Síndrome carcinoide

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CAPÍTULO 242 Síndrome carcinoide
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CONCEPTO
Los tumores carcinoides pertenecen a la familia de tumores neuroendo-
crinos, considerados en el pasado como indolentes, pero potencial-
mente malignos. Las células neuroendocrinas están ampliamente dis-
tribuidas por el organismo: tubo digestivo, páncreas, pulmón, gónadas 
y timo. Los tumores carcinoides se localizan principalmente en el tracto 
gastrointestinal (65%) y en los pulmones (25%). Los de intestino 
delgado, y más concretamente los de íleon, son los más frecuentes, 
seguidos de los de recto, apéndice, colon y estómago. Los tumores 
carcinoides, aunque raros, son los más comunes entre las neoplasias 
gastroenteropancreáticas de origen neuroendocrino. En el registro 
realizado entre 1972 y 2012 en EE. UU., se ha visto que el 52,7% eran 
mujeres, y que la incidencia anual y la prevalencia han ido aumentando 
de forma constante: la primera era en 2012 de 6,98 por cada 100.000 
habitantes, y la segunda, del 0,048%.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Los tumores carcinoides se componen de nidos o cordones celula-
res homogéneos con núcleos regulares, mitosis escasas y citoplasma 
granulado.
Con técnicas de inmunohistoquímica se comprueba que el conte-
nido de los gránulos corresponde a cromogranina A, enolasa específica 
neuronal o sinaptofisina, consideradas como marcadores inespecíficos 
de células neuroendocrinas. Los gránulos pueden contener, además, 
los siguientes productos de secreción: serotonina, 5-hidroxitriptófano 
(5-HTP), histamina, calicreínas, taquicininas, catecolaminas, CRH, 
ACTH, gastrina, GH y otros. Estas sustancias, liberadas a la circula-
ción sistémica, son responsables de la sintomatología del síndrome 
carcinoide.
La clasificación de la OMS (tabla 242-1) se basa en el tamaño del 
tumor y su localización, las características histológicas, incluida su 
extensión más allá de la mucosa, y la invasión vascular, la proliferación 
celular y la presencia de metástasis. La proliferación celular se valora 
según el número de mitosis y el porcentaje de positividad del marcador 
de proliferación celular Ki-67, lo que permite diferenciar grados de 
malignidad y también establecer un pronóstico.
CUADRO CLÍNICO
La mayoría de los tumores carcinoides son asintomáticos y se diagnos-
tican de forma casual al realizar pruebas de imagen o en autopsias. 
Los síntomas iniciales pueden ser inespecíficos, lo cual suele retrasar 
el diagnóstico en 2-3 años.
La forma de presentación clínica depende de la localización del 
tumor, de su extensión y de la producción hormonal. El producto 
hormonal clásico es la serotonina y sus metabolitos. Su exceso causa 
el síndrome carcinoide, por lo que conviene recordar su metabolismo 
(fig. 242-1).
La obstrucción intestinal y/o el dolor abdominal son los síntomas 
más frecuentes en los carcinoides intestinales. El carcinoide pulmonar 
puede ser diagnosticado de forma casual a partir de una radiografía de 
tórax, a consecuencia de un síndrome carcinoide por la producción 
existir en mujeres sin alteraciones endocrinológicas demostrables. 
Se ha atribuido a un déficit en la sensibilidad a los estrógenos y 
progestágenos y no responde a dosis sustitutivas. En la mujer, el sín-
drome de exceso de aromatasa (AEXS) puede provocar macromastia, 
junto con otros síntomas de exceso estrogénico. Excepto en esta 
situación, no se han demostrado alteraciones endocrinológicas en 
la macromastia.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Braunstein GH. Gynaecomastia. N Eng J Med 2007;357:1229-37. 
Carlson HE. Approach to the patient with gynecomastia. J Clin Endocrinol 
Metab 2011;96:15-21. 
Johnson RE, Murad MH. Gynecomastia: pathophysiology, evaluation and 
management. Mayo Clin Proc 2009;84:1010-5. 
 Metabolismo de la serotonina.
Síndrome 
carcinoide
TABLA 242-1
Grado de diferenciación Grado de malignidad
Índice de proliferación 
celular KI-67 ENETS/OMS
Bien diferenciados Bajo (G1) < 3% Tumor neuroendocrino, de grado 1
Intermedio (G2) 3%-20% Tumor neuroendocrino, de grado 2
Pobremente diferenciados Alto (G3) > 20% Carcinoma neuroendocrino, de grado 3, de células pequeñas
Carcinoma neuroendocrino, de grado 3, de células grandes
ENETS: European Neuroendocrine Tumor Society; OMS: Organización Mundial de la Salud.
Tomado de Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon: IARC; 2010. Reproducido con permiso.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 12, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
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2060 SECCIÓN XVI Endocrinología
de serotonina, 5-hidroxitriptófano o histamina, o por la presentación 
de un síndrome de Cushing debido a la secreción de CRH o ACTH 
por el tumor.
Únicamente un 10% de los pacientes presentan un síndrome 
carcinoide; para ello es necesaria la presencia de metástasis hepáticas, 
excepto en algunos carcinoides bronquiales. Los carcinoides de intes-
tino delgado son los que tienen mayor riesgo; este es mínimo en los 
de apéndice o recto, e intermedio en los de otras localizaciones. La 
rubefacción ocurre en el 85% de los pacientes. Se caracteriza por un 
enrojecimiento súbito de la cara, el cuello y el tórax superior, con 
sensación de calor, que dura de segundos a varios minutos, con taqui-
cardia y disminución de la presión arterial, lagrimeo y edema facial; 
en ocasiones puede prolongarse durante varias horas. La rubefac-
ción puede aparecer de forma espontánea o en situaciones de estrés, 
ingesta de alcohol, comida o fármacos. Si la enfermedad avanza, estos 
episodios pueden ser cada vez más frecuentes e intensos, y, debido 
a la vasodilatación prolongada, el paciente adquiere una coloración 
rojo-violácea permanente, con telangiectasias y fibrosis, y deja de 
percibir la sensación de calor (fig. 242-2). Aunque la fisiopatología 
de la rubefacción se desconoce, se relaciona con la producción de 
bradicininas, taquicininas o histamina, todas ellas vasodilatadoras. 
Pueden observarse lesiones cutáneas de tipo pelagra, secundarias al 
consumo y ulterior deficiencia del triptófano.
La diarrea ocurre hasta en un 80% de los pacientes. En algunos casos 
puede ser invalidante y no coincide necesariamente con los episodios de 
rubefacción. Aunque se considera que la serotonina es la responsable de la 
diarrea, por su acción sobre la motilidad y la secreción intestinal, también 
pueden contribuir a ella otros factores (linfangiectasia, resecciones intes-
tinales, fibrosis mesentérica). Puede acompañarse de dolor abdominal, 
borborigmos y esteatorrea. La malabsorción intestinal es infrecuente.
Las crisis de broncoespasmo con sibilancias y disnea son menos 
frecuentes (15%) y suelen coincidir con los episodios de rubefacción. 
Fisiopatológicamente se deben a una contracción del músculo liso 
bronquial con edema local de las vías aéreas, por acción de las bradi-
cininas y las taquicininas.
La frecuencia de afección cardíaca, secundaria a lesiones fibróticas 
en placas en el endocardio, válvulas cardíacas, aurículas y ventrículos, 
depende del criterio diagnóstico utilizado, que oscila desde un 33% si 
se considera la expresión clínica hasta un 70% si se realiza una ecocar-
diografía. El tratamiento farmacológico con análogos de la somatos-
tatina ha descendido su frecuencia a un 10%-15%.
En estos pacientes son frecuentes las metástasis hepáticas. El hecho de 
que las lesiones aparezcan principalmente en el corazón derecho 
induce a pensar que las sustancias con capacidad de producir fibrosis 
se liberan directamente al corazón derecho y son inactivadas en la 
circulación pulmonar, ya que, a excepción de pacientes con carcinoides 
pulmonares, la afección del corazón izquierdo es excepcional.
Los carcinoides gástricos producen histaminacon mayor frecuencia, 
y los episodios de rubefacción se acompañan de picor; además, presen-
tan una prevalencia elevada de úlcera péptica. Estos tumores carecen 
de descarboxilasa, por lo que el metabolito que está aumentado es el 
5-HTP. Los carcinoides bronquiales presentan síntomas típicos de sín-
drome carcinoide antes de desarrollar metástasis, y pueden cursar con 
lesiones fibróticas del corazón izquierdo y metástasis óseas.
Ocasionalmente, estos tumores pueden producir un síndrome de 
Cushing o un aspecto acromegálico por la secreción de otros productos 
hormonales. Un 10% de los casos forman parte de un MEN1.
DIAGNÓSTICO
El mejor test bioquímico para el diagnóstico es la medida del ácido 
5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en la orina de 24 h, como metabolito 
final de la serotonina; debe confirmarse la exclusión de la dieta, en los 
días previos a la realización de la prueba, de algunos alimentos (pláta-
nos, nueces, piñas, ciruelas) o fármacos. Esta medida no es necesaria si 
se utiliza la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) con detección 
electroquímica. La medición de serotonina y 5-HIAA plaquetarios 
evita también este problema, pero queda limitada a algunos centros 
de investigación. En el carcinoide bronquial o gástrico que carece de 
la descarboxilasa necesaria para transformar el 5-hidroxitriptófano en 
serotonina, el metabolito aumentado es 5-hidroxitriptófano, en lugar 
de la serotonina o 5-HIAA. A pesar de ello, en ocasiones pueden 
encontrarse valores discretamente elevados por descarboxilación del 
5-hidroxitriptófano en el intestino.
La cromogranina A es útil como marcador sérico del tumor neuroen-
docrino, pero no es específica. Los tumores que cursan con concentra-
ciones elevadas de cromogranina A tienen peor pronóstico. La medición 
de otros productos hormonales (ACTH, cortisol, IGF-I, IGF-2) sólo se 
requiere si aparecen síntomas sugestivos de su hiperproducción.
Una vez realizado el diagnóstico bioquímico, debe hacerse un diag-
nóstico de localización del tumor primitivo, de la presencia y extensión 
de metástasis, así como un diagnóstico histopatológico. La TC y la RM 
siguen siendo las técnicas más utilizadas. La mayoría de estos tumores 
bien diferenciados expresan receptores a la somatostatina, lo que per-
mite su visualización cuando se utilizan análogos de la somatostatina 
marcados con radionúclidos. Inicialmente se utilizó la gammagrafía con 
111In-pentetreotida (octreoscan), con un rendimiento mayor al fusionarla 
con la TC (SPECT). Más recientemente, la PET con 68Ga DOTATATE, 
junto con la TC (68Ga DOTATATE PET/TC), ha demostrado mayor 
sensibilidad para detectar tumores más pequeños, y se considera la 
técnica de elección cuando sea accesible. La enteroscopia o la cápsula 
endoscópica son técnicas útiles para tumores de intestino delgado. La 
ecografía endoscópica ayuda en la localización de tumores duodenales o 
pancreáticos. Dado que la mayoría de los síndromes carcinoides tienen 
metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico, la biopsia hepática 
es otra prueba diagnóstica que puede ser de utilidad.
TRATAMIENTO
El tratamiento es multidisciplinar, depende de la forma de presentación 
clínica y del estadio evolutivo, y puede ir cambiando a lo largo del 
proceso. El único tratamiento potencialmente curativo es la exéresis 
quirúrgica. Cuando no es posible o existen metástasis a distancia no 
extirpables en su totalidad, el tratamiento debe orientarse al control de 
los síntomas y la prevención del crecimiento del tumor.
Los análogos de la somatostatina disminuyen la frecuencia y/o 
intensidad de la rubefacción, la diarrea y el broncoespasmo, y también 
los marcadores bioquímicos; se ha observado estabilización del tumor y, 
excepcionalmente, reducción del mismo. Este tratamiento, además de 
mejorar la calidad de vida, prolonga la supervivencia. Sus efectos adversos 
más frecuentes son borborigmos, esteatorrea y litiasis biliar, que suele ser 
asintomática hasta en un 20%. En el tratamiento crónico se administran 
análogos de liberación prolongada por vía intramuscular (octreótido-
LAR) o por vía subcutánea profunda (gel de lanreótido) cada 28 días, y 
según las necesidades se puede reducir o ampliar el intervalo de inyección. 
En caso de crisis puede administrarse simultáneamente octreótido simple 
por vía subcutánea cada 8 h para controlar los síntomas de forma rápida 
y en espera de alcanzar concentraciones terapéuticas estables con los de 
liberación prolongada. El cambio al nuevo análogo de la somatostatina, 
pasireótido, no parece conseguir beneficios adicionales. El tratamiento 
con IFN-α se recomienda generalmente como segunda opción. Tiene 
 Vasodilatación cutánea y telangiectasias en una 
paciente con síndrome carcinoide. (Publicada con autorización de la paciente. Por 
cortesía del Departamento de Endocrinología y Nutrición del Hospital de Cruces.)
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CAPÍTULO 243 Tumores endocrinos múltiples de base hereditaria 
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un efecto similar, pero un perfil de seguridad menos favorable (fiebre, 
astenia, anorexia y pérdida de peso). La combinación de ambos fármacos 
no ha demostrado un efecto sinérgico.
Más recientemente, la combinación de análogos de la somatostatina 
con inhibidores de la activación de la proteína M-TOR (everolimus) 
implicada en la regulación del crecimiento, proliferación y supervivencia 
celular o con inhibidores de la angiogénesis (sunitinib) obtiene mejores 
resultados que en solitario sobre la supervivencia de los pacientes.
Cuando las metástasis hepáticas no son resecables, puede disminuirse 
la masa tumoral y sus productos de secreción mediante embolización 
arterial, radiofrecuencia o crioterapia. La embolización arterial percu-
tánea de la arteria hepática provoca una necrosis isquémica del tejido 
tumoral; si se añaden citostáticos (doxorubicina o cisplatino) al agente 
embolizante, el procedimiento se denomina quimioembolización. La 
ablación mediante radiofrecuencia produce una necrosis por coagula-
ción secundaria a la generación de calor. La crioterapia induce formación 
de cristales intra- y extracelulares, deshidratación y muerte celular.
La quimioterapia, en diversas combinaciones, produce respuestas 
variables según el grado de malignidad del tumor. Los resultados mejoran 
si se combina con quimioembolización de la arteria hepática. En todo 
caso, debe tenerse en cuenta el estado general del paciente y la evolución 
del crecimiento tumoral, valorando los efectos secundarios del tratamiento.
Un tratamiento más novedoso y esperanzador es el que emplea radio-
fármacos (análogos de la somatostatina unidos a radionúclidos), que, a 
través de la radiación emitida, dañan el DNA y provocan la muerte celu-
lar. Los radionúclidos utilizados son metayodobencilguanidina marcado 
con 131I (131I-MIBG), 90Y y 177Lu. El tratamiento con 177Lu-DOTATATE 
ha demostrado mejoría de la supervivencia libre de enfermedad en 
tumores neuroendocrinos del intestino medio en progresión.
Recientemente, un inhibidor de la síntesis de serotonina (etiprato de 
telotristat) se ha aceptado para el tratamiento de la diarrea en combinación 
con los análogos de somatostatina cuando la respuesta es incompleta.
Otros tratamientos incluyen administración de niacina para evitar 
las alteraciones cutáneas secundarias al consumo aumentado de triptó-
fano en el tumor; salbutamol como broncodilatador que actúa sobre los 
receptores β-adrenérgicos y no induce rubefacción. En caso de diarrea 
puede utilizarse loperamida, y los bloqueantes H1 y H2 pueden ser útiles 
en tumores con secreción de histamina. Si existe enfermedad cardíaca,se aplicará el tratamiento correspondiente, y en casos de dolor por 
metástasis óseas puede administrarse radioterapia local en dosis bajas.
PREVENCIÓN Y PRONÓSTICO
El cambio en el estilo de vida, evitando el estrés y algunos alimentos, 
condimentos o fármacos, puede facilitar la disminución en el número 
de crisis. La presencia de clínica de síndrome carcinoide, enfermedad 
cardíaca y metástasis se ha asociado a una menor supervivencia. El 
90% de los pacientes que tienen un síndrome carcinoide presentan 
metástasis en el momento del diagnóstico que limitan la supervivencia 
a un 67% a los 5 años.
El origen del tumor, su tamaño y capacidad para producir metás-
tasis condicionan el pronóstico. Los originados en el apéndice y el recto 
tienen mayor supervivencia que los de estómago, colon e intestino 
delgado. Estos últimos producen metástasis con mayor frecuencia. Las 
concentraciones más elevadas de 5-HIAA y cromogranina A se han 
asociado a mayor gravedad de la enfermedad y menor supervivencia.
Las características histológicas también marcan diferencias en el 
pronóstico: una mayor desdiferenciación celular se asocia a una menor 
supervivencia. El marcador de proliferación celular, Ki-67, se ha corre-
lacionado con el tamaño del tumor, invasión linfática, metástasis y una 
menor supervivencia. Aunque poco frecuente, la sobreexpresión de p53 
confiere generalmente peor pronóstico.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Alonso-Gordoa T, Capdevila J, Grande E. GEP-NETs update: Biotherapy for 
neuroendocrine tumours. Eur J Endocrinol 2015;172:R31-46. 
Dasari A, Shen C, Halperin D, Zhao B, Zhou S, Xu Y, et al. Trends in the 
incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendo-
crine tumors in the United States. JAMA Oncol 2017;3:1335-42. 
Hofland J, Herrera-Martínez AD, Zandee WT, de Herder W. Management 
of carcinoid síndrome: a systematic review and meta-analysis. Endocrine-
Related Cancer 2019;26:R145-56. 
Rindi G, Arnold R, Bosman FT. Nomenclature and classification of neu-
roendocrine neoplasms of the digestive system. En: Bosman TF, Carneiro 
F, Hruban RH, Theise, eds. WHO Classification of Tumours of the 
Digestive System. 4th ed. Lyon: International Agency for Research on 
Cancer (IARC); 2010. p. 13. 
Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, Hendifar A, Yao J, Chasen B, et al. Phase 
3 trial of 177Ly-Dotatate for midgut neuroendocrine tumors. Engl J MEd 
2017;376:125-35. 
© 2020. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Tumores endocrinos múltiples 
de base hereditaria
S. GAZTAMBIDE SÁENZ, J. ORIOLA AMBRÒS 
243
Desde principios del siglo XX se han definido varios síndromes neoplásicos 
hereditarios, denominados neoplasias endocrinas múltiples (MEN), que 
afectan a diferentes glándulas endocrinas. Estos síndromes son: el MEN1 
o síndrome de Wermer, el MEN2A o síndrome de Sipple, el MEN2B 
(también denominado MEN3), el MEN4 y el adenoma hipofisario 
aislado familiar (FIPA). Todos ellos presentan una herencia autosómica 
dominante, por lo que el riesgo de transmitir el cambio genético respon-
sable de la enfermedad es del 50%. Las penetrancias (riesgo de desarrollar 
al menos alguna característica del síndrome si se ha heredado el cambio 
genético) difieren entre ellas, pero, en general, son superiores al 90%.
Además de los mencionados anteriormente, hay otros síndromes 
neoplásicos hereditarios en los que se pueden presentar también 
tumores endocrinos, como pueden ser el síndrome de Von Hippel-
Lindau, el paraganglioma familiar o la neurofibromatosis de tipo I 
(estos tres pueden presentar feocromocitoma-paraganglioma; 
v. cap. 239, Enfermedades de las glándulas suprarrenales); el síndrome 
de hiperparatiroidismo primario y tumor de mandíbula (tumores en 
las glándulas paratiroideas; v. cap. 238, Enfermedades de las glándulas 
paratiroides) y el síndrome de Carney (tumores adenohipofisarios; 
v. cap. 234, Enfermedades del hipotálamo y de la adenohipófisis).
NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE DE TIPO 1 
MEN1 O SÍNDROME DE WERMER, OMIM 131100
La neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (MEN1) es un síndrome que 
presenta una herencia autosómica dominante, con una prevalencia de 
1-2/100.000 habitantes. El gen responsable del síndrome es el MEN1. 
Este gen se encuentra situado en el locus 11q13 y codifica para una 
proteína denominada menina. Se trata de un gen supresor de tumor, 
por lo que, según la teoría de Knudson, son necesarias dos alteraciones 
para que se desarrolle la neoplasia: una alteración germinal (heredada) 
en el gen MEN1 y una segunda alteración genética (somática) en el 
otro alelo del mismo gen MEN1. Al producirse esta segunda alteración 
en una célula (p. ej., célula β), los dos alelos del gen MEN1 quedan 
anulados y, como consecuencia, la célula se transforma en neoplásica.
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