Criptococosis

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cionales. Los casos tratados con isavuconazol tuvieron una mortalidad 
cruda a los 42 días del 33%, similar al 39% de los controles tratados 
con anfotericina B liposomal.
Las equinocandinas (caspofungina, anidulafungina) no son activas 
primariamente en pacientes con mucormicosis, pero se han utilizado 
en combinación con la anfotericina B, puesto que algún estudio ha 
sugerido que podrían mejorar los resultados que se obtienen con la 
monoterapia con anfotericina B.
El tratamiento combinado con anfotericina B y fármacos como la 
5-flucitosina, la rifampicina o las tetraciclinas en un intento de obtener 
un efecto sinérgico no ha demostrado aumentar la probabilidad de 
curación.
El deferasirox, un quelante del hierro con un mecanismo de acción 
diferente al de la deferoxamina, que, como se ha comentado previa-
mente, favorece la aparición de la mucormicosis, levantó expectativas 
sobre su eficacia como tratamiento coadyuvante de la mucormicosis. 
Sin embargo, un estudio clínico aleatorizado sobre la eficacia de la 
combinación de anfotericina B con deferasirox en comparación con 
el antifúngico sólo fue desalentador.
El uso de oxígeno hiperbárico es un potencial auxiliar en el trata-
miento de la mucormicosis, especialmente en enfermos diabéticos con 
enfermedad rinocerebral, donde las altas concentraciones de oxígeno 
podrían disminuir el crecimiento del hongo al tiempo que mejorar la 
actividad de los fagocitos. La demostración de la eficacia clínica de este 
tratamiento aguarda a la realización de ensayos clínicos adecuados que 
parecen poco factibles. Otras posibles alternativas terapéuticas, de utilidad 
incierta en el tratamiento de esta infección fúngica, consisten en el uso de 
citocinas, como el interferón-γ o el factor estimulante de crecimiento 
de granulocitos y macrófagos, o de antibióticos, como la colistina.
De manera genérica, la prevención de los factores que facilitan 
su aparición es la mejor manera de prevención de la mucormicosis. 
Adicionalmente, la utilización de la profilaxis con posaconazol en las 
unidades de tratamiento de neoplasias hematológicas ha mostrado 
reducir los casos de mucormicosis en esta población.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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Criptococosis
ETIOLOGÍA
La criptococosis es una micosis sistémica de distribución mundial, 
causada habitualmente por Cryptococcus neoformans, que afecta 
generalmente a individuos inmunodeprimidos. El género Crypto-
coccus incluye más de 30 especies, aunque C. neoformans y, con 
menor frecuencia, C. gattii causan infecciones en el ser humano. 
Es un hongo levaduriforme, que aparece rodeado de una cápsula 
polisacárida en los tejidos y en los medios de cultivo bacteriológicos 
y micológicos. Sobre la base de los determinantes antigénicos del 
polisacárido capsular y de diferencias genéticas, se distinguen cuatro 
serotipos, dos especies y dos variedades: C. neoformans variedad 
grubii (serotipo A), C. neoformans variedad neoformans (serotipos 
D) y C. gattii (serotipos B y C).
EPIDEMIOLOGÍA Y PATOGENIA
Existen diferencias importantes en la ecología de las variedades grubii 
y neoformans respecto de C. gattii y de C. neoformans. Las variedades 
neoformans y grubii son saprófitos de la naturaleza de distribución 
universal y se aíslan a partir de los excrementos secos de las aves. Sin 
embargo, es probable que su nicho ecológico sean los vegetales en 
descomposición y la madera de ciertos árboles en áreas frecuentadas 
por pájaros, especialmente palomas y pollos, que ingerirían vegetación 
contaminada. La variedad grubii es la más común en zonas templadas 
como Europa y EE. UU. Por el contrario, C. gattii no se ha podido ais-
lar en los pájaros y procede de ciertas especies de eucaliptos que crecen 
fundamentalmente en regiones tropicales y subtropicales (Australia, 
sur de California, Brasil, Hawái, sudeste asiático y África central) y 
de otros árboles, como abetos, arces y robles, como sugiere el brote 
de criptococosis que se describió en la isla de Vancouver (Canadá). 
Sin embargo, la descripción de clusters causados por esta especie en 
el noroeste de Norteamérica muestra un cambio en la epidemiologia 
de esta especie.
La importancia de las distintas especies y variedades de cripto-
coco varía en función de la localización geográfica y de la enferme-
dad subyacente del paciente. Así, hasta el inicio del sida, la variedad 
más prevalente era la neoformans, mientras que en infectados por el 
HIV prevalece la variedad grubii, y en inmunocompetentes, C. gattii, 
que, debido a las mejoras indiscutibles en su identificación, se aísla de 
forma creciente también en inmunodeprimidos.
El mecanismo de infección humana por criptococo no está 
claro, y se baraja la inhalación de aerosoles originados en los excre-
mentos de las palomas o en los eucaliptos y la ingesta de vegetales 
contaminados por este hongo. Se ha descrito la transmisión entre 
individuos a través de órganos trasplantados, y se han comunicado 
casos de infección nosocomial y de transmisión maternofetal. No se 
conoce ningún caso de contagio a partir de animales enfermos. De 
forma excepcional, la infección se transmite por punción accidental 
y ocasiona una enfermedad cutánea localizada. Los principales 
factores de virulencia son la cápsula, la producción de melanina y 
la capacidad de crecer a temperaturas elevadas en el cuerpo de los 
mamíferos.
La inhalación del hongo se sigue habitualmente de una infec-
ción pulmonar asintomática que puede permanecer latente mien-
tras la inmunidad se mantenga íntegra. Sin embargo, según el 
tamaño del inóculo, de la virulencia de la cepa y, especialmente, 
de la situación inmunológica del huésped, la infección pulmonar 
puede ser sintomática y diseminarse por vía hematógena al sis-
tema nervioso central o a cualquier otro órgano. El período de 
incubación no se conoce.
La mayoría de las infecciones sintomáticas se producen en 
pacientes con alguna enfermedad que altera la inmunidad celular. 
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2238 SECCIÓN XVII Enfermedades infecciosas 
El 80%-90% de los casos inciden en pacientes infectados por el HIV y 
con recuentos inferiores a 200 linfocitos CD4/µL (tres cuartas partes 
tienen < 50 CD4/µL). Sin embargo, la incidencia de criptococosis 
en los pacientes infectados por el HIV ha disminuido en los países 
desarrollados desde la introducción de la terapia antirretroviral de 
gran actividad (TARGA), mientras que, en los países en desarrollo, 
la incidencia es todavía muy elevada. En los pacientes con el HIV 
previamente infectados por criptococo que inician el TARGAse ha 
descrito meningoencefalitis y afección pulmonar criptocócica como 
una manifestación del síndrome de reconstitución inmunológica 
(SRI). El resto de los casos de criptococosis se producen en pacientes 
tratados con glucocorticoides, trasplantados (el 0,3%-5,3% de los 
trasplantes de órgano sólido) o con enfermedades linfoproliferativas 
crónicas, como la leucemia linfática crónica. Con menos frecuencia 
se presenta en pacientes con sarcoidosis, diabetes, cirrosis hepática, 
insuficiencia renal crónica, enfermedades del tejido conjuntivo (artritis 
reumatoide, lupus eritematoso diseminado), linfocitopenia CD4 
idiopática o que reciben terapia biológica, o excepcionalmente durante 
la gestación. Sin embargo, alrededor del 20% de los pacientes con 
criptococosis no infectados por el HIV no tienen factores de riesgo 
conocidos. Finalmente, la infección es rara en los niños, incluso en 
los afectos de sida.
CUADRO CLÍNICO
Aunque la puerta de entrada de la infección por criptococo suele ser 
respiratoria, la presentación clínica más frecuente es la neurológica en 
forma de meningoencefalitis. La implicación de la piel o de cualquier 
otro órgano en las formas diseminadas es mucho menos frecuente.
Las diferencias en la presentación clínica de C. neoformans y 
C. gattii podrían depender de la virulencia y de la situación inmuno-
lógica del huésped.
En los individuos inmunocompetentes, la criptococosis suele 
limitarse al pulmón, mientras que en los inmunodeprimidos, y espe-
cialmente en los enfermos con sida, la infección suele estar diseminada 
en el momento del diagnóstico.
La infección pulmonar en los pacientes inmunocompetentes suele ser 
asintomática, aunque algunos pueden aquejar tos, dolor torácico, fiebre 
o hemoptisis más excepcionalmente. La radiografía de tórax suele mos-
trar uno o varios nódulos pulmonares, y, con menos frecuencia, infil-
trados pulmonares localizados, derrame pleural o adenopatías hiliares.
Por el contrario, en los individuos inmunodeprimidos es más 
frecuente la presentación sintomática con tos, expectoración, que 
puede ser hemoptoica, disnea y manifestaciones extrapulmonares, 
como fiebre, pérdida de peso y cefalea. En dichos pacientes, la infec-
ción pulmonar puede tener una evolución rápidamente progresiva a 
un síndrome de distrés respiratorio. La gravedad de los síntomas es 
inversamente proporcional al recuento de linfocitos CD4 positivos o 
al grado de inmunodepresión. La radiografía suele mostrar infiltrados 
bilaterales intersticiales o mixtos y, con menos frecuencia, nódulos pul-
monares, que pueden estar cavitados, o derrame pleural. La afectación 
pulmonar es más frecuente en la infección causada por C. gattii y puede 
presentarse con grandes masas pulmonares denominadas criptococomas, 
las cuales pueden plantear el diagnóstico diferencial con una neoplasia.
La meningoencefalitis de curso subagudo o crónico es la manifes-
tación más frecuente de la criptococosis. Aunque la presentación clínica 
es variable, los síntomas más frecuentes son la fiebre y la cefalea. En 
cambio, la alteración de las funciones superiores, la depresión del nivel 
de consciencia, la rigidez de la nuca y la lesión de los pares craneales 
sólo están presentes en el 20%-40% de los casos. Los déficits neurológi-
cos focales y las convulsiones pueden aparecer, habitualmente de forma 
tardía, en el 10% de los casos. También se ha descrito la presentación 
en forma de una demencia, a consecuencia de la afectación difusa del 
cerebro o del desarrollo de hidrocefalia. En los pacientes más inmuno-
deprimidos, como los enfermos con sida, la meningoencefalitis puede 
tener un curso más agudo debido a que la carga infectiva es mayor y 
la respuesta inflamatoria es menor que en los pacientes no infectados 
por el HIV. En esos casos es más frecuente la afección extraneurológica, 
principalmente pulmonar y cutánea, que está presente en el momento 
del diagnóstico hasta en el 30% de los casos.
La TC cerebral suele ser normal. En el 10%-15% de los casos 
existen lesiones focales hipodensas o isodensas que captan contraste de 
forma nodular o en anillo. La hidrocefalia se presenta en el 10%-20% 
de los pacientes. Puede ser asintomática, pero habitualmente se asocia 
a un deterioro neurológico evolutivo. La RM craneal es más sensible 
que la TC y puede mostrar una dilatación de los espacios de Virchow-
Robin, que es muy sugestiva de criptococosis en los pacientes de alto 
riesgo. El estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) suele mostrar una 
presión de apertura elevada (> 20 cm), una glucosa normal o baja, 
proteínas moderadamente elevadas y una pleocitosis linfocitaria dis-
creta (50-500/µL). En los pacientes más inmunodeprimidos, el LCR 
puede ser normal o mostrar una pleocitosis mínima (< 20 células/µL) 
hasta en una tercera parte de los casos.
Los criptococomas cerebrales son indistinguibles clínica y radio-
lógicamente de otras lesiones ocupantes de espacio y pueden cursar 
con cefalea, náuseas, vómitos o focalidad neurológica. Los pacientes 
inmunocompetentes infectados por C. gattii presentan con mayor 
frecuencia criptococomas, hidrocefalia obstructiva y afección de los 
pares craneales que los pacientes inmunodeprimidos infectados por 
C. neoformans.
Las lesiones cutáneas están presentes en el 10%-15% de las formas 
diseminadas y pueden adoptar diversos tipos (pápulas, pústulas, nódu-
los, úlceras) y localizaciones. Con menos frecuencia se producen lesiones 
óseas (el 5%-10% de los casos) líticas o se afectan otros órganos (ojos, 
próstata, riñón, hígado, corazón). La infección prostática puede ser 
asintomática y constituir un reservorio para posteriores reinfecciones, 
especialmente en los pacientes con sida. También se han descrito casos 
de peritonitis espontánea criptocócica en pacientes cirróticos o con 
diálisis peritoneal, infectados o no por el HIV.
El SRI es bien conocido en los pacientes HIV positivos con cripto-
cocosis que inician el TARGA, especialmente si tienen recuentos bajos 
de linfocitos CD4 y/o carga vírica elevada. Se relaciona la recuperación 
de CD4 y la restauración de la inmunidad patógeno-específica. El SRI 
se presenta, igual que la criptococosis, en forma de meningitis aguda, 
adenopatías y afección pulmonar. Puede aparecer desde días a meses 
después de iniciar el TARGA, o también durante el tratamiento de la 
meningitis criptocócica al poco tiempo de iniciar el TARGA. También 
se han descrito casos de SRI en pacientes receptores de trasplantes de 
órgano sólido al reducir el tratamiento inmunodepresor, especialmente 
si reciben pautas de inmunodepresión intensa. Finalmente, se ha des-
crito en pacientes inmunocompetentes con infección por C. gattii 
después de iniciar el tratamiento antifúngico. En estos pacientes con 
SRI, a diferencia de los que tienen infección criptocócica manifiesta, 
los cultivos del LCR y del aspirado de los ganglios linfáticos suelen 
ser negativos.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se basa en la sospecha clínica en pacientes inmunode-
primidos con fiebre y cefalea habitualmente de inicio subagudo. Ante 
la sospecha de un aumento de la presión intracraneal o de una lesión 
con efecto masa, se debe realizar una prueba de imagen antes de realizar 
una punción lumbar midiendo la presión intracraneal. El diagnós-
tico microbiológico se fundamenta en la observación y el aislamiento 
del criptococo en muestras clínicas (LCR, sangre, orina y tejidos), 
aunque también es de gran utilidad la detección del antígeno capsular 
criptocócico en el LCR y el suero.
La tinción con tinta china del sedimento del LCR o de otras mues-
tras clínicas tras la centrifugación es una técnica sencilla, que tiñe toda 
la preparación de negro excepto la cápsula del criptococo y permite 
realizar un diagnóstico presuntivo rápido de criptococosis (fig. 276-1). 
Es positiva en más del 80% de las meningitis criptocócicas que ocurren 
en los pacientes con sida, en los que el número de microorganismos es 
mayor, y hasta en la mitad de los casos en los enfermosHIV negativos. 
Sin embargo, el diagnóstico debe confirmarse por el cultivo, ya que 
puede tener falsos positivos. Con la tinción de Gram, el criptococo 
aparece grampositivo en las muestras clínicas, aunque esta técnica es 
menos sensible que la tinta china. En los tejidos, C. neoformans es 
difícil de observar con las tinciones habituales; son útiles las tinciones 
de metenamina de plata o el ácido peryódico de Schiff.
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El criptococo puede crecer en la mayoría de los medios para bac-
terias y hongos. Sin embargo, el medio de cultivo más idóneo es el 
agar Sabouraud sin cicloheximida, en el que las colonias de color 
variable, convexas, lisas y mucoides aparecen a las 48-72 h. Los aislados 
pueden identificarse por reacciones bioquímicas. La identificación de 
las especies y variedades de C. neoformans y C. gattii puede realizarse 
por diversos métodos serológicos y genotípicos. El cultivo del LCR es 
positivo en más del 90% de las meningitis criptocócicas, aunque su 
negatividad —especialmente frecuente cuando el inóculo es bajo— no 
descarta la infección. La mayor rentabilidad diagnóstica se obtiene al 
estudiar varias muestras o un mayor volumen (5-10 mL) de LCR. 
El cultivo de otras muestras (sangre, esputo, orina y cualquier lesión 
cutánea existente) también es aconsejable cuando se sospecha una 
criptococosis. El hemocultivo es positivo en el 10%-70% de los casos, 
y resulta más rentable en las formas diseminadas y en los pacientes con 
sida o gravemente inmunodeprimidos. El aislamiento de Cryptococcus 
en el esputo es diagnóstico de infección (especialmente en inmunode-
primidos) incluso en ausencia de expresión clínica, y obliga a descartar 
una forma diseminada. La colonización de las vías respiratorias incluso 
en presencia de alguna enfermedad pulmonar crónica es excepcional. 
La broncoscopia con lavado broncoalveolar es más sensible que el 
esputo para el diagnóstico de la infección pulmonar.
Las pruebas serológicas para la detección del antígeno capsular crip-
tocócico por aglutinación o enzimoinmunoanálisis en el LCR y el suero 
de los pacientes con enfermedad invasora y meningitis criptocócica 
constituyen una técnica de diagnóstico rápido que tiene una sensibi-
lidad y una especificidad superiores al 95%. Los falsos positivos son 
raros, especialmente con títulos iguales o superiores a 1:8. En las fases 
precoces de la infección, esta prueba puede resultar positiva antes que 
el cultivo, especialmente cuando se obtiene un escaso volumen de LCR. 
Los falsos negativos son poco frecuentes, pero pueden ocurrir en las 
fases precoces asintomáticas, en las meningitis crónicas y en pacientes 
con títulos muy elevados debido al efecto prozona. Las titulaciones más 
elevadas se producen habitualmente en los pacientes con sida, en los 
que un título inicial superior a 1:1.024 se correlaciona con un número 
mayor de microorganismos, un mayor grado de inmunodepresión y 
un peor pronóstico. Los títulos iniciales de antígeno en el LCR y/o el 
suero suelen correlacionarse con la carga fúngica y tener significado 
pronóstico en pacientes con meningitis. Sin embargo, son poco útiles 
para el seguimiento, ya que pueden permanecer elevados durante meses 
e incluso con cultivos negativos.
Las técnicas de biología molecular han demostrado buena sensi-
bilidad y especificidad en muestras de LCR, respiratorias y de orina 
en relación con las técnicas convencionales. Sin embargo, no están 
estandarizadas ni se aplican de forma rutinaria.
La infección persistente se define como la persistencia de cultivos 
de LCR positivos después de 2-4 semanas de tratamiento antifúngico 
efectivo. La recidiva de la infección se define como el aislamiento de 
criptococos viables de un foco estéril con cultivo previo negativo y la 
reaparición de síntomas.
PRONÓSTICO
El pronóstico de la criptococosis depende de la enfermedad de base 
y fundamentalmente del control de la situación de inmunodepresión 
del paciente, así como del inóculo de la infección y de la gravedad de 
la presentación. El pronóstico de la meningitis criptocócica es peor 
en los pacientes con alteración del nivel de consciencia, una tinción 
de tinta china muy positiva, un título de antígeno criptocócico en el 
LCR igual o mayor de 1:1.024, una escasa respuesta inflamatoria en 
el LCR (< 20 leucocitos/µL) y una presión elevada del LCR (≥ 25 cm). 
La detección precoz y el tratamiento de la presión intracraneal elevada 
mejoran el pronóstico de la meningitis criptocócica. El tratamiento 
de la enfermedad de base del paciente influye en el pronóstico de la 
infección, de forma que este ha mejorado en los pacientes con sida 
que reciben TARGA y es muy malo en los pacientes con enfermedad 
hepática grave, en enfermedades hematológicas malignas o en los 
sujetos que reciben dosis de prednisona superiores a los 20 mg/día.
La mortalidad de la meningitis criptocócica en los países desarro-
llados es del 10%-25% en los primeros 6-12 meses, mientras que en 
los países en desarrollo puede alcanzar el 100%.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la criptococosis ha cambiado desde la aparición del 
sida. La anfotericina B desoxicolato o las formulaciones lipídicas 
de anfotericina B y la flucitosina son activas frente a C. neoformans y 
C. gattii, y se comportan en combinación como fungicidas. A pesar de 
que en las guías de la IDSA la anfotericina B desoxicolato figura como 
primera elección, la mayoría de los textos consultados sugieren en la 
actualidad priorizar el uso de las formulaciones lipídicas basado en su 
menor toxicidad, y minimizar así las interrupciones del tratamiento. 
Por el contrario, los azoles (especialmente el fluconazol y el itraconazol), 
a pesar de ser activos frente a C. neoformans y algo menos frente a 
C. gattii, son fungistáticos. El fluconazol es preferible al itraconazol debido 
a su mayor biodisponibilidad, y a su menor índice de interacciones y de 
toxicidad gastrointestinal. El desarrollo de resistencias a la anfotericina B 
y al fluconazol durante el tratamiento es excepcional, aunque el uso 
de dosis bajas de este último en la profilaxis de la candidiasis orofaríngea 
ha favorecido la aparición de cepas con concentración inhibitoria 
mínima elevada al fluconazol, lo que podría explicar algunos fracasos 
terapéuticos. El uso intratecal de la anfotericina B desoxicolato no es 
aconsejable, ya que puede causar aracnoiditis. Las equinocandinas no 
son activas frente a C. neoformans.
La criptococosis debe tratarse siempre, con la posible excepción 
de algunas formas pulmonares, en pacientes inmunocompetentes. El 
objetivo del tratamiento difiere en los pacientes HIV negativos y en los 
pacientes con sida; mientras que en los primeros se intenta erradicar 
la infección, en los segundos se pretende controlarla, disminuir la 
mortalidad y prevenir las recidivas.
En la criptococosis pulmonar de los pacientes inmunocompetentes 
debe descartarse la afección extrapulmonar según las manifestaciones 
clínicas del paciente y la detección de antígeno criptocócico en el 
suero. La punción lumbar sólo se realizará ante la presencia de signos 
o síntomas neurológicos. Si el paciente está asintomático, el título de 
antígeno criptocócico en el suero es negativo y presenta un nódulo 
pulmonar, puede realizarse un seguimiento clínico sin tratamiento, ya 
que la lesión suele desaparecer espontáneamente tras varios meses. En 
 Tinción con tinta china del líquido cefalorraquídeo. La 
cápsula de criptococo permanece sin teñir. (Por cortesía de la Dra. G. Fernández 
Rivas, Servicio de Microbiología, HospitalUniversitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona.)
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2240 SECCIÓN XVII Enfermedades infecciosas 
cambio, en los individuos sintomáticos, con afección radiológica más 
extensa o con derrame pleural, es aconsejable realizar un tratamiento 
con fluconazol en dosis de 400 mg/día durante al menos 3 meses, que 
puede prolongarse a 6-12 meses en el caso de criptococomas pulmo-
nares ocasionados por C. gattii. En pacientes con afección pulmonar 
grave (infiltrados pulmonares difusos) o enfermedad diseminada 
(afección de dos o más órganos no contiguos o título de antígeno 
criptocócico en suero mayor de 1:512), se utilizará el mismo régimen 
terapéutico que el que se describe en casos de meningoencefalitis 
criptocócica en pacientes no infectados por el HIV. En los pacientes 
inmunodeprimidos, infectados o no por el HIV, la posibilidad de 
que coexista afección extrapulmonar diseminada y especialmente 
neurológica es muy elevada, por lo que antes de iniciar un tratamiento 
antifúngico es obligado realizar una prueba de detección de antígeno 
criptocócico en el suero y una punción lumbar para el estudio del 
LCR. Descartada la infección diseminada, se realizará siempre tra-
tamiento con anfotericina B liposómica (3-4 mg/kg de peso y día) o 
anfotericina complejo lipídico (5 mg/kg de peso y día) o anfotericina B 
desoxicolato en dosis de 0,5-0,8 mg/kg de peso y día por vía i.v. du-
rante 8-10 semanas asociada a flucitosina (100 mg/kg de peso y día, di-
vididos en cuatro dosis). El fluconazol en dosis de 400 mg/día p.o. o 
i.v. (durante 6-12 meses) puede ser una alternativa al tratamiento 
inicial en los casos menos graves o para completar el tratamiento tras 
conseguir una respuesta clínica favorable. En casos de infección por 
el HIV (y CD4 < 100 células/µl) o pacientes con cáncer que deben 
recibir citostáticos, hay que considerar proseguir la terapia supresiva 
mediante fluconazol con la dosis de 200 mg/día p.o.
La meningoencefalitis criptocócica es mortal sin tratamiento. Los 
pilares básicos son el tratamiento antifúngico de inducción (al menos 
2 semanas), consolidación (al menos 8 semanas) y mantenimiento (al 
menos 1 año), el abordaje de la hipertensión intracraneal y la reducción 
de la terapia inmunodepresora en el caso de que esta sea el factor 
predisponente Además, si el paciente está infectado por el HIV o ha 
sido sometido a un trasplante de órgano sólido, debe plantearse la 
prevención del SRI, la cronología en el inicio del TARGA y la pre-
vención primaria de esta infección. Los glucocorticoides no aportan 
beneficio terapéutico.
En los pacientes HIV positivos con criptococosis meníngea, el trata-
miento de inducción de elección es una formulación lipídica de anfoteri-
cina B (anfotericina liposómica, 3-4 mg/kg de peso y día, o anfotericina 
complejo lipídico, 5 mg/kg de peso y día) durante 2 semanas o hasta 
conseguir la estabilidad clínica. La adición de flucitosina (100 mg/kg 
de peso y día, dividida en 4 dosis) en esta fase se ha asociado a una 
negativización más rápida del cultivo del LCR, a una disminución de 
la mortalidad y a un riesgo menor de recidiva en el primer año, sin 
aumentar la toxicidad. Si no se dispone de formulación lipídica, se 
puede utilizar anfotericina B desoxicolato (0,7-0,8 mg/kg de peso y día) 
asociada a flucitosina en las mismas dosis. En los pacientes con insufi-
ciencia renal o que presentan nefrotoxicidad durante el tratamiento, es 
aconsejable monitorizar la concentración de flucitosina para mantener 
las concentraciones séricas por debajo de 100 µg/mL con el fin de dis-
minuir el riesgo de efectos secundarios. Si no se dispone de flucitosina, 
se administrará anfotericina B (formulación lipídica o desoxicolato) 
en las mismas dosis asociada a fluconazol (400 mg/12 h p.o.). Tras 
conseguir la esterilización del LCR (∼2 semanas), puede seguirse con 
fluconazol (400 mg/día p.o.) o, en el caso de haber utilizado fluconazol 
en lugar de flucitosina en fase de inducción, se seguirá con la dosis 
de 400 mg cada 12 h p.o. hasta completar 8 semanas de tratamiento 
(fase de consolidación). A continuación, en la fase de mantenimiento, se 
continuará de forma indefinida con dosis de fluconazol inhibidoras 
(200 mg/día), aunque es posible plantear su retirada al año en función 
de la situación de la infección por el HIV. Existen dos ensayos con 
resultados contrapuestos que han comparado la eficacia de una triple 
terapia (anfotericina B, flucitosina y fluconazol) frente a la biterapia 
(anfotericina B y flucitosina). Existen ensayos que permiten conside-
rar pautas más cortas de anfotericina B desoxicolato combinada con 
flucitosina y/o dosis más altas de fluconazol (1.200 mg/día) en países 
con recursos económicos limitados.
En la meningoencefalitis criptocócica de los pacientes HIV negativos, 
las estrategias proceden de estudios realizados en pacientes infectados 
por el HIV. En este sentido, el tratamiento de inducción de elección 
es la combinación de anfotericina B liposómica (3-4 mg/kg de peso y 
día) o anfotericina complejo lipídico (5 mg/kg de peso y día), debido al 
riesgo que tienen estos pacientes de nefrotoxicidad y de interacción con 
los inhibidores de la calcineurina en el caso de pacientes trasplantados, 
asociada en ambos casos a la flucitosina (100 mg/kg de peso y día), con 
monitorización estrecha de la función renal. Si no se dispone de una 
formulación lipídica de anfotericina B, se podrá utilizar anfotericina B 
convencional (0,7 mg/kg de peso y día) en combinación con flucitosi-
na en las mismas dosis. La combinación de anfotericina B con flucitosina 
ha mostrado tener una menor mortalidad que la anfotericina sola o 
combinada con fluconazol. En el caso de no poder utilizar flucitosina, 
se emplearán dosis mayores (6 mg/kg de peso y día) y más prolongadas 
(4-6 semanas) de anfotericina liposómica. Sin embargo, dada la mayor 
toxicidad de esta pauta, se puede considerar combinar las mismas 
dosis de una formulación lipídica de anfotericina B con fluconazol 
(800 mg/día). La fase de inducción se prolongará hasta que el paciente 
quede afebril y los cultivos del LCR sean negativos (habitualmente 2 
semanas), y siempre y cuando no haya complicaciones neurológicas, se 
pueda utilizar flucitosina, el número de UFC/mL de criptococo aislado 
en el primer LCR sea inferior a 5 log 10, el título inicial de antígeno 
criptocócico en el suero no supere 1:160 y la infección no sea ocasio-
nada por C. gattii. En caso contrario se deberá considerar prolongar la 
duración de la fase de inducción a 4-6 semanas. Para la consolidación, se 
utilizará tanto en trasplantados como en no trasplantados el fluconazol 
por vía oral (400-800 mg/día) durante 8 semanas en función de la 
evolución clínica y de la enfermedad de base del paciente. Finalmente, 
y durante la fase de mantenimiento, se reducirá la dosis de fluconazol 
a 200-400 mg/día y se mantendrá durante un período aproximado de 
6-12 meses. En pacientes en terapia biológica o prednisona con dosis 
mayores de 40 mg/día, se aconseja prolongar la fase de mantenimien-
to más allá de los 12 meses. En la tabla 276-1 se expone el tratamiento 
antifúngico de la meningoencefalitis criptocócica.
En caso de una paciente gestante, la criptococosis es más pre-
valente en el tercer trimestre del embarazo, tiene una mortalidad 
que ronda el 25% y la experiencia en el tratamiento de la menin-
goencefalitis criptocócica es muy limitada. En esta circunstancia, el 
tratamiento antifúngico ha de durar todo el embarazo, y en el pos-
parto pueden aparecer síntomas de SRI. Para la fase de inducción se 
utilizará anfotericina B convencional (0,7-1 mg/kg de peso y día), de 
la que se dispone de mayor experiencia, o anfotericinaB liposómica 
(3-4 mg/kg de peso y día) o anfotericina complejo lipídico (5 mg/kg 
de peso y día) durante al menos 4 semanas. Es preferible no utilizar 
la flucitosina por sus efectos teratógenos, especialmente en el primer 
trimestre. Durante la fase de consolidación, se puede continuar con 
anfotericina B o cambiar a fluconazol, este último sólo durante el 
segundo y el tercer trimestres.
El aumento de la presión intracraneal antes, durante o después 
del tratamiento de la meningitis criptocócica conduce a un deterioro 
neurológico (aumento de la cefalea, depresión de consciencia, afección 
de los pares craneales) y puede llevar a la muerte súbita en las primeras 
semanas sea cual sea la enfermedad subyacente del paciente. Por ello, 
cuando la presión del LCR sea superior a 25 cm, es necesario practi-
car punciones lumbares repetidas incluso diarias, colocar un drenaje 
lumbar o incluso realizar una derivación lumboperitoneal. No son 
adecuados para el control de la hipertensión intracraneal ni el manitol, 
ni la acetazolamida ni los glucocorticoides, excepto estos últimos en 
el SRI. No se debe administrar dexametasona como coadyuvante 
del tratamiento de inducción por cuanto puede reducir la actividad 
fungicida de los fármacos y aumentar la morbilidad de la infección.
En caso de que el paciente esté bajo tratamiento inmunosupresor, 
se deben tener en cuenta las interacciones medicamentosas entre los 
inmunodepresores y la terapia antifúngica. Por otro lado, la reducción de 
la terapia inmunosupresora, beneficiosa en el control de la infección 
criptocócica, puede conllevar un rechazo del injerto o un SRI. Se des-
conoce la estrategia óptima, aunque parece que una reducción gradual 
y lenta de tales fármacos sería lo aconsejable. En el caso de pacientes 
trasplantados en tratamiento con inhibidores de la calcineurina y glu-
cocorticoides, deben reducirse en primer lugar estos últimos, ya que los 
inhibidores de la calcineurina tienen actividad anticriptocócica in vitro.
Los síntomas del SRI suelen remitir espontáneamente y no se debe 
modificar el tratamiento antifúngico. La pleocitosis leucocitaria en el 
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CAPÍTULO 276 Criptococosis
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LCR es frecuente. Si aparecen síntomas de hipertensión intracraneal, 
se pueden utilizar glucocorticoides (prednisona 0,5-1 mg/kg de peso 
y día), aunque no existen estudios que demuestren su eficacia. Para 
evitar su aparición en los pacientes infectados por el HIV naïve, se 
aconseja posponer el inicio del TARGA hasta la estabilización clínica 
de la infección criptocócica (2-10 semanas). Existen estudios que 
demuestran una mejor supervivencia de pacientes infectados por el 
HIV naïve cuando inician el TARGA de forma tardía.
Para evaluar la respuesta al tratamiento de la meningoencefa-
litis criptocócica se realizará un cultivo del LCR cada semana (en 
pacientes no infectados por el HIV la frecuencia de las punciones 
lumbares puede ser menor) hasta la esterilización del líquido. En 
los pacientes con un cultivo del LCR que persiste positivo, se debe 
evaluar la adherencia al tratamiento y la aparición de resistencias. 
Posteriormente se harán controles al finalizar el tratamiento y 1, 
2, 3 y 6 meses después, así como un control anual, especialmente 
en pacientes gravemente inmunodeprimidos. Esta estrategia ha 
permitido reducir el riesgo de recidivas de un 15%-25% a un 1,3%. 
El tratamiento de las recidivas puede realizarse con el mismo fármaco 
del primer episodio, pero con dosis más elevadas y durante períodos 
más prolongados.
Por lo que se refiere al tratamiento del criptococoma cerebral, sólo 
existen estudios observacionales. Se aconseja una terapia de inducción 
mediante la combinación de anfotericina B convencional (0,7-1 mg/kg 
de peso y día) o una formulación lipídica (anfotericina B liposómica 
en la dosis de 3-4 mg/kg de peso y día) y flucitosina durante al menos 
6 semanas para pasar posteriormente a las terapias de consolidación y 
mantenimiento con fluconazol (400-800 mg/día) durante 6-18 meses. 
Si existe efecto masa, se pueden utilizar glucocorticoides, especialmente 
si existe déficit neurológico. La cirugía es necesaria en caso de lesiones 
mayores de 3 cm o cuando existe un intenso efecto masa a pesar de 
diversos tratamientos de inducción o en casos de afectación del nervio 
óptico. Si aparece hidrocefalia en el caso de criptococomas cerebrales, 
se implantará una derivación.
PROFILAXIS
La profilaxis se contempla únicamente en pacientes infectados por el 
HIV para los que el inicio precoz del TARGA es el mejor modo de 
prevenir la enfermedad criptocócica. En pacientes con un recuento 
de linfocitos CD4 positivos inferior o igual a 100 células/µL, se acon-
seja monitorizar el título de antígeno criptocócico en el suero, de modo 
que, si este es superior a 1:160, se debe completar una fase de inducción 
y diferir el TARGA entre 2 y 10 semanas. Si, por el contrario, el título 
de antígeno criptocócico en el suero es inferior a 1:160, se aconseja 
iniciar fluconazol y posponer el inicio del TARGA entre 2 y 4 semanas. 
En caso de no poder monitorizar el título de antígeno criptocócico 
en el suero, se aconseja hacer profilaxis con fluconazol en países con 
pocos recursos económicos. Por el contrario, no se aconseja realizar 
profilaxis en países con incidencia baja de enfermedad criptocócica, 
como EE. UU.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Chen SC, Meyer W, Sorrell TC. Cryptococcus gattii infections. Clin Microbiol 
Rev 2014;27:980-1024. 
Maziarz EK, Perfect JR. Cryptococcosis. Infect Dis Clin Norh Am 2016;30: 
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Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in 
HIV-infected adults and adolescents: Recommendations from the Centers 
for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, 
and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of 
America. Disponible en: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/
adult_oi.pdf (Acceso el 20 de enero de 2020.)
Perfect JR, Dismukes WE, Goldman DL, Graybill RJ, Hamill RJ, Harrison 
TS, et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 
2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect 
Dis 2010;50:291-322. 
TABLA 276-1
Situación Inducción
Inducción si no se utiliza 
flucitosina Consolidación Mantenimiento
Pacientes 
HIV positivos
ANB liposómica (3-4 mg/kg de 
peso y día i.v.) o ABLC (5 mg/kg 
de peso y día i.v.) o ANBda 
(0,7-0,8 mg/kg de peso y día i.v.) 
+ flucitosinab (100 mg/kg de peso 
y día p.o.) durante 2 semanasc
ANB liposómica (4 mg/kg de peso 
y día i.v.) o ABLC (5 mg/kg de 
peso y día i.v.) o ANBda (0,7 mg/kg 
de peso y día i.v.) + fluconazol 
400 mg/12 h p.o. durante 
2 semanasc
Fluconazol, 400 mg/día p.o. 
durante 8 semanas
Si en inducción se ha utilizado 
combinación con fluconazol, 
se seguirá con fluconazol en 
la dosis de 400 mg/12 h p.o. 
durante 8 semanas
Fluconazol, 
200 mg/día p.o. 
durante ≥ 1 año
Pacientes 
HIV 
negativosd
ANB liposómica (3-4 mg/kg de 
peso y día i.v.) o ABLC (5 mg/kg 
de peso y día i.v.) o ANBda 
(0,7-0,8 mg/kg de peso y día i.v.) 
+ flucitosinab (100 mg/kg de peso 
y día p.o.) durante 2 semanasc
ANB liposómica (3-4 mg/kg de 
peso y día i.v.) o ABLC (5 mg/kg 
de peso y día i.v.) + fluconazol 
(800 mg/día i.v.) durante 4-6 
semanas o ANB liposómica 
(6 mg/kg de peso y día i.v.) 
o ABLC (5 mg/kg de peso 
y día i.v.) durante 4-6 semanas
Fluconazol, 400-800 mg/día 
p.o. durante 8 semanas
Fluconazol, 
200-400 mg/
día p.o. durante 
6-12 meseseaSi no se dispone de formulación lipídica de anfotericina B.
bSi existe riesgo de nefrotoxicidad o insuficiencia renal, se deberán monitorizar los niveles de flucitosina y disminuir la dosis del fármaco. Si el filtrado glomerular (FG) es de entre 20 y 50, 
se administrará la mitad de la dosis diaria; si el FG es < 20, se administrará una cuarta parte de la dosis diaria; si el paciente está en hemodiálisis, se administrará la mitad de la dosis diaria 
tras la diálisis, y en casos de diálisis peritoneal, se administrará 0,5-1 g/día.
cEl tratamiento en fase de inducción se ha de prolongar un mínimo de 2 semanas y finalizará cuando el cultivo del líquido cefalorraquídeo sea negativo.
dIncluye pacientes trasplantados y no trasplantados.
eEn determinadas situaciones, la duración de la fase de mantenimiento superará los 12 meses.
ABLC: anfotericina B complejo lipídico; ANB: anfotericina B; ANBd: anfotericina B desoxicolato.
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