prueba de confirmación)
Valoración. Inhibición normal: cortisol plasmático < 1,8 µg/dL 
(50 nmol/L)
Falsos resultados. Alteraciones en la absorción o el metabolismo de la 
dexametasona. Patrón de sueño alterado. Pacientes críticos, obesos, 
gestantes, o en tratamiento con estrógenos o progestágenos
Prueba de inhibición fuerte con 8 mg de dexametasona
Método. Se han definido dos esquemas de realización de la prueba
Administración de 2 mg de dexametasona p.o. cada 6 h (8 mg/día) 
durante 2 días en adultos (120 µg/kg/día en niños). 
Determinación de ACTH y cortisol plasmáticos basales 
y después de la última dosis, a las 8:00
Administración nocturna única de 8 mg de dexametasona a las 
23:00. Determinación de ACTH y cortisol plasmático basales 
y a las 8:00 de la mañana siguiente
Indicaciones. Diagnóstico diferencial etiológico del síndrome de Cushing
Valoración. Reducción del cortisol plasmático de más del 50% del valor 
basal: enfermedad de Cushing
ACTH: hormona corticotropa; p.o.: por vía oral.
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2002 SECCIÓN XVI Endocrinología
Prueba de estimulación con hormona corticotropa
Es la prueba más empleada cuando se sospecha hipocorticismo y en el 
diagnóstico de la hiperplasia suprarrenal congénita. Tras la adminis-
tración de 250 µg de tetracosactida (un análogo sintético de la ACTH) 
i.v. se obtienen muestras de sangre antes y a los 30 y 60 min. Se 
considera normal una respuesta de cortisol plasmático superior a 18 µg/
dL. Valores inferiores a 15 µg/dL sugieren insuficiencia suprarrenal. Se 
discute si el uso de dosis bajas (1-5 µg), más fisiológicas, daría mayor 
especificidad a la prueba sin restarle sensibilidad. Para el diagnóstico de 
hiperplasiasuprarrenal congénita se valoran las respuestas de diversos 
precursores, como 17-α-hidroxipregnenolona, 17-α-hidroxiproges-
terona y 11-desoxicortisol.
Prueba combinada de inhibición con dexametasona 
y estimulación con hormona hipotalámica estimulante 
de la secreción de hormona corticotropa
Puede ser útil en el diagnóstico diferencial del síndrome de Cush-
ing ACTH dependiente hipofisario y el seudo-Cushing (pacientes 
con hipercortisolismo funcional secundario a otra patología, como 
depresión mayor, alcoholismo, obesidad, estrés extremo, deportistas 
profesionales, anorexia).
Otras pruebas de estimulación
Ocasionalmente se emplea la estimulación con glucagón, metopirona 
o desmopresina, de utilidad limitada. La estimulación con hormona 
hipotalámica estimulante de la secreción de ACTH (CRH) sólo se 
emplea en el curso del cateterismo de senos petrosos inferiores para 
el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing dependiente de 
ACTH.
Pruebas de función mineralocorticoide
Mediciones de las concentraciones plasmáticas 
basales y cociente aldosterona/renina
Todos los estudios basales deben realizarse en condiciones de dieta 
normosódica y concentración plasmática normal de potasio, y tras 
60 min en decúbito supino.
Aldosterona
Su concentración plasmática basal se determina por inmunoanálisis, 
tras suprimir los diuréticos durante 2-3 semanas y los antagonistas de 
la aldosterona (espironolactona, eplerenona) durante 6 semanas. Las 
concentraciones normales son inferiores a 15-30 ng/dL. También es 
posible valorar la concentración de aldosterona en la orina de 24 h.
Precursores de la aldosterona
La medición simultánea de aldosterona y sus precursores, 18-hidroxi-
corticosterona y DOCA, puede ser útil en el diagnóstico del hiperaldos-
teronismo por tumores secretores de estos esteroides con actividad 
mineralocorticoide (con aldosterona normal o baja) y en el de algunas 
formas de hiperplasia suprarrenal congénita.
Renina plasmática
Puede determinarse su actividad enzimática o su concentración, siem-
pre simultáneamente con aldosterona, para el diagnóstico del hiperal-
dosteronismo primario, del hipoaldosteronismo y de ciertas formas 
de hipertensión arterial (HTA). La actividad de renina plasmática 
[ARP], o capacidad de generar angiotensina I a partir del sustrato 
angiotensinógeno, se expresa en ng/mL y hora; sus valores normales 
son de 1,4 ± 0,9 ng/mL por hora. La metodología es laboriosa, com-
pleja, y con un coste elevado, por lo que se ha desarrollado la deter-
minación inmunométrica de la concentración plasmática de renina 
(CPR), más sencilla y reproducible. Su valor normal en decúbito es 
2,8-39,9 micro-UI/mL.
Cociente aldosterona/renina
Se utiliza el cociente entre aldosterona (ng/dL) y renina (ARP expresada 
en ng/mL por hora o bien CPR en micro-UI/ml) para la detección o el 
cribado de hiperaldosteronismo primario. Este diagnóstico es probable 
cuando el cociente es superior a 30 (para la ARP) o bien 3,7 (para la 
CPR), y prácticamente seguro cuando resulta superior a 40 o 4,9, 
respectivamente, siempre que la aldosterona sea mayor de 15 ng/dL.
Pruebas de inhibición
La aplicación de estímulos que en condiciones normales inhiben la 
secreción de aldosterona es útil para confirmar el hiperaldosteronismo 
primario.
Prueba de sobrecarga salina por vía intravenosa
Se valora la concentración de aldosterona antes y después de la per-
fusión de 2 L de suero salino isotónico en 4 h. En la mayoría de los 
pacientes con hiperaldosteronismo primario, la aldosterona persiste 
elevada, superior a 10 ng/dL, mientras que en sujetos normales cae 
por debajo de 5 ng/dL. Puede inducir insuficiencia cardíaca o agravar 
la HTA preexistente. Su uso está muy extendido como estudio de 
confirmación de hiperaldosteronismo primario.
Prueba de sobrecarga salina por vía oral
Se valora la concentración de aldosterona urinaria después de 3 días 
de sobrecarga oral de 2-3 g NaCl al día, más suplementación de K. 
La eliminación urinaria de aldosterona > 12 µg/24 h es sugestiva de 
hiperaldosteronismo primario.
Prueba de inhibición con dexametasona
Se determina la aldosterona basal y tras 2 mg de dexametasona; su 
inhibición indica la existencia de un hiperaldosteronismo suprimible 
por glucocorticoides.
Otras pruebas de inhibición
Su utilidad es muy limitada. La prueba de inhibición con captopril es 
sencilla y segura, pero presenta baja especificidad. La inhibición con 
fludrocortisona requiere suplementos de potasio y monitorización, ya 
que puede desencadenar cambios electrocardiográficos e insuficiencia 
ventricular izquierda.
Pruebas de estimulación
Pueden ser útiles en el diagnóstico de hipoaldosteronismo, aunque en 
general este puede establecerse mediante las concentraciones basales 
de aldosterona junto con ARP o CPR.
Prueba de la administración de furosemida y ortostatismo
En el hipoaldosteronismo primario, el doble estímulo de furosemida 
(40 mg) y deambulación eleva la renina, pero no la aldosterona. En el 
hiperaldosteronismo, la respuesta al ortostatismo se ha empleado para 
diferenciar los adenomas (en los que está abolida) de las hiperplasias, si 
bien su utilidad es baja. En el hiperaldosteronismo secundario, ninguno 
de los dos parámetros se eleva.
Otras pruebas de estimulación
Otras pruebas de estimulación poco utilizadas son la prueba de 
ACTH, para el diagnóstico de hipoaldosteronismo, y la perfusión i.v. 
de angiotensina II, que identifica las formas idiopáticas infrecuentes 
de hiperaldosteronismo que responden a la angiotensina II con una 
elevación exagerada de la aldosterona.
Exploración morfológica de la corteza 
suprarrenal
La ecografía abdominal tiene muchas limitaciones en el caso de lesiones 
suprarrenales de pequeño tamaño o de incremento de tejido adiposo 
visceral. Por ello, ha sido ampliamente superada por la TC y la RM. 
La TC informa sobre el tamaño y la estructura de las lesiones (aspecto 
homogéneo, heterogéneo, con calcificaciones o hemorragia) y permite 
detectar nódulos de sólo 5 mm de diámetro. La densidad, medida 
en unidades Hounsfield (UH), es útil en el diagnóstico diferencial, 
ya que los adenomas tienen un elevado contenido en lípidos y una 
densidad baja (< 10 o incluso < 0 UH), mientras que otros tumores 
(carcinoma suprarrenal, feocromocitoma, metástasis) suelen tener 
densidades superiores a 20 UH. La RM tiene una utilidad similar a la 
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de la TC; permite una buena caracterización de las lesiones, ya que en 
la secuencia potenciada en T2 los adenomas suelen ser hipointensos; 
los carcinomas, moderadamente hiperintensos, y los feocromocitomas, 
muy hiperintensos.
La gammagrafía con 131I-metilnorcolesterol o 75Se-metilnorcoles-
terol, captado por las lesiones corticales secretoras, tiene escasa utilidad 
en la diferenciación de lesiones uni- o bilaterales. La PET con [18F]-
fluoro-2-desoxi-D-glucosa (18F-FDG) puede ser positiva en tumores 
benignos de la corteza suprarrenal, pero su importancia reside en la 
identificación y el estudio de la extensión de carcinomas suprarrenales, 
de tumores de estirpe cromafín (feocromocitomas y paragangliomas) 
y de metástasis suprarrenales de otras neoplasias.
Alteraciones de la función glucocorticoide
Hipofunción glucocorticoide
La secreción insuficiente de cortisol puede ser primaria o secundaria. La 
afectación primaria de ambas glándulas suprarrenales, o enfermedad de 
Addison, por procesos inflamatorios, metastásicos, vasculares o dege-
nerativos, produce también déficit mineralocorticoide. Su incidencia 
es baja, de alrededorde 0,4-0,6/100.000. En la forma secundaria, la 
secreción inapropiada de ACTH (insuficiencia suprarrenal secundaria) 
o de CRH (terciaria) conduce a la atrofia cortical. La inhibición supra-
rrenal debida a tratamientos crónicos con glucocorticoides es una causa 
frecuente de secreción insuficiente.
Insuficiencia suprarrenal crónica primaria
Concepto
Los procesos que afectan a la corteza suprarrenal suelen ser progresivos. 
El aumento de la ACTH consigue inicialmente mantener una secreción 
suficiente de cortisol, que disminuye por debajo de la normalidad 
cuando se destruye el 90% del tejido corticosuprarrenal. De forma 
análoga, el aumento compensador de renina y angiotensina II mantiene 
inicialmente la secreción de aldosterona.
Etiología
Múltiples procesos (cuadro 239-2) locales o sistémicos pueden producir 
insuficiencia suprarrenal primaria. Los más frecuentes son la supra-
rrenalitis atrófica autoinmunitaria (el 70%-90% de los casos en nuestro 
entorno) y la tuberculosis suprarrenal (el 10%-20% de los casos).
La suprarrenalitis atrófica es un proceso autoinmunitario que 
conduce a la destrucción de la corteza glandular con conservación de 
la médula. Dos tercios de los pacientes presentan anticuerpos frente a 
antígenos corticales identificados como enzimas de la esteroidogénesis 
(21-hidroxilasa, 17-hidroxilasa). Es excepcional su hallazgo en la insu-
ficiencia suprarrenal no autoinmunitaria, pero pueden detectarse en 
individuos aparentemente sanos, y pueden preceder en muchos años al 
desarrollo de la enfermedad. En un 60% de los casos, la suprarrenalitis 
atrófica no es un proceso aislado, sino que se presenta en el contexto de 
un síndrome pluriglandular autoinmunitario (v. cap. 244, Síndromes 
pluriglandulares de naturaleza autoinmunitaria). La inmunoterapia del 
cáncer con inhibidores de los puntos de control o checkpoints puede 
desencadenar suprarrenalitis e insuficiencia suprarrenal.
La tuberculosis afecta tanto a la corteza como a la médula suprarre-
nal por diseminación hematógena. Las glándulas suprarrenales suelen 
estar aumentadas de tamaño, aunque en los casos de larga evolución 
su dimensión puede ser normal o reducida. Con menor frecuencia, 
la insuficiencia suprarrenal primaria es de causa infecciosa no tuber-
culosa, vascular, neoplásica (primaria o metastásica), farmacológica y 
metabólica (v. cuadro 239-2).
Dentro de las causas genéticas destacan la hiperplasia suprarrenal 
congénita y la adrenoleucodistrofia. La hiperplasia suprarrenal congé-
nita es un conjunto de enfermedades autosómicas recesivas debidas a 
mutaciones en los genes de alguna de las enzimas de la esteroidogénesis 
suprarrenal (la más prevalente afecta a la enzima 21-hidroxilasa); el 
bloqueo de la síntesis de cortisol determina un aumento de la ACTH, 
con incremento de los esteroides anteriores al bloqueo. Según qué 
enzima esté afectada, puede existir también déficit mineralocorticoide. 
Las formas clásicas o graves son la causa más frecuente de insuficiencia 
suprarrenal en la infancia; en las niñas puede asociarse a diversos grados 
de virilización. La adrenoleucodistrofia (o el complejo adrenoleucodis-
trofia-adrenomieloneuropatía), enfermedad hereditaria monogénica 
ligada al cromosoma X, se debe a la pérdida de función del gen ALD 
que codifica una proteína transportadora (ABCD1) de los ácidos grasos 
de cadena muy larga (VLCFA) en los peroxisomas. Estos VLCFA se 
acumulan en la corteza suprarrenal, el sistema nervioso central y otros 
tejidos. Los fenotipos más comunes son la forma infantil cerebral 
(adrenoleucodistrofia), la adrenomieloneuropatía en varones entre 20 
y 40 años, y la insuficiencia suprarrenal aislada en varones menores de 
2 años. Existen formas de insuficiencia suprarrenal por insensibilidad 
a la ACTH debida a alteraciones de su receptor, así como resistencia a 
glucocorticoides congénita (por defectos en su receptor) o adquirida.
Anatomía patológica
En la suprarrenalitis autoinmunitaria se observa atrofia e infiltración 
linfocitaria de las tres capas de la corteza; la médula está preservada. 
En la tuberculosis existen nódulos caseosos, fibrosis y calcificaciones 
 • CUADRO 239-2 
Suprarrenalitis atrófica autoinmunitaria (el 75% de los casos)
Aislada
Asociada a síndromes pluriglandulares autoinmunitarios de tipos I y II, 
y otras asociaciones
Infecciones
Tuberculosis (el 10%-20% de los casos)
Micosis (histoplasmosis, criptococosis)
Sífilis
Asociadas a HIV/sida (citomegalovirus, sarcoma de Kaposi, etc.)
Trastornos vasculares (hemorragia, apoplejía e infarto suprarrenal)
Anticoagulantes (heparina, acenocumarol)
Coagulopatía por sepsis (meningococo, Pseudomonas aeruginosa, etc.)
Síndrome antifosfolipídico (infartos)
Tumorales (infiltración bilateral)
Metástasis (pulmón, mama, estómago, melanoma, etc.)
Linfoma
Otros procesos infiltrativos o granulomatosos
Sarcoidosis, amiloidosis, hemocromatosis
Genéticas
Defectos de los peroxisomas
Adrenoleucodistrofia/adrenomieloneuropatía
Defectos de la esteroidogénesis suprarrenal
Hiperplasia suprarrenal congénita (déficit de 21-hidroxilasa, 
11-β-hidroxilasa, 17-α-hidroxilasa, 3-β-hidroxiesteroide 
deshidrogenasa y StAR)
Síndrome IMAGe (retraso de crecimiento intrauterino, displasia 
metafisaria, hipoplasia suprarrenal congénita y anomalías 
genitales)
Alteraciones de la síntesis del colesterol
Síndrome de Wolman (xantomatosis hereditaria)
Abetalipoproteinemia
Resistencia a la ACTH
Síndrome de Allgrove o AAA (alacrimia, acalasia, insuficiencia 
suprarrenal)
Deficiencia familiar de glucocorticoides
Alteraciones mitocondriales
Síndrome de Kearns-Sayre
Fármacos
Inducen adrenalitis autoinmunitaria: inmunoterapia con inhibidores 
de los puntos de control o checkpoints (ipilimumab, 
pembrolizumab, etc.)
Interfieren en la síntesis: etomidato, mitotano, aminoglutetimida, 
ketoconazol, metirapona, suramina
Aceleran el metabolismo: fenitoína, barbitúricos, rifampicina, 
carbamazepina, pioglitazona
Antagonizan a nivel del receptor de los glucocorticoides: mifepristona
Suprarrenalectomía bilateral
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2004 SECCIÓN XVI Endocrinología
visibles en más del 50% de los casos, con afección cortical y medular. 
En la amiloidosis y la adrenoleucodistrofia, los depósitos de amiloide 
o VLCFA, respectivamente, se observan principalmente en las zonas 
fascicular y reticular.
Cuadro clínico
Debido a la instauración lenta y gradual de la insuficiencia suprarrenal 
crónica primaria, el inicio de las manifestaciones clínicas suele ser difícil 
de precisar. Los pacientes refieren debilidad muscular generalizada, 
astenia y pérdida de peso. Son habituales las náuseas, vómitos, dolores 
abdominales y, más raras veces, diarreas; con frecuencia se encuentra 
hipoclorhidria y enlentecimiento del vaciado gástrico. El ortostatis-
mo y la hipotensión arterial debidos a la disminución del tono vas-
cular adrenérgico y a las pérdidas urinarias de sodio son frecuentes, 
con gran apetencia por la sal. Se suele observar hiponatremia (por 
natriuresis elevada e incremento de vasopresina), hiperpotasemia y 
deshidratación, con reducción del volumen plasmático y del gasto 
cardíaco. Las hipoglucemias, más frecuentes en niños, aparecen tras un 
ayuno prolongado o en presencia de infecciones, fiebre o ingestión de 
alcohol. Existe aumento de la sensibilidad a la insulina y disminución 
de la gluconeogénesis y de la producción hepática de glucosa. Los 
requerimientos de insulina están disminuidos en pacientes diabéticos 
insulinodependientes. Ocasionalmente aparece hipercalcemia.
La hiperpigmentación cutánea y mucosa por acción de la ACTH 
y otros péptidos derivados de su precursor proopiomelanocortina 
(POMC) sobre los receptores de melanocortina(fig. 239-1) precede 
a menudo a las restantes manifestaciones clínicas; es un dato clínico 
importante para la orientación diagnóstica inicial, si bien suele estar 
ausente en los cuadros de inicio agudo, como la apoplejía suprarrenal. 
En la suprarrenalitis atrófica aparece vitíligo en el 10%-20% de los 
casos, y en el síndrome pluriglandular autoinmunitario de tipo 1 es 
frecuente la moniliosis crónica. La secreción disminuida de andró-
genos suprarrenales da lugar a pérdida de vello axilar y pubiano y 
a disminución de la libido en las mujeres. En el 25% de los casos 
existen trastornos menstruales, que pueden reflejar una afección ovárica 
autoinmunitaria asociada. Pueden existir alteraciones psíquicas, como 
depresión, apatía y disminución de la memoria.
Diagnóstico
Cuando la clínica está bien establecida, el diagnóstico es fácil; sin 
embargo, a menudo no ocurre así, ya que muchos de los síntomas y 
signos son inespecíficos.
La determinación de cortisol y ACTH por la mañana, a las 8:00, 
permite establecer el diagnóstico en la gran mayoría de los pacientes. 
Concentraciones de cortisol inferiores a 5 µg/dL y de ACTH superiores 
a 250 pg/mL confirman el diagnóstico. En pacientes que padecen un 
estrés importante, un cortisol inferior a 20 µg/dL supone una respuesta 
inadecuada y hace sospechar una insuficiencia suprarrenal. Las concen-
traciones de aldosterona y DHEA-S suelen ser bajas, y las de renina y 
angiotensina II, elevadas.
Si no es posible realizar una determinación fiable de ACTH, o si las 
concentraciones de cortisol y ACTH no resultan concluyentes, debe 
realizarse una prueba de estimulación con ACTH para confirmación. 
La respuesta del cortisol normal excluye el diagnóstico de insuficiencia 
suprarrenal primaria.
En el momento del diagnóstico, el 75% de los pacientes presentan 
alteraciones electrolíticas (hiponatremia o acidosis hiperpotasémica). 
La glucemia en ayunas suele estar en el límite bajo de la normalidad, y 
puede detectarse moderada hipercalcemia y elevación de la TSH. Son 
frecuentes la eosinofilia, la linfocitosis relativa y la anemia, que puede 
corresponder a una anemia perniciosa asociada.
Una vez realizado el diagnóstico, hay que establecer su etiología. 
El hallazgo de anticuerpos antisuprarrenales séricos, principalmente 
anti-21-hidroxilasa, identifica la causa autoinmunitaria, ya que sólo 
excepcionalmente, y de forma transitoria, se detectan en otros procesos 
suprarrenales. Casi el 50% de los pacientes presentan anticuerpos 
frente a otros tejidos endocrinos (tiroperoxidasa, GAD), que indican 
un síndrome pluriglandular, aunque sea subclínico.
En el recién nacido, las formas graves de hiperplasia suprarrenal 
congénita cursan con cortisol disminuido asociado al incremento de 
precursores como la 17-α-hidroxiprogesterona. En niños o varones 
jóvenes con insuficiencia suprarrenal idiopática se debe descartar adre-
noleucodistrofia/adrenomieloneuropatía mediante la determinación de 
VLCFA (C22:0, C24:0, C26:0) en el plasma.
Las técnicas de imagen ayudan a establecer el diagnóstico etiológico. 
En la suprarrenalitis autoinmunitaria, las suprarrenales aparecen dis-
minuidas de tamaño, mientras que en la etiología tuberculosa están 
agrandadas, frecuentemente con calcificaciones. También aparecen 
aumentadas en caso de lesiones metastásicas, granulomatosas o vas-
culares. La punción-biopsia percutánea dirigida con aguja fina, posible 
cuando el tamaño está incrementado, permite la identificación citoló-
gica de estas lesiones y también el estudio microbiológico.
Diagnóstico diferencial
Debe plantearse respecto a procesos que presenten hiperpigmentación 
o trastornos electrolíticos, como las enfermedades renales crónicas, 
que cursan con astenia, anorexia, hiperpigmentación cetrina e hiper-
potasemia, pero que se distinguen por la HTA y la retención ureica, o 
la hemocromatosis, que produce una pigmentación de tinte grisáceo.
Pronóstico
Si no se instaura el tratamiento sustitutivo, el déficit crónico de gluco-
corticoides conduce a la muerte, que suele sobrevenir por algún proceso 
intercurrente que desencadena insuficiencia suprarrenal aguda. Excep-
cionalmente se ha descrito la recuperación funcional en algún caso 
de etiología tuberculosa tras tratamiento tuberculostático. También 
se han comunicado algunos casos de remisión de formas subclínicas 
autoinmunes, coincidiendo con la desaparición de los anticuerpos 
antisuprarrenales positivos.
Tratamiento
Se recomienda el tratamiento sustitutivo con hidrocortisona (denomi-
nación del cortisol cuando se emplea como fármaco), aunque también 
pueden utilizarse preparados sintéticos (prednisona, prednisolona), en 
ambos casos por vía oral. La dosis diaria de hidrocortisona (en adultos, 
15-30 mg/24 h) se fracciona generalmente en tres tomas, por ejemplo, 
10 mg al despertarse, 5 mg al mediodía y otros 5 mg por la tarde, antes 
de las comidas para asegurar su adecuada biodisponibilidad. Estas dosis 
deben individualizarse, sobre todo en sujetos con elevada superficie 
corporal, que requerirán dosis superiores. No se dispone de paráme-
tros analíticos útiles para el ajuste preciso de las dosis, que se deberá 
basar fundamentalmente en la valoración del bienestar y la ausencia 
de síntomas. Los nuevos preparados de hidrocortisona con liberación 
dual (rápida/prolongada), que reproducen mejor el ritmo circadiano 
de cortisol, son prometedores, si bien su uso aún no está generalizado. 
La sobredosificación crónica puede tener un efecto nocivo sobre la 
masa ósea, el metabolismo de los hidratos de carbono, la incidencia 
de HTA o la distribución del tejido adiposo, e incrementar el riesgo 
cardiovascular de estos pacientes. La actividad mineralocorticoide de la 
hidrocortisona resulta insuficiente en los casos de destrucción glandular 
extensa, que además requieren fludrocortisona en dosis variables entre 
0,05 y 0,2 mg/día, ajustada según la respuesta clínica, el ionograma, 
la renina y la presión arterial. Algunos fármacos pueden interferir en 
 Hiperpigmentación de las manos (surcos de la palma, 
pliegues, nudillos) de un paciente con enfermedad de Addison.
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CAPÍTULO 239 Enfermedades de las glándulas suprarrenales
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el tratamiento por inducción enzimática que acelera el metabolismo 
hepático (barbitúricos, fenilhidantoínas, rifampicina), por aumento 
de la CBG y disminución de las concentraciones de cortisol libre 
(estrógenos), por incremento de su metabolización (tiroxina) o por 
estimulación de la eliminación renal de potasio (anfotericina). Si existe 
un hipotiroidismo concomitante, la sustitución con tiroxina deberá 
iniciarse siempre después de instaurar el tratamiento de la insuficien-
cia suprarrenal, para evitar la aparición de insuficiencia suprarrenal 
aguda. En caso de estrés o de infecciones moderadas deben duplicarse 
o triplicarse las dosis durante unos días. Cuando la ingesta oral o la 
absorción están alteradas (náuseas, diarreas), es necesario administrar 
el tratamiento por vía parenteral. En infecciones graves, intervenciones 
quirúrgicas o traumatismos importantes, el tratamiento es igual al de la 
insuficiencia suprarrenal aguda, con 50 mg/6-8 h de hidrocortisona i.v. 
Es aconsejable que los pacientes lleven una placa o tarjeta identificativa 
que indique el diagnóstico y el tratamiento (disponible en: http://www.
seen.es/publico/enfermedades/inicio.aspx), y también que dispongan 
de un glucocorticoide inyectable para su empleo en caso de necesidad.
En cuanto al tratamiento sustitutivo androgénico con DHEA o 
testosterona, postulado especialmente en las mujeres por susposibles 
efectos favorables sobre el estado anímico, la fatiga, la libido y la calidad 
de vida, las evidencias son aún poco concluyentes.
Siempre se debe valorar si el proceso causal de la insuficiencia 
suprarrenal (tuberculosis, micosis profundas, neoplasias, etc.) requiere 
tratamientos específicos.
Insuficiencia suprarrenal secundaria
Se produce por un déficit en la secreción de ACTH, generalmente en 
el contexto de panhipopituitarismo (tumores, granulomas, lesiones 
vasculares, apoplejía hipofisaria, cirugía o radioterapia de la región 
sellar); se ha descrito también el déficit aislado de ACTH. Las manifes-
taciones clínicas y su instauración lenta e insidiosa son similares a las 
de la forma primaria. Las diferencias fundamentales son la ausencia de 
hiperpigmentación, ya que la ACTH no está incrementada, y que la 
función mineralocorticoide está preservada (no existe hiperpotasemia 
ni una hipotensión tan marcada). Puede, sin embargo, existir hipona-
tremia por exceso de secreción o acción de la vasopresina. En la mayoría 
de los casos coexisten manifestaciones de hipopituitarismo; si existe 
déficit asociado de GH, hay más tendencia a la hipoglucemia.
El diagnóstico se basa en el hallazgo de cortisol bajo asociado a 
concentraciones de ACTH bajas o inadecuadamente normales. Sin 
embargo, estas determinaciones no siempre son concluyentes, espe-
cialmente si el déficit es parcial. En estos casos, el diagnóstico requiere 
la práctica de una prueba de estimulación con ACTH. Cuando esta 
prueba no sea concluyente y se requiera una absoluta certeza en el diag-
nóstico, o en pacientes con una agresión hipofisaria (cirugía, apoplejía) 
reciente, puede ser útil la prueba de la hipoglucemia insulínica, o, si 
está contraindicada, una estimulación mediante glucagón, metopirona, 
vasopresina o CRH sintética. Se deben valorar las restantes hormonas 
adenohipofisarias, a menudo afectadas, la función neurohipofisaria, 
y completar el estudio etiológico mediante RM de la región selar y 
restantes exploraciones indicadas en el hipopituitarismo (v. cap. 234, 
Enfermedades del hipotálamo y de la adenohipófisis, y cap. 235, Enfer-
medades de la neurohipófisis).
Los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria requieren 
tratamiento con glucocorticoides y, sólo en muy raros casos, con 
mineralocorticoides. Es habitual que también requieran sustitución 
de otros déficits hormonales hipofisarios.
La inhibición de la función suprarrenal por administración crónica 
de dosis altas de glucocorticoides produce, además del síndrome de 
Cushing yatrógeno, una insuficiencia suprarrenal funcional cuando se 
interrumpe bruscamente esta administración o cuando la dosis resulta 
insuficiente para una situación intercurrente de estrés. Es la causa más 
frecuente de insuficiencia suprarrenal. En general, el cuadro se resuelve 
tras la reducción progresiva y lenta de los corticoides hasta llegar a su 
interrupción, si bien el tiempo requerido para ello es difícil de predecir 
y ocasionalmente no se logra la recuperación funcional. Los hallazgos 
analíticos dependen del tipo de glucocorticoide administrado (que pue-
de tener o no reacción cruzada con los sistemas de medición de cortisol) 
y del tiempo desde la interrupción. La ACTH se mantiene suprimida 
hasta la recuperación del eje hipotálamo-hipofisario. Clínicamente, 
los síntomas y signos de insuficiencia suprarrenal se asocian a los de 
hipercorticismo, hecho que a menudo dificulta su identificación.
Insuficiencia suprarrenal por resistencia 
a los glucocorticoides
Diversas alteraciones, congénitas y adquiridas, en el receptor de glu-
cocorticoides o en las vías de señalización posreceptor producen una 
disminución de la sensibilidad tisular al cortisol. Esta resistencia es 
necesariamente parcial, ya que la forma completa es incompatible con 
la vida. En algunas familias se han identificado mutaciones en el gen 
del receptor, que disminuyen su afinidad por el cortisol o reducen la 
capacidad del complejo receptor-cortisol de unirse al DNA nuclear. 
Las manifestaciones clínicas son muy variables y dependen del grado 
de resistencia. Las concentraciones plasmáticas de ACTH y cortisol 
aumentan, mantienen su ritmo circadiano y en muchos casos llegan 
a compensar la resistencia. El incremento de ACTH conduce a un 
incremento en la síntesis de andrógenos y mineralocorticoides, que 
pueden producir HTA, hirsutismo y pubertad precoz, entre otras 
manifestaciones. La resistencia adquirida a glucocorticoides se ha des-
crito en pacientes con sida y también, en menor grado, en individuos 
HIV seropositivos; el cortisol y la ACTH en estos casos también están 
aumentados, pero con cierta frecuencia no compensan la hiposensibili-
dad y aparecen síntomas de insuficiencia suprarrenal. La etiopatogenia 
de esta resistencia no está completamente aclarada. En cualquier caso, 
siempre que existan síntomas de insuficiencia suprarrenal (espontánea 
o en situaciones de estrés), los pacientes deben recibir tratamiento sus-
titutivo con glucocorticoides.
Insuficiencia suprarrenal aguda
La insuficiencia suprarrenal aguda o crisis adisoniana es una situación 
de urgencia grave que requiere un tratamiento rápido y enérgico. Puede 
desarrollarse en: a) pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, 
secundaria o terciaria conocida, que interrumpen el tratamiento sus-
titutivo o no lo incrementan adecuadamente ante una complicación 
intercurrente; b) pacientes portadores de una insuficiencia suprarrenal 
crónica no conocida que desarrollan un proceso intercurrente; c) indi-
viduos previamente sanos en los que se produce una destrucción hemo-
rrágica, masiva y rápida (apoplejía suprarrenal) de ambas glándulas 
suprarrenales debida a sepsis, coagulopatías o traumatismos, así como 
también en casos de suprarrenalectomía bilateral, o bien unilateral de 
un tumor secretor de cortisol, en los que no se instaure el tratamiento 
sustitutivo correspondiente, y d) interrupción brusca de un tratamiento glu-
cocorticoide crónico.
La característica clínica más llamativa es la hipotensión arterial 
debida a la depleción de volumen plasmático y al déficit de minera-
locorticoides; por este motivo es más frecuente en la forma primaria. 
El choque hipovolémico grave responde poco a la sustitución de 
líquidos e incluso a las drogas vasoactivas. Se produce postración y 
anorexia intensa, náuseas y vómitos que agravan la disminución del 
volumen plasmático, dolores abdominales que pueden sugerir un cua-
dro de abdomen agudo, hipoglucemia y fiebre, generalmente de causa 
infecciosa. Los antecedentes de pérdida de peso, debilidad progresiva, 
anorexia y vómitos, y la presencia de hiperpigmentación de la piel y 
las mucosas pueden sugerir el diagnóstico. Esta hiperpigmentación 
falta en las formas secundarias y terciarias, y también en los casos 
primarios de instauración reciente o rápida. También pueden existir 
antecedentes de tratamiento con glucocorticoides y su interrupción 
brusca, de cirugía o irradiación hipofisaria, o de cefalalgia intensa 
acompañada de alteraciones visuales de aparición brusca sugestivas de 
una apoplejía hipofisaria.
Dada la gravedad del cuadro, el tratamiento no debe demorarse 
en espera de los resultados hormonales. El hallazgo de hiponatremia 
con hiperpotasemia supone una sólida sospecha diagnóstica. En caso 
de sospecha de apoplejía hipofisaria se practicará una RM o una TC 
craneal. Asimismo, se obtendrán muestras para realizar hemocultivos 
y urinocultivo y, si es posible, antes de iniciar el tratamiento hor-
monal se efectuará una extracción de sangre para la determinación 
posterior de cortisol y ACTH. Una concentración de cortisol inferior 
a 18 µg/dL prácticamente establece el diagnóstico en situación de 
choque. El tratamiento consiste en reponer las pérdidas de líquidos 
y sal mediante suero salino isotónico en ritmo de perfusión rápido, 
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con monitorización de la presión venosa central, además de aporte de 
glucosa i.v. Se administrarán glucocorticoides solubles (hidrocortiso-
na) i.v. en dosis de 100 mg iniciales en bolo seguidos de 50 mg/6 h. 
Si el paciente responde en 24 h, se reduce la hidratación parenteral, 
se inicia la ingestión oral de líquidos y se disminuye gradualmente 
la dosis de cortisol i.v. hasta alcanzar, al cabo de 3-5 días, la dosis 
sustitutiva de cortisol por vía oral. Si es necesario administrar flu-
drocortisona (en las formas primarias), se añadirá cuando la dosis 
diaria de cortisol sea inferior a 50 mg/24 h. Una vez que el paciente 
se ha recuperado, se indican las dosis de mantenimiento, descritas 
previamente. Siempre que sea posible se instaurará el tratamiento de 
la causa desencadenante.
Respuesta suprarrenal insuficiente en el enfermo 
en situación crítica
En el curso de cuadros de sepsis y otras situaciones críticas, la res-
puesta suprarrenal normal puede ser insuficiente, con el consiguiente 
incremento de morbimortalidad. Esta insuficiencia suprarrenal en 
ausencia de lesiones estructurales evidentes se ha denominado funcional 
o relativa, y es difícil de diagnosticar mediante analítica, si bien se 
ha relacionado con una concentración plasmática de cortisol basal 
inferior a 18 µg/dL, o bien un incremento menor de 9 µg/dL tras 
la administración de 250 µg de ACTH sintética. La administración 
de dosis fisiológicas de glucocorticoides podría mejorar la evolución de 
estos pacientes, si bien se trata de un tema controvertido, y se deben 
valorar los casos de forma individualizada.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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guidelines for the management and prevention of acute adrenal insufficiency. 
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Update on Addison’s Disease. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2019;127(2-
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Clin Pract Neurol 2007;3:140-51.
Wierman ME, Arlt W, Basson R, Davis SR, Miller KK, Murad MH, et al. 
Androgen therapy in women: a reappraisal: an endocrine society clinical 
practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3489-510.
Hiperfunción glucocorticoide. 
Síndrome de Cushing
Concepto
El síndrome de Cushing se produce como consecuencia de la exposición 
excesiva y prolongada a la acción de las hormonas glucocorticoides. 
En las formas endógenas puede coexistir un aumento de la secreción 
de mineralocorticoides, andrógenos o estrógenos. El síndrome de 
Cushing exógeno o yatrógeno se debe a la administración de dosis 
suprafisiológicas de glucocorticoides o, excepcionalmente, de ACTH.
Etiopatogenia y clasificación
El hipercorticismo endógeno (tabla 239-1) puede deberse a un exceso 
de producción de ACTH (el 80%-85% de los casos) o a una hiperfun-
ción suprarrenal no dependiente de la ACTH. La causa más frecuente 
(70%) dependiente de ACTH en el adulto es la enfermedad de Cush-
ing, debida a la hipersecreción crónica de ACTH hipofisaria que 
origina una hiperplasia suprarrenal bilateral, generalmente difusa, con 
secreción excesiva de cortisol y también de andrógenos suprarrenales y 
11-DOCA. Suele aparecer entre los 20 y los 40 años, y es más frecuente 
en las mujeres (3-8:1). En algo más del 90% de los casos se trata de 
microadenomas hipofisarios. En algunos tumores con crecimiento 
agresivo se han observado mutaciones somáticas del gen del receptor 
de glucocorticoides que podrían explicar su menor inhibición por el 
cortisol y su mayor tendencia al crecimiento. También se han identi-
ficado mutaciones en el gen de la POMC y en el de la deubiquitinasa 
USP8. Es infrecuente que formen parte del síndrome de neoplasia 
endocrina múltiple (MEN) de tipo 1.
El síndrome de Cushing por ACTH ectópica, producida por 
tumores no hipofisarios, representa alrededor del 15% de los casos 
del síndrome en varones adultos. Una amplia variedad de tumores 
puede producir ACTH biológicamente activa capaz de originarlo 
(tabla 239-2). En el 50% de los casos se trata de carcinomas pulmonares 
de células pequeñas; dada la elevada incidencia de estos tumores, la 
prevalencia de síndrome de Cushing asociado podría ser muy superior 
TABLA 239-2
Tumor
Frecuencia 
aproximada (%)
Carcinoma de pulmón (tumores de células 
pequeñas)
50
Tumores de páncreas (tumores insulares, 
carcinoma de células pequeñas 
y carcinoide)
10
Carcinoide bronquial y de otras localizaciones 10
Timoma 5
Carcinoma medular de tiroides 5
Feocromocitomas, neuroblastomas, 
paragangliomas
3
Otros 15
ACTH: hormona corticotropa.
TABLA 239-1
Etiología Frecuencia (%)
Síndrome de Cushing dependiente de la ACTH
Enfermedad de Cushing hipofisaria 70
Enfermedad de Cushing asociada 
con el síndrome de MEN1
Rara
Síndrome de Cushing por ACTH ectópica 10-15
Síndrome de Cushing por CRH ectópica Rara
Síndrome de Cushing no dependiente de la ACTH
Tumores suprarrenales: adenomas 
y carcinomas
15
Hiperplasia suprarrenal micronodular 
pigmentada (incluye tríada de Carney)
< 2
Hiperplasia suprarrenal macronodular 
(incluye síndrome de McCune-Albright, 
MEN1 y estimulación por receptores 
aberrantes)
< 2
Síndrome de Cushing exógeno*
Administración de dosis suprafisiológicas 
de glucocorticoides o ACTH
Seudo-Cushing o hipercorticismo en ausencia de síndrome 
de Cushing
Alcoholismo
Depresión mayor
Obesidad
Diabetes mellitus mal controlada
Ejercicio extenuante
*Causa más frecuente.
ACTH: hormona corticotropa; CRH: hormona hipotalámica estimulante de la secreción 
de ACTH; MEN1: neoplasia endocrina múltiple de tipo 1.
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glucosa i.v. Se administrarán glucocorticoides solubles (hidrocortiso-
na) i.v. en dosis de 100 mg iniciales en bolo seguidos de 50 mg/6 h. 
Si el paciente responde en 24 h, se reduce la hidratación parenteral, 
se inicia la ingestión oral de líquidos y se disminuye gradualmente 
la dosis de cortisol i.v. hasta alcanzar, al cabo de 3-5 días, la dosis 
sustitutiva de cortisol por vía oral. Si es necesario administrar flu-
drocortisona (en las formas primarias), se añadirá cuando la dosis 
diaria de cortisol sea inferior a 50 mg/24 h. Una vez que el paciente 
se ha recuperado, se indican las dosis de mantenimiento, descritas 
previamente. Siempre que sea posible se instaurará el tratamiento de 
la causa desencadenante.
Respuesta suprarrenal insuficiente en el enfermo 
en situación crítica
En el curso de cuadros de sepsis y otras situaciones críticas, la res-
puesta suprarrenal normal puede ser insuficiente, con el consiguiente 
incremento de morbimortalidad. Esta insuficiencia suprarrenal en 
ausencia de lesiones estructurales evidentes se ha denominado funcional 
o relativa, y es difícil de diagnosticar mediante analítica, si bien se 
ha relacionado con una concentración plasmática de cortisol basal 
inferior a 18 µg/dL, o bien un incremento menor de 9 µg/dL tras 
la administración de 250 µg de ACTH sintética. La administración 
de dosis fisiológicas de glucocorticoides podría mejorar la evolución de 
estos pacientes, si bien se trata de un tema controvertido, y se deben 
valorar loscasos de forma individualizada.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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Hiperfunción glucocorticoide. 
Síndrome de Cushing
Concepto
El síndrome de Cushing se produce como consecuencia de la exposición 
excesiva y prolongada a la acción de las hormonas glucocorticoides. 
En las formas endógenas puede coexistir un aumento de la secreción 
de mineralocorticoides, andrógenos o estrógenos. El síndrome de 
Cushing exógeno o yatrógeno se debe a la administración de dosis 
suprafisiológicas de glucocorticoides o, excepcionalmente, de ACTH.
Etiopatogenia y clasificación
El hipercorticismo endógeno (tabla 239-1) puede deberse a un exceso 
de producción de ACTH (el 80%-85% de los casos) o a una hiperfun-
ción suprarrenal no dependiente de la ACTH. La causa más frecuente 
(70%) dependiente de ACTH en el adulto es la enfermedad de Cush-
ing, debida a la hipersecreción crónica de ACTH hipofisaria que 
origina una hiperplasia suprarrenal bilateral, generalmente difusa, con 
secreción excesiva de cortisol y también de andrógenos suprarrenales y 
11-DOCA. Suele aparecer entre los 20 y los 40 años, y es más frecuente 
en las mujeres (3-8:1). En algo más del 90% de los casos se trata de 
microadenomas hipofisarios. En algunos tumores con crecimiento 
agresivo se han observado mutaciones somáticas del gen del receptor 
de glucocorticoides que podrían explicar su menor inhibición por el 
cortisol y su mayor tendencia al crecimiento. También se han identi-
ficado mutaciones en el gen de la POMC y en el de la deubiquitinasa 
USP8. Es infrecuente que formen parte del síndrome de neoplasia 
endocrina múltiple (MEN) de tipo 1.
El síndrome de Cushing por ACTH ectópica, producida por 
tumores no hipofisarios, representa alrededor del 15% de los casos 
del síndrome en varones adultos. Una amplia variedad de tumores 
puede producir ACTH biológicamente activa capaz de originarlo 
(tabla 239-2). En el 50% de los casos se trata de carcinomas pulmonares 
de células pequeñas; dada la elevada incidencia de estos tumores, la 
prevalencia de síndrome de Cushing asociado podría ser muy superior 
TABLA 239-2
Tumor
Frecuencia 
aproximada (%)
Carcinoma de pulmón (tumores de células 
pequeñas)
50
Tumores de páncreas (tumores insulares, 
carcinoma de células pequeñas 
y carcinoide)
10
Carcinoide bronquial y de otras localizaciones 10
Timoma 5
Carcinoma medular de tiroides 5
Feocromocitomas, neuroblastomas, 
paragangliomas
3
Otros 15
ACTH: hormona corticotropa.
TABLA 239-1
Etiología Frecuencia (%)
Síndrome de Cushing dependiente de la ACTH
Enfermedad de Cushing hipofisaria 70
Enfermedad de Cushing asociada 
con el síndrome de MEN1
Rara
Síndrome de Cushing por ACTH ectópica 10-15
Síndrome de Cushing por CRH ectópica Rara
Síndrome de Cushing no dependiente de la ACTH
Tumores suprarrenales: adenomas 
y carcinomas
15
Hiperplasia suprarrenal micronodular 
pigmentada (incluye tríada de Carney)
< 2
Hiperplasia suprarrenal macronodular 
(incluye síndrome de McCune-Albright, 
MEN1 y estimulación por receptores 
aberrantes)
< 2
Síndrome de Cushing exógeno*
Administración de dosis suprafisiológicas 
de glucocorticoides o ACTH
Seudo-Cushing o hipercorticismo en ausencia de síndrome 
de Cushing
Alcoholismo
Depresión mayor
Obesidad
Diabetes mellitus mal controlada
Ejercicio extenuante
*Causa más frecuente.
ACTH: hormona corticotropa; CRH: hormona hipotalámica estimulante de la secreción 
de ACTH; MEN1: neoplasia endocrina múltiple de tipo 1.
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CAPÍTULO 239 Enfermedades de las glándulas suprarrenales
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a la referida. El síndrome de Cushing por secreción ectópica de CRH 
es excepcional.
El síndrome de Cushing suprarrenal no dependiente de la ACTH 
se debe a tumores de la corteza suprarrenal y a formas infrecuentes de 
hiperplasia o displasia nodular. Representa el 65% de los hipercorti-
cismos endógenos en los niños y el 10%-15% en los adultos. En la 
infancia a menudo se debe a carcinoma, mientras que en la edad adulta, 
los adenomas son tres veces más frecuentes. El 95% de los carcinomas 
suprarrenales son funcionantes, con producción de cortisol (50%), 
andrógenos (30%), estradiol (12%) o mineralocorticoides (raros).
La hiperplasia o displasia suprarrenal micronodular pigmentada 
primaria es una forma de síndrome de Cushing ACTH independiente 
de aparición esporádica o familiar, ya sea aislada o como parte de un 
síndrome tumoral multisistémico, el complejo de Carney. Este síndro-
me, de herencia autosómica dominante, cursa con tumores multicén-
tricos y bilaterales en diversos órganos (mixomas cardíacos mamarios, 
cutáneos, tumores de células de Sertoli, tumores hipofisarios secretores 
de GH, schwannomas, bocio) y lesiones cutáneas pigmentadas. Se han 
identificado hasta la fecha varios genes (PRKAR1A, PDE11A, PDE8B 
y MYH8) involucrados en la enfermedad.
La hiperplasia macronodular bilateral representa otra causa 
infrecuente, a menudo esporádica, de síndrome de Cushing ACTH 
independiente, más prevalente en los varones. Las glándulas supra-
rrenales presentan una marcada hiperplasia y múltiples macronódulos 
(> 5-10 mm) no pigmentados, como consecuencia de la presencia 
de receptores suprarrenales aberrantes que responden al estímulo de 
diversos péptidos (interleucina-1, polipéptido inhibidor gástrico o GIP, 
vasopresina, agentes β-adrenérgicos, serotonina, hormona luteinizante, 
gonadotropina coriónica, serotonina o leptina) para los que en condi-
ciones normales carecen de receptores. En otros casos, la hiperplasia 
macronodular puede tener un origen genético, como en el síndrome 
de McCune-Albright (por mutación en el gen GNAS1 que codifica la 
subunidad α de la proteína G), en el MEN1 o por mutaciones en el 
gen (MC2R) del receptor de ACTH.
El síndrome de Cushing yatrógeno por administración de dosis 
suprafisiológicas de glucocorticoides (o excepcionalmente de ACTH) 
es la causa más frecuente de hipercorticismo. La administración de 
glucocorticoides produce atrofia suprarrenal bilateral. Los pacientes 
presentan manifestaciones de hipercorticismo y una insuficiencia 
suprarrenal que se pone de manifiesto si se interrumpe de forma brusca 
la administración de dichos fármacos (v. anteriormente Hipofunción 
glucocorticoide).
Existen ciertas situaciones clínicas de hipercorticismo en ausencia 
de síndrome de Cushing. Algunas de ellas (alcoholismo, trastornos 
depresivos o psiquiátricos, obesidad, diabetes mellitus mal controlada 
o embarazo) pueden presentar ciertas semejanzas clínicas con el 
síndrome de Cushing, por lo que clásicamente se conocen como sín-
drome de seudo-Cushing. En el caso del alcoholismo, por ejemplo, 
pueden existir alteraciones bioquímicas sugestivas, como aumento 
del cortisol plasmático y del cortisol libre urinario, pérdidadel ritmo 
circadiano e insuficiente inhibición con dosis débiles de dexametasona. 
El incremento de cortisol circulante podría deberse a una alteración en 
su metabolismo hepático causada por una disminución en la actividad 
de la 11-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Existen otras situaciones 
de hipercorticismo en ausencia de síndrome de Cushing (estrés físico 
importante, anorexia nerviosa y desnutrición, deportistas de élite o 
amenorrea hipotalámica) sin semejanza clínica con el síndrome de 
Cushing. La resistencia primaria parcial a los glucocorticoides es una 
enfermedad familiar debida a una mutación del gen del receptor de 
glucocorticoides (v. anteriormente Hipofunción glucocorticoide) que 
se presenta con un incremento de cortisol y de ACTH circulantes 
que no ocasiona clínica.
Anatomía patológica
En la mayoría de los casos de enfermedad de Cushing existe un microa-
denoma hipofisario que suele ser basófilo, con diferentes grados de 
inmunorreactividad para ACTH y otros péptidos derivados de la 
POMC; los carcinomas son excepcionales. El microscopio electró-
nico muestra la presencia de gránulos de 200-700 nm de diámetro y 
microfilamentos perinucleares característicos de 70 nm de diámetro. 
Algunos tumores pueden secretar otras hormonas además de ACTH 
(subunidad α, prolactina, GH). En ciertos casos pueden observarse 
cambios hialinos en las células corticotropas no tumorales (células 
de Crooke), probablemente debidos al efecto supresor del cortisol 
plasmático.
En la enfermedad de Cushing y en los síndromes de producción 
ectópica de ACTH se encuentra una hiperplasia suprarrenal bilateral 
difusa, y entre el 8% y el 40% de los pacientes, hiperplasia microno-
dular o macronodular, cuya gravedad depende del tiempo de evolu-
ción y de la intensidad del exceso de ACTH. Las formas nodulares 
se pueden encontrar también en las formas de síndrome Cushing no 
dependiente de ACTH esporádicas o genéticas. En la micronodular, 
el peso glandular es normal o ligeramente elevado. Los nódulos miden 
1-5 mm de diámetro, con células grandes, de citoplasma eosinofílico 
o claro y gránulos de pigmento (lipofuscina) que pueden oscurecerse 
por melanización (neuromelanina). En la hiperplasia macronodular, 
las glándulas son grandes (en ocasiones hasta 500 mg), con nódulos no 
pigmentados de unos 10 mm de diámetro separados por un estroma 
glandular hipertrófico.
Los adenomas suprarrenales están compuestos por células claras 
y otras con escaso contenido lipídico que recuerdan a las de la zona 
reticular normal. De manera esporádica se observan adenomas de color 
marrón oscuro o negro («adenomas negros») debido a su contenido de 
pigmento. La distinción entre adenoma y carcinoma bien diferenciado 
es difícil. Como criterios de malignidad se aceptan la invasión vascular, 
la presencia de mitosis atípicas, de menos de un 25% de células claras 
y de necrosis, además de un índice de proliferación Ki-67 elevado. Si 
bien los carcinomas suelen ser más grandes, el tamaño no constituye un 
criterio de malignidad. Los adenomas suprarrenales, especialmente los 
asociados con hiperandrogenismo, pueden ser grandes; hay, por tanto, 
un gran solapamiento entre tumores benignos y malignos.
Cuadro clínico
Las manifestaciones clínicas suelen aparecer progresivamente. La obe-
sidad o la acumulación central de tejido adiposo constituyen el signo 
más frecuente (tabla 239-3), con afectación del tronco, el abdomen, 
la cara, el cuello (cuello de búfalo) y las fosas supraclaviculares. Es 
mucho más intensa en los niños que en los adultos. La facies aparece 
redondeada (facies de luna llena) y rubicunda (fig. 239-2). A menu-
do existe debilidad muscular por miopatía esteroide proximal de las 
extremidades e incluso de los músculos glúteos. En los pacientes con 
síndrome de Cushing por ACTH ectópica, la miopatía puede llegar 
a ser muy intensa.
TABLA 239-3
Síntomas y signos Frecuencia (%)
Obesidad centrípeta 79-97
Cara de luna llena 50-94
Miopatía (debilidad muscular) 24-90
Cambios en la piel (fragilidad, estrías, 
plétora, acné)
51-84
Trastornos menstruales 55-80
Hirsutismo 50-82
Hipertensión arterial 74-87
Trastornos psíquicos 31-86
Resistencia a la insulina, intolerancia 
a la glucosa o diabetes
39-90
Osteoporosis 40-50
Litiasis renal 15-19
Aterosclerosis 27-31
Alteraciones de coagulación y hemostasia 54
Tromboembolismo venoso 20
Riesgo de infecciones > 50
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2008 SECCIÓN XVI Endocrinología
Se pueden observar estrías cutáneas de color rojo violáceo, sobre 
todo en el abdomen, las caderas, las mamas y la cara interna de los 
brazos, las axilas y los muslos. Son más frecuentes e intensas en 
los pacientes jóvenes. La piel es fina, frágil y atrófica por pérdida de 
tejido graso subcutáneo; las equimosis y los hematomas aparecen 
espontáneamente o tras traumatismos mínimos. Las heridas cicatrizan 
lentamente, y se pueden observar áreas de acantosis nigricans. En los 
casos que cursan con secreción aumentada de ACTH existe aumento de 
pigmentación cutánea similar al descrito en la enfermedad de Addison, 
que suele ser más intensa en los pacientes con producción ectópica. 
Son frecuentes la oligomenorrea o la amenorrea y, si existe hiperan-
drogenismo, pueden observarse seborrea, acné, hirsutismo y signos de 
virilización en casos graves.
La HTA moderada, con renina baja y con presiones diastólicas 
superiores a 95-100 mm Hg, es bastante habitual. Probablemente está 
relacionada con una expansión del volumen extracelular por retención 
de sodio. Se observan edemas, sobre todo si coexiste incremento de 
mineralocorticoides. Se asocian trastornos de coagulación y alteración 
de la respuesta inmune. A menudo hay intolerancia a la glucosa, hipe-
rinsulinismo, resistencia a la insulina y diabetes mellitus, lo que, unido 
a la HTA, la obesidad y a una situación proaterotrombótica, condiciona 
una mortalidad cardiovascular que dobla a la de la población general. 
Muchos pacientes presentan trastornos psíquicos: depresión, labilidad 
emocional, irritabilidad, ansiedad, accesos de pánico e incluso cuadros 
paranoicos. No es raro el insomnio, relacionado con la elevación noc-
turna del cortisol. La osteoporosis es común y puede ser muy intensa, 
con aplastamientos vertebrales y fracturas costales o de otra localización 
(fig. 239-3). La absorción intestinal del calcio está disminuida, y existe 
hipercalciuria que propicia la formación de cálculos urinarios. La 
inmunodepresión favorece las infecciones. Se han descrito casos de 
exoftalmos bilateral y aumento de la presión intraocular con glaucoma.
El síndrome de ACTH ectópico por enfermedad neoplásica se 
caracteriza por hiperpigmentación, riesgo trombótico elevado, edemas, 
hipopotasemia, alteración del metabolismo glucídico y estado hiperca-
tabólico. El carcinoma suprarrenal puede presentar dolor abdominal 
o síndrome de compresión local debido al tumor, además de la clínica 
por hipersecreción de esteroides.
En los niños hay retraso del crecimiento y de la maduración ósea. 
Además de su acción catabólica, los glucocorticoides disminuyen la 
secreción de GH y su respuesta a diversos estímulos, alterando el tono 
somatostatinérgico.
Existen formas cíclicas de síndrome de Cushing, con importantes 
variaciones de la actividad secretora de glucocorticoides a lo largo del 
tiempo. Mayoritariamente se trata de tumores hipofisarios secretores 
 Cara de luna llena, rubicundez 
facial, hirsutismo y giba dorsal en pacientes 
afectadas de síndrome de Cushing. Imágenes 
de frente (A) y perfil (B).
 Densitometría ósea (DMO) de la columna lumbar L1-L4 en una paciente afectada de enfermedad de Cushing. Recuperación 
de masa ósea desde su diagnóstico a los 25 años (masa ósea1,070 g/cm2) hasta la actualidad, tras 3 años de curación del hipercorticismo 
(1,165 g/cm2).
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de ACTH y muy raramente de pacientes con síndrome de Cushing 
por ACTH ectópico.
Diagnóstico
Diagnóstico del hipercorticismo
Los enfermos afectos de síndrome de Cushing producen cantidades 
excesivas de cortisol durante períodos prolongados, aunque no siempre 
continuos. Por esta razón, las determinaciones aisladas de ACTH y 
cortisol tienen escaso valor, ya que pueden ser normales; la pérdida de 
ritmo circadiano, constante en el síndrome de Cushing, es un fenóme-
no muy precoz, cuya objetivación contribuye a realizar el diagnóstico.
Una vez descartada la causa exógena, el hipercorticismo endógeno 
se demuestra por el hallazgo de: a) un aumento de la excreción 
de cortisol libre en la orina, superior a 100 µg/24 h; b) un valor de 
cortisol plasmático a las 8:00 igual o superior a 1,8-2 µg/dL tras 
la administración oral de 1 mg de dexametasona a las 23:00 o des-
pués de la prueba de inhibición débil con 2 mg de dexametasona 
durante 2 días, y c) valores de cortisol en saliva a las 0:00 superiores a 
1,6 ng/mL. Habitualmente es necesario realizar dos de las tres pruebas 
de cribado y dos o tres determinaciones de cortisol en la orina y la 
saliva. El diagnóstico se confirma si al menos existen dos resultados 
inequívocamente anormales. Si los resultados de estas pruebas son 
normales, se puede descartar el síndrome de Cushing, a menos que 
sea muy leve y/o cíclico.
El cortisol libre en la orina superior a tres veces el límite superior 
del rango normal se considera un resultado positivo irrefutable, mien-
tras que valores inferiores hacen incierto el diagnóstico y requieren la 
realización de otras pruebas. La determinación de cortisol en la orina 
mediante cromatografía líquida y/o espectrometría de masas incre-
menta significativamente la especificidad de esta prueba. La prueba 
de inhibición con 1 mg de dexametasona y, en mucho menor grado, 
la de inhibición débil puede dar resultados falsamente positivos, sobre 
todo en grandes obesos, alcohólicos, depresivos y pacientes tratados 
con fármacos que aceleran el metabolismo de la dexametasona. La 
determinación de cortisol libre salival a medianoche es una prueba 
muy fiable, que demuestra la pérdida de ritmo circadiano. Tiene 
además la ventaja de no requerir ingreso hospitalario y permite reali-
zar varias determinaciones en diferentes días. En los pacientes con 
seudo-Cushing, en los que las pruebas mencionadas pueden sugerir 
hipercorticismo, el diagnóstico diferencial puede hacerse mediante 
la administración de CRH tras dexametasona (se produce inhibición 
de la secreción de cortisol a diferencia de lo que ocurre en pacientes 
con síndrome de Cushing). En los casos poco frecuentes de resis-
tencia a los glucocorticoides, el diagnóstico es complejo: el ritmo 
circadiano es normal, aunque con valores altos, así como la respuesta 
de cortisol a la hipoglucemia insulínica; sin embargo, la inhibición 
por dexametasona puede ser difícil de interpretar, con normalización, 
generalmente en dosis más elevadas que las habituales, de los valores 
de ACTH, cortisol y andrógenos. En los casos de Cushing cíclico 
o con variación diurna de los síntomas se pueden emplear pruebas 
de estimulación de los receptores aberrantes suprarrenales mediante 
ingesta, ortostatismo, octreotida o vasopresina, o la determinación 
de cortisol en el cabello.
Diagnóstico etiológico
Una vez confirmado el diagnóstico de hipercorticismo, hay que esta-
blecer su causa. Es preciso distinguir entre las formas de hipercorticis-
mo dependiente y las no dependientes de ACTH.
La determinación de ACTH (preferiblemente en 2-3 días diferen-
tes) por un método sensible y específico (IRMA), junto con la de cor-
tisol plasmático, proporciona información muy útil. En los síndromes 
de Cushing por tumores suprarrenales productores de cortisol, y en las 
hiperplasias micro- o macronodulares primarias, las concentraciones 
de ACTH son indetectables o muy bajas (< 5 pg/mL). En cuanto a la 
diferenciación de la secreción ectópica de ACTH de la de los adenomas 
hipofisarios, las concentraciones de ACTH pueden ser normales o 
elevadas en ambos casos (en general, > 15-20 pg/mL), pero suelen 
ser más altas en la producción ectópica. Los tumores productores de 
ACTH ectópica pueden secretar fragmentos de precursores de ACTH 
biológicamente activos que son detectados sólo por RIA. Asimismo, las 
determinaciones por IRMA pueden proporcionar en estas situaciones 
valores falsamente bajos. Se han descrito situaciones excepcionales de 
adenomas suprarrenales secretores de ACTH.
La prueba de estimulación con CRH está indicada cuando las 
concentraciones de ACTH no son concluyentes (5-20 pg/mL). Su 
especificidad aumenta en la prueba combinada con la inhibición por 
dexametasona. También puede resultar útil la prueba de inhibición con 
dosis elevadas de dexametasona. En pacientes con síndrome de Cushing 
por ACTH ectópica de causa oculta debido a tumores neuroendocrinos 
de bajo grado, en los que el hipercorticismo puede preceder en muchos 
meses, e incluso en años, al diagnóstico de la neoplasia, las pruebas de 
laboratorio pueden dar resultados no concluyentes.
Exploraciones complementarias
La RM craneal es el método de elección para la identificación de ade-
nomas hipofisarios secretores de ACTH. La administración combinada 
de contraste magnético (gadolinio) permite identificar tumores de 
3-4 mm de diámetro. Dada la frecuencia de adenomas hipofisarios no 
secretores de pequeño tamaño, clínicamente silentes (incidentalomas), 
la presencia de una lesión no asegura el origen hipofisario del proceso.
En ausencia de una imagen clara de adenoma (hasta en un 30%), se 
recomienda practicar una cateterización selectiva simultánea y bilateral 
de los senos petrosos inferiores en situación de hipercorticismo activo. 
En esta exploración se mide la ACTH basal y a los 3, 5 y 10 min tras 
la administración de 100 µg de CRH i.v., en muestras obtenidas en 
ambos senos petrosos inferiores y en una vena periférica (tabla 239-4). 
Si el gradiente entre las concentraciones de ACTH en los senos petrosos 
y en la sangre periférica es superior o igual a 2 en las muestras basales 
o superior o igual a 3 tras CRH, se acepta que la ACTH es de origen 
hipofisario. Esta prueba tiene una sensibilidad y una especificidad del 
95% y el 93%, respectivamente.
La TC (primera elección) y la RM de las suprarrenales son el paso 
siguiente tras el diagnóstico de síndrome de Cushing ACTH indepen-
diente (fig. 239-4). Los carcinomas suelen ser de mayor tamaño que 
los adenomas en el momento del diagnóstico (fig. 239-5), y pueden 
presentar necrosis, hemorragia o calcificación, además de una mayor 
atenuación (en general, > 20 UH) en la TC. La demostración de 
TABLA 239-4
*
Origen de ACTH Hipofisario Ectópico
ACTH tras CRF (pg/L) 
0 min 3 min 5 min 10 min 0 min 3 min 5 min 10 min
Seno petroso izquierdo 106 297 368 399 97 101 99 86
Seno petroso derecho 115 387 551 410 99 97 102 79
Vena periférica 54 76 89 104 103 101 96 99
*Determinación simultánea de ACTH en la vena periférica y en ambos senos petrosos inferiores tras la inyección de 100 µg de CRF i.v. La ACTH de origen hipofisario muestra un gradiente 
≥ 2:1 entre los senos petrosos y la periferia en situación basal, y un gradiente máximo ≥ 5:1 tras administrar CRF. El ACTH de origen ectópico no muestra gradiente entre los senos 
petrosos y la periferia.
ACTH: hormona corticotropa; CRF: factor hipotalámico