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FISIOPATOLOGIA 
ENDOCRINA:
Bioquímica y Métodos 
Diagnósticos
 
Directores:
M.A. Pisarev (CNEA, UBA, CONICET) 
y R.S. Calandra (UNLP, CONICET)
Coordinadores: 
M.O. Suescun (UNLP, CONICET) 
y G. J. Juvenal (CNEA, CONICET)
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Los conceptos que se expresan en 
esta publicación son exclusiva responsabilidad 
de su autor y no involucran necesariamente 
el pensamiento del editor.
SEPARATA MONTPELLIER
Publicada por Química Montpellier S.A.
Virrey Liniers 673 - Buenos Aires
Director: Dr. Héctor Ascierto
Química Montpellier • 63
FISIOPATOLOGIA ENDOCRINA: Bioquímica y Métodos Diagnósticos
Introducción
Con este tercer fascículo continúa la publicación de una serie que intenta abarcar 
los conceptos más actualizados acerca de la Fisiopatología Endocrinológica, en 
sus aspectos bioquímicos y diagnósticos. Esta Especialidad ha realizado avances 
notables, en función de los nuevos conocimientos que incluyen entre otros, 
la Bioquímica, la Biología Celular y Molecular y los Métodos Diagnósticos no 
invasivos.
Esta serie de fascículos está basada en la Maestría del mismo nombre que se dicta a 
nivel de postgrado. El creciente y constante interés y apoyo de numerosos colegas 
nos ha impulsado a emprender esta tarea, que no sería posible sin la invalorable 
colaboración de los numerosos co-autores, que son al mismo tiempo docentes de 
la Maestría. 
Para la concreción de este esfuerzo ha sido de fundamental importancia el 
entusiasta apoyo que nos brindaron las autoridades de Química Montpellier S.A., 
sin cuya participación esta Obra no se habría concretado.
A todos ellos nuestro más sincero y profundo agradecimiento.
El presente trabajo no tendría sentido si no contáramos con la cálida recepción de 
nuestros colegas de las diferentes profesiones y estudiantes avanzados vinculados 
a la Endocrinología. Es a ellos a quienes está dedicada la misma.
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• Principios del Metabolismo Celular. 
• Principios de Bioquímica y Genética Molecular en Eucariotes. Modelos Transgénicos.
• Bases de la Genética en Endocrinología. Genoma.
• Bases de la Inmunología en Endocrinología. Interacciones Inmuno-Endocrinas.
• Introducción a la Endocrinología. Estructura y Función de las Hormonas. Secreción, 
Producción, Cinética y Transporte Hormonal. Cronobiología en Endocrinología.
• Hormonas. Mecanismos de acción hormonal. Evaluación de un sistema hormona-
receptor.
• Exploración de la Función endocrina. Tipos de Ensayos. Control de Calidad. Tests 
Funcionales. Radioisótopos. Valores normales y Pruebas Funcionales.
• Hormonas Digestivas. Fisiopatología y Diagnóstico.
• Bases Moleculares de la Tumorigénesis. Oncogenes. Factores de Crecimiento.
• Neuroendocrinología. Bases Fisiológicas. Fisiopatología y su Diagnóstico.
• Corteza Suprarrenal. Bases Fisiológicas. Fisiopatología y su Diagnóstico.
• Metabolismo Hidrosalino. Hormonas: Hipotálamicas, Adrenal y
 Cardiovasculares. Fisiopatología y su Diagnóstico.
• Médula suprarrenal. Bases Fisiológicas. Fisiopatología y su Diagnóstico.
• Tiroides. Bases Fisiológicas. Fisiopatología y su Diagnóstico 
• Metabolismo del Calcio. Bases Fisiológicas. Fisiopatología y su Diagnóstico.
• Función Reproductiva Femenina. Bases Fisiológicas. Fisiopatología y su Diagnóstico.
• Menopausia y Climaterio. Riesgos, Complicaciones y Laboratorio.
• Función Reproductiva Masculina. Bases Fisiológicas. Fisiopatología y su Diagnóstico.
• Biología de la Reproducción. Fertilización e Implantación. Reproducción Asistida. Unidad 
Fetoplacentaria. Anticoncepción. 
• Endocrinología Pediátrica. Desarrollo Normal. Fisiopatología y su Diagnóstico. 
• Cánceres Hormonodependientes. Fisiopatología y su Diagnóstico.
• Páncreas Endocrino. Bases Fisiológicas. Fisiopatología y su Diagnóstico.
• Trastornos de la Alimentación. Tejido Adiposo. Fisiopatología Hormonal. Obesidad, Anorexia 
y Bulimia.
• Imágenes en el Diagnóstico de la Patología Endocrina.
 
Contenido de la Obra:
Fascículo IV : 
* Bases Moleculares de la Tumorigénesis.
Oncogenes y Desarrollo Neoplásico Humano
Alejandro G. Mladovan y Alberto Baldi (IBYME; CONICET)
Genes Supresores Tumorales
Alejandro G. Mladovan y Alberto Baldi (IBYME; CONICET)
Factores de Crecimiento
Patricia Elizalde (IBYME, CONICET))
* Neuroendocrinología. Bases Fisiológicas. 
Fisiopatología y su Diagnóstico.
Hipotálamo. Hipófisis: estructura macro y microscópica.
Pablo Scacchi (Facultad de Medicina, UBA; CONICET) 
Neurotransmisores. 
Eduardo Spinedi (Laboratorio de Neuroendocrinología 
del IMBICE CICPBA-CONICET, La Plata).
* Hormonas Digestivas
Pablo Scacchi, Osvaldo Ponzo (Facultad de Medicina, UBA, CONICET)
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Oncogenes y Desarrollo 
Neoplásico Humano
Alejandro G. Mladovan y Alberto Baldi
característicos (gag, pol y env), un gen extra 
designado v-src (forma abreviada de sarcoma) 
con capacidad oncogénica. Posteriormente, 
H. Varmus y J. Bishop, demostraron que dicho 
gen se encuentra presente en el genoma de 
los vertebrados, indicando que tanto src como 
otros genes transformantes descubiertos en 
retrovirus, son en realidad genes eucariotas 
que fueron adquiridos y modificados por virus 
a partir de una infección ancestral.
De esta forma, los oncogenes o genes 
capaces de inducir características de 
transformación neoplásica, representan 
formas alteradas de genes celulares normales 
denominados proto-oncogenes. El proceso 
por el cual un gen celular con función normal 
da lugar a uno con capacidad transformante 
(oncogén) se denomina activación oncogénica. 
En la actualidad, se conocen un gran número 
de oncogenes celulares, ya sea identificados 
a partir de retrovirus oncogénicos (que no 
afectan a humanos), aislados de tumores 
humanos o demostrados por transfección 
celular. Existen además, oncoproteínas 
presentes en virus a ADN, que no poseen 
homología con proteínas celulares y que son 
utilizadas para dirigir y activar la maquinaria de 
transcripción celular en favor de la expresión 
de genes virales.
INTRODUCCIÓN
En un organismo eucariote superior adulto, 
las células se encuentran normalmente en 
reposo y sólo proliferan ante un estímulo 
externo. Diversos factores activadores de 
la proliferación celular como citoquinas, 
hormonas, el contacto con otras células o 
componentes de la matriz extracelular, inducen 
la duplicación celular, su diferenciación o muerte 
programada (apoptosis). El control de estos 
procesos es mediado principalmente por la 
interacción entre estos factores y sus receptores 
celulares específicos, los cuales producen una 
cascada de señales intracelulares que inducen 
la expresión o represión de diversos genes y la 
desregulación de los mecanismos internos que 
mantienen a la célula en reposo. En la célula 
neoplásica, el control de estos mecanismos 
se pierde parcialmente, favoreciendo su 
proliferación en lugar de su reposo. 
En los últimos 25 años se ha logrado un 
notable avance en el conocimiento de los 
factores y mecanismos que gobiernan este 
equilibrio, principalmente a través del estudio 
de los oncogenes y de los genes supresores 
tumorales. Los oncogenes fueron puestos de 
manifiesto a mediados de la década de 1970 
cuando se descubrió que el virus del Sarcoma 
de Rous, capaz de inducir sarcomas en pollos, 
posee además de los tres genes retrovirales 
FISIOPATOLOGIA ENDOCRINA: Bioquímica y Métodos Diagnósticos
Mecanismos de activación 
oncogénica
Los proto-oncogenes pueden ser activados 
por diversos mecanismos,los más frecuentes 
son:
a) amplificación génica: el aumento 
en el número de copias por genoma de un 
determinado proto-oncogén puede generar un 
elevado nivel (sobre-expresión) de oncoproteínas 
con la consiguiente amplificación en la señal 
proliferativa.
b) translocación cromosómica: se asocian 
a un gran número de neoplasias hematológicas 
y son adquiridas somáticamente por recom-
binaciones ilegítimas entre los cromosomas 
durante la mitosis o durante el reordenamiento 
somático de los genes, como por ejemplo en 
los de inmunoglobulinas. Cuando el sitio de 
recombinación se encuentra adyacente a 
un proto-oncogén, puede ocurrir que éste 
intercambie su promotor transcripcional, 
dando lugar a la expresión inadecuada de la 
proteína oncogénica. Alternativamente, el sitio 
de recombinación puede encontrarse dentro 
de la zona codificante del proto-oncogén, 
dando como resultado una proteína truncada 
o quimérica con actividad biológica anormal.
c) mutaciones: diversos tipos de 
mutaciones pueden alterar la actividad de 
sus proteínas codificadas, pudiendo activarse 
sin necesidad de responder a sus estímulos 
regulatorios naturales.
d) pérdida de impronta genómica: la 
impronta genómica es un proceso epigenético 
normal que establece diferencias funcionales 
en ciertos genes, dependiendo que éstos hayan 
sido heredados paterna o maternalmente, 
estableciendo una expresión monoalélica. Las 
perturbaciones de este mecanismo podrían dar 
lugar a la aparición desórdenes metabólicos 
asociados con neoplasias, ya sea a través de 
la sobre-expresión de un oncogén (en el caso 
de que un alelo normalmente silente se active) 
o por la pérdida del único alelo funcional (ver 
capítulo de Genes supresores tumorales).
Clasificación y mecanismos de 
acción de los proto-oncogenes
Según la función y localización de las 
proteínas codificadas por los proto-oncogenes, 
éstos se suelen clasificar en (Ver Figura 1):
a) extracelulares: son factores de 
crecimiento que estimulan la proliferación de 
las células tumorales. Dentro de este grupo 
se encuentran el sis, (o PDGF-B), y diversos 
miembros de la familia del FGF.
b) de membrana: se localizan en la 
membrana externa celular y comprende a 
diversos subgrupos según su funcionalidad:
i) receptores con actividad de tirosina 
quinasa (RTK): son generalmente receptores 
para factores de crecimiento. Suelen activarse 
por amplificación génica o por mutaciones 
que posibiliten su dimerización, generando así 
señales intracelulares proliferantes. Conforma 
uno de los grupos más importantes, entre los 
que se destacan la familia de ErbB (receptores 
para el EGF y heregulinas), Ret, Met, Fms, y 
Trk, entre otros.
ii) tirosina quinasas (TK) asociadas 
a receptores: Se asocian a la membrana 
interna celular por residuos de ácidos grasos 
(acilo) y juegan un rol importante en la 
transducción de señales de receptores que no 
poseen actividad quinasa. Diversas mutaciones 
incrementan su actividad TK aunque no 
se observan frecuentemente activados en 
tumores. Forma parte de este grupo el Src, 
de expresión ubicua, Lck, Fgr, Lyn, Fyn y Hck, 
que se expresan mayoritaria-mente en células 
hematopoyéticas.
iii) proteínas G pequeñas: Son trans-
ductores de señales asociados a ciertos 
receptores de membrana que, ante un estímulo 
extracelular, se activan intercambiando GDP por 
GTP, promoviendo así mecanismos de señales 
intracelulares. Mediante la hidrólisis del GTP a 
GDP, la proteína retorna a su estado inactivo. 
Se encuentran representados por la familia 
del ras (H-ras, K-ras, N-ras) y sus homólogos 
(R-ras-1, -2 y –3), y frecuentemente se activan 
en los tumores sólidos. Ras interviene en la Q
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transducción de un gran número de receptores 
TK, activando principalmente las vías de Raf-
MAPK, PI3K-Akt y RalGDS-Rac (Ver Figura 2). 
De acuerdo al linaje celular, la vía principal 
activada y la presencia de otros factores, Ras 
puede provocar la activación o la inhibición de 
procesos tan importantes como proliferación, 
apoptosis o diferenciación. Además, Ras 
participa en procesos de invasión, metástasis 
y angiogénesis. La forma de activación más 
frecuente es por mutación, especialmente en 
los codones 12, 13, 59 o 61, que favorecen 
el intercambio GDP/GTP u ocasionan una 
disminución de su capacidad para hidrolizar el 
GTP, dando lugar a la forma constitutivamente 
activa de la proteína Ras.
c) citoplasmáticos: dentro de este grupo 
se describen a proteínas solubles con actividad 
de serina/treonina quinasa involucradas en la 
transducción de señales, como la familia Raf y 
Mos. También existen proteínas adaptadoras 
como Vav y Crk.
d) nucleares: La mayoría de estos proto-
oncogenes son reguladores de la transcripción 
de otros genes que controlan el ciclo celular, 
la diferenciación o la apoptosis. Ejemplos de 
este grupo lo constituyen las familias de genes 
myc, fos y jun. En particular, la expresión de 
c-myc, se encuentra estrictamente regulada 
en células normales (únicamente se expresan 
ante un estímulo celular), mientras que diversos 
tumores lo expresan en forma descontrolada. 
Este factor puede modular, directa o 
indirectamente, la transcripción de un gran 
número de genes como la telomerasa, ornitina 
decarboxilasa, diversas ciclinas y cdks (quinasas 
dependientes de ciclinas), e inhibidores de 
ciclinas/cdks. De acuerdo al linaje celular y 
a la suma de señales que recibe la célula, la 
activación de c-myc puede inducir efectos 
tan diversos como la proliferación, apoptosis 
o aberración cromosómica. Entre otros 
ejemplos, podemos mencionar a las ciclinas, 
que controlan la actividad de cdks específicas 
y regulan la entrada y progreso del ciclo celular 
(ver capítulo Genes Supresores Tumorales), 
y Abl, una TK nuclear capaz de unirse al ADN, 
que regula la transcripción y reparación del 
ADN que se halla implicada en procesos de 
división, diferenciación y anclaje celular.
Cabe mencionar la existencia de diversos 
oncogenes de relevancia biológica, que 
difícilmente pueden incluirse dentro de las 
clasificaciones previas, como la proteína Bcl-2, 
localizada en la membrana mitocondrial. Esta 
proteína forma dímeros con diversas proteínas 
pro- y anti-apoptóticas y cuando sus niveles 
son elevados, inhibe la apoptosis, favoreciendo 
de esta forma la proliferación celular. Por su 
parte, hdm-2 es una fosfoproteína que migra 
del núcleo al citoplasma y regula a la proteína 
p53.
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Fig. 1. Esquema de clasificación general de las proteínas codificadas por proto-oncogenes.
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Interacción entre los oncogenes 
- Su función en la transmisión de 
señales mitogénicas
El extraordinario grado de conservación 
evolutiva de la mayoría de los proto-oncogenes, 
su función molecular y su implicancia en diversas 
neoplasias, sugiere que los productos de estos 
genes controlan pasos cruciales en los procesos 
que determinan la diferenciación, proliferación 
o muerte celular. Notoriamente, la “vía de las 
MAPK”, en la que participan varios productos 
de proto-oncogenes como RTKs y TKs asociadas 
a receptores, Ras, Raf, MEK y Fos/Jun. Es fácil 
comprender entonces, como la sobre-expresión 
autocrina de un factor de crecimiento o de sus 
receptores, la activación oncogénica de Ras o 
de sus quinasas efectoras, o la desregulación 
de diversos factores que controlan la expresión 
génica (factores de transcripción) o el ciclo 
celular (ciclinas), promuevan la proliferación 
celular independientemente de su entorno. 
La Figura 2 esquematiza a los diversos 
sistemas de transducción de señales 
relacionadas con el control de ciclo celular o la 
apoptosis. Entre los más importantes puedenseñalarse: a) las vías de MAPK, PI3K-AKT y 
WNT; como así también las vías reguladas 
por hormonas a través de GPCR (receptores 
acoplados a proteínas G) o receptores nucleares 
y b) los mecanismos de control ejercidos por 
genes supresores tumorales (GST) (ver más 
adelante) como las vías de pRB y p53 y diversos 
componentes que controlan el ciclo celular. Se 
observa además la compleja interacción que 
existe entre las diversas vías de señales y la gran 
cantidad de factores involucrados en el proceso 
de generación de un cáncer, tanto oncogenes 
como GSTs, que participan en estos procesos 
de transducción de señales.
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Fig. 2. Esquema de diversos mecanismos de transducción celulares. La mayoría de las vías y diversos 
componentes de las mismas, se muestran simplificadas para mayor claridad del esquema. Las flechas negras 
indican interacciones activadoras y las rojas, mecanismos inhibitorios. En rojo se denotan oncoproteínas que 
se encuentran activadas en cáncer humano y en rosa a las proteínas provenientes de oncogenes que no se 
activan frecuentemente en cáncer humano. Los productos de GSTs se indican en verde. Este esquema es una 
modificación de Hannahan y Weinberg (Cell 2000, 100:47-70).
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Oncogenes asociados a neopla-
sias humanas 
La mayoría de los genes transformantes 
que reciben el rótulo de oncogenes han sido 
caracterizados únicamente por su actividad 
transformante “ in vitro” o cuando se 
encuentran asociados a retrovirus oncogénicos, 
es decir, no suelen estar relacionados con 
patologías neoplásicas humana. Sin embargo, 
existe un gran número de oncogenes que sí 
se encuentran vinculados con la génesis o 
progresión de diversos cánceres en humanos. 
Por ejemplo, el gen del receptor para EGF (ErbB-
1) se encuentra sobre-expresado en cáncer de 
mama, pulmón, vejiga, y carcinoma de células 
escamosas y el HER2/neu (ErbB-2) en neoplasias 
gastrointestinales, pulmón, próstata, ovario y 
en una considerable proporción (30%) de 
carcinomas invasivos de mama. En estas dos 
últimas patologías, su activación constituye un 
importante indicador de un pobre pronóstico 
de sobrevida. Por otra parte, el Met, se sobre-
expresa en neoplasias de estómago, colon, 
astrocitoma y melanoma y mutaciones de este 
gen también se asocian con el carcinoma renal 
papilar hereditario. Otro RTK, el Ret, resulta de 
gran interés dado que diversas formas mutadas 
se describieron en familias con neoplasias 
endócrinas múltiples tipo 2A y 2B (MEN2A 
y 2B) y en el carcinoma familiar medular de 
tiroides. Estos dos oncogenes, son los únicos 
descriptos que pueden ser heredados en forma 
autosó-mica dominante. En ciertos carcinomas 
gástri-cos, se ha observado la presencia de 
variantes alélicas o sobre-expresión del FGFR-
2 y la mayoría de los tumores gastrointestinales 
estromales poseen mutaciones en el receptor 
Kit (60%) o en el PDGFR-A.
Por otra parte, los miembros de la familia 
de genes ras se activan frecuentemente en 
neoplasias humanas, apareciendo mutado en 
el 30% de los tumores sólidos, especialmente 
en páncreas (95%), colon (50%) y pulmón 
(30%).
Diversas ciclinas (D1, D2, D3 y E), se sobre-
expresan en patologías neoplásicas, correlacio-
nando con la agresividad tumoral. Así, la ciclina 
D1 se encuentra amplificada en carcinoma de 
mama (45%), colon (40%), esófago, páncreas, 
hígado, vejiga, en carcinomas de células 
escamosas de cabeza y cuello, y de células 
no pequeñas de pulmón, representando un 
marcador de pronóstico desfavorable. 
Los miembros de la familia myc se activan 
en células en rápida crecimiento y en diversos 
tumores. Por ejemplo, c-myc y L-myc se sobre-
expresa en carcinomas de mama, de pulmón 
a células pequeñas, de colon y estómago y N-
myc exhibe una significativa correlación entre 
su amplificación en neuroblastomas y en los 
estadíos más avanzados de esta patología. 
Por otra parte, los linfomas de Burkitt 
muestran invariablemente translocaciones 
t(8;14), t(2;8) o t(8;22), en donde el gen c-
myc queda bajo el control de los promotores 
de genes de inmunoglobulinas, promoviendo 
así la expresión patológica de este oncogén. 
Por otra parte, en el 95% de pacientes con 
leucemia mieloide crónica y en algunas formas 
de leucemias mieloide aguda y linfoblástica, 
se detecta la translocación t(9;22) (cromosoma 
de Filadelfia), generando una proteína quimera 
Bcr-Abl, con una actividad constitutiva de 
TK, patognomónica de esta enfermedad. 
Asimismo, Bcl-2, se transloca en el 90% de 
los linfomas foliculares y se sobre-expresa en 
un gran número de neoplasias.
Por último, cabe destacar que se ha 
observado la pérdida de impronta en un 
grupo de genes agrupados en el cromosoma 
11p15.5 (IGF-2, H19, p57KIP2, entre otros) en 
diversas patologías como en el tumor de Wilms, 
carcinoma de colon, tumor adrenocortical, 
rabdomiosarcoma y hepatocarcinoma.
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Nuevas terapias basadas en la 
biología molecular del cáncer
Estos ejemplos demuestran el papel 
importante que juegan diversos oncogenes 
en el desarrollo neoplásico y, al mismo tiempo, 
cómo el estudio de sus funciones y alteraciones 
permitirán el desarrollo de estrategias racionales 
para el diagnóstico y tratamiento mas 
apropiado de las diferentes formas de cáncer. 
Así es que se han desarrollado anticuerpos 
monoclonales (AcMs) recombinantes contra 
HER2 (Herceptin®), para el tratamiento de 
cáncer mamario metastásico que sobre-
expresa este RTK. También se encuentran 
avanzados los ensayos clínicos en cáncer 
colorectal, de próstata, riñón y pulmón, de 
dos AcMs (Cetuximab y ABX-EGF), dirigidos 
contra el receptor para EGF (EGFR o ErbB-1), 
contra factores pro-angiogénicos como el VEGF 
(Avastin®), que son expresados por un gran 
número de tumores, y contra KDR, el receptor 
del VEGF (IMC-1C11). Asimismo, hay un gran 
interés en el desarrollo de pequeñas moléculas 
capaces de inhibir la actividad quinasa de 
diversos oncogenes, permitiendo incrementar 
el arsenal de agentes terapéuticos para estas 
patologías. El primero de éstos que ha llegado a 
la terapéutica es el Gleevec (Imatinib o STI571), 
capaz de inhibir específicamente a Abl y Kit, 
para el tratamiento de la leucemia mieloide 
crónica y de tumores gastrointestinales a 
células estromales. Recientemente, Iressa® 
(Gefitinib), un inhibidor de la actividad TK del 
EGFR, ha sido aprobado por la FDA para el 
tratamiento de cáncer de pulmón de células no 
pequeñas. Diversos RTKs, kinasas citoplasmá-
ticas y complejos cic/cdks, entre otros, son 
blancos importantes para el desarrollo de estos 
inhibidores. Por su parte, la vía de transducción 
de p21Ras ha suscitado gran interés como 
blanco de posibles terapias principalmente 
a través del desarrollo de inhibidores de la 
enzima farnesil-transferasa, que interviene en el 
anclaje de p21Ras a la membrana celular y poder 
anular así, su función en diversos tumores o 
bloqueando efectores del p21Ras , como Raf o 
MEK. Asimismo, el uso de drogas que regulan 
la metilación del ADN permitiría rescatar la 
expresión de genes cuya transcripción se halla 
alterada por metilación de CpG, como sucede 
en diversos casos de pérdida de imprinting.
Conclusiones
Los conceptos expuestos en el presente 
capítulo resumen parte del gran esfuerzo 
realizado en los últimos 30 años para 
comprender las procesos genéticos y 
moleculares del cáncer y, en tal sentido, los 
proto-oncogenes han provisto información 
fundamental para entender los mecanismos 
que regulan la proliferación, diferenciación 
y apoptosis celular. El desarrollo del cáncer 
involucra la acumulación de varios cambios 
genéticos en los cuales la activación de 
oncogenes y la inactivación de genes 
supresores, permiten a la célula proliferar 
independientemente de las señales de su 
entornoy evadir la apoptosis (ver Figura 2). 
De esta forma podemos visualizar al control 
normal de la proliferación celular como un 
sistema con “aceleradores” (proto-oncogenes) 
y “frenos” (supresores) en equilibrio. Los 
proto-oncogenes favorecen la proliferación 
ante estímulos externos, principalmente en el 
desarrollo fetal, el crecimiento, la reparación 
de tejidos o la renovación celular, mientras 
que ciertos genes supresores controlan que 
las células no proliferen excesivamente para 
mantener la estructura tisular normal. La falta 
de estos frenos (pérdida del supresor) o la 
“aceleración” descontrolada (activación de 
oncogenes), favorecerían una proliferación 
celular anormal, con el consecuente desarrollo 
neoplásico. Un concepto similar puede 
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elaborarse para el control de la apoptosis y 
sobrevida celular. Por último, cabe destacar que, 
a medida que la célula comienza a proliferar 
indiscriminadamente, ésta es susceptible de 
acumular nuevas mutaciones que favorecerán 
aún más la formación de células cancerosas. 
Es importante señalar que para que un 
tumor pueda formarse, no sólo es necesaria 
la proliferación desrregulada y la sobrevida 
celular, sino que además deberá adaptarse, 
a través de nuevas mutaciones genéticas, 
a dividirse indefinidamente (expresión de 
telomerasa), a interactuar con un nuevo 
entorno celular (cambios en los receptores de 
la matriz extracelular), a regular en su favor 
la expresión de factores estromales, a adquirir 
características que permitan su invasividad y 
metástasis (moléculas de adhesión celular, 
metaloproteinasas), a evadir el sistema 
inmune (regulación del complejo mayor de 
histocompatibilidad, regulación de citoquinas) 
y a favorecer la angiogénesis tumoral para 
proveerse de oxígeno y nutrientes a medida 
que el tumor crece (expresión de factores pro-
angiogénicos).
En conclusión, los oncogenes han resultado 
herramientas importantes para el diagnóstico y 
pronóstico de diferentes patologías neoplásicas, 
y su estudio, como parte del entendimiento de 
los mecanismos que favorecen el desarrollo 
tumoral, permitirá el desarrollo de nuevas 
terapias específicas para el tratamiento del 
cáncer. 
Bibliografía
En internet: www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed, permite acceder a 
diversos libros de texto (Bookshelf), bases de datos con descripción 
de genes y las enfermedades en las que están involucrados (OMIM), 
como a resúmenes de bibliografía científica.
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Avian Sarcoma Viruses is Present in Normal Avian DNA. Nature 
1976, 260:170-73.
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El cáncer es un proceso progresivo en 
el cual la acumulación de mutaciones en 
el ADN, espontáneas o provocadas por el 
ambiente, promueven la proliferación celular 
descontrolada. Estas mutaciones afectan 
principalmente a genes involucrados en el 
control de la proliferación, la regulación de 
la apoptosis y la reparación del daño al ADN 
y, de acuerdo a como participan en estos 
procesos, se pueden clasificar en oncogenes 
o genes supresores tumorales (GST). Los GSTs 
codifican generalmente proteínas que inhiben 
la formación de tumores y ejercen funciones 
restrictivas de la proliferación celular, de esta 
forma, las mutaciones que inactivan los mismos 
(pérdida de función) favorecen el desarrollo de 
las neoplasias.
Basándose en estudios en retinoblastoma, 
un tumor pediátrico, que en el 30-40% de 
los casos afecta a ambos ojos y posee un 
componente hereditario, Alfred Knudson 
formuló en 1971, la hipótesis de los “dos 
eventos”. La misma se basa en que ambos 
alelos de un gen particular, que denominó Rb, 
deben inactivarse para dar lugar al desarrollo de 
esta enfermedad. En cánceres hereditarios, el 
individuo portador de un alelo mutado (“primer 
evento”), presente en las células germinales, 
es fenotipícamente normal, debido a que en 
su condición de heterocigota, el gen normal 
remanente es suficiente para mantener un 
equilibrio funcional. Sin embargo, cuando en 
las células somáticas se inactiva el alelo normal 
remanente (“segundo evento”), se pierde el 
control de la proliferación, favoreciendo 
el desarrollo tumoral. En neoplasias no 
hereditarias, la inactivación de GSTs ocurre 
en las células somáticas donde ambos alelos 
resultan alterados con la consecuente pérdida 
de función. 
A diferencia de los oncogenes, que actúan 
en forma dominante, las alteraciones de los 
GST suelen ser recesivas, es decir, que ambos 
alelos deben estar inactivados para causar la 
pérdida del control de la proliferación. Por lo 
general, una copia se inactiva por mutaciones 
de diversa índole (deleciones, mutaciones 
“misssense, nonsense, frameshift”), o cambios 
en la metilación de GpC de las secuencias 
promotoras de un gen, generando una 
proteína inactiva o la pérdida de expresión de la 
misma. La segunda copia suele inactivarse por 
LOH (pérdida de heterocigocidad), quedando 
sólo una copia defectuosa. Este proceso 
puede ocurrir por recombinaciones entre el 
alelo normal y el mutado, o ser originado por 
nuevas mutaciones. También se ha observado 
el fenómeno de haploinsuficiencia, en la 
cual la presencia de un solo alelo normal no 
es suficiente para detener la proliferación 
celular.
Genes Supresores 
Tumorales
Alberto Baldi y Alejandro G. Mladovan
INTRODUCCIÓN
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Rb (Retinoblastoma)
El gen Rb (crom. 3q14.11), propuesto por 
Knudson en la génesis del retinoblastoma, 
fue el primer GST aislado (1986) y constituye 
el prototipo de un gen que predispone 
genéticamente al desarrollo de un cáncer. La 
proteína codificada por este gen (pRb) actúa 
como un represor transcripcional que impide 
a la célula pasar de G1 a la fase S (síntesis 
de ADN). pRb une (e inactiva) a los factores 
transcripcionales E2F/DP-1 en las regiones 
promotoras de los genes que controlan el ciclo 
celular y recluta a la enzima histona deacetilasa 
(HDAC), provocando la condensación de la 
cromatina y la represión de estos genes, dando 
lugar a la detención del ciclo celular en G1. 
En la presencia de estímulos mitogénicos o 
frente a la ausencia de agentes inhibitorios (ej.: 
TGFβ), pRB es fosforilado por cdk4/6 y cdk2 
(quinasas dependientes de ciclinas), liberando 
al complejo E2F/DP-1 y a HDAC, y permitiendo 
así la transcripción de los genes necesarios 
para la progresión a la fase S (ver Figura 1). 
Concluída la fase S, pRb es defosforilado por 
fosfatasas específicas, inactivando nuevamente 
a E2F/DP-1, e imposibilitandola reiniciación del 
ciclo celular.
Fig. 1. Vías de pRb y p53. Efecto de los componentes regulatorios del ciclo celular (cic/cdks y sus inhibidores) 
sobre la regulación de la expresión génica mediada por pRb. Se destacan además las funciones principales de 
p53, algunos de sus mecanismos de regulación y la interacción entre estas dos vías de control. 
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De esta forma, la pérdida de función de Rb 
conduce a la progresión de la división celular 
sin los controles adecuados. Cabe destacar que, 
si bien Rb no se encuentra frecuentemente 
afectado en el cáncer humano a excepción del 
retinoblastoma, se observan generalmente otras 
alteraciones en diversas patologías tumorales, 
como la amplificación de ciclinas (ver capítulo 
Oncogenes), o la inactivación de inhibidores de 
CDKs/ciclinas (ver más adelante Ciclo Celular y 
Cáncer), cuyos efectos eventualmente culminan 
en la inactivación de la vía normal de la pRb. 
Asimismo, diversas oncoproteínas virales 
como el antígeno T (SV40), E1A (adenovirus) 
o E7 (HPV), se pueden unir e inactivar a pRb, 
liberando el control del ciclo celular. Por último, 
se han descripto una familia genes relacionados 
con funciones similares denominadas p107 y 
p130.
p53
La regulación de p53 y el control que 
esta proteína ejerce en el ciclo celular y la 
apoptosis, resulta una cuestión central en la 
tumorigénesis humana. Se han demostrado 
diversas mutaciones en p53 en el 50% de 
todos los cánceres humanos analizados. 
Cuando las células reciben ciertas señales de 
“stress”, como un daño genotóxico, hipoxia 
o activación de oncogenes, se incrementan 
los niveles intracelulares de p53 regulando 
la transcripción de genes que, según el linaje 
celular y su interacción con otras señales, 
promoverán la detención del ciclo celular y la 
reparación del ADN, o directamente inducirán 
la apoptosis celular. Así, la célula evita la 
propagación de alteraciones en el ADN que 
pudieran favorecer la tumorigénesis. Diversas 
mutaciones o deleciones en el gen p53 que 
generan una proteína mutada, la activación de 
ciertos oncogenes o la presencia de diversas 
proteínas virales (AgT-SV40, E6-HPV, etc.), 
resultan en la inactivación de p53 y la pérdida 
del mecanismo de control de la replicación 
celular. 
La proteína p53 está compuesta por 
cuatro dominios funcionales que le permiten 
regular la transcripción de diversos genes y 
unirse al ADN o a otras proteínas. Actúa en 
forma de un homotetrámero, y es suficiente 
que uno de los componentes se modifique 
para que el complejo se inactive (es decir, 
actúe como dominante negativo), lo que 
explica por qué no es necesaria la pérdida 
de funcionalidad de los dos alelos y por qué 
al principio se consideraba a p53 mutada 
(caracterizada previamente que la versión 
normal), como a un oncogén. Normalmente, 
los niveles celulares de p53 son bajos, debido 
a que el proto-oncogén HDM2, estimula la 
ubiquitinación y degradación de p53. Cuando 
existe un daño en el ADN, se activan diversas 
quinasas como DNA-PK, ATM, ATR y CHK2, que 
fosforilan a p53, inhibiendo la acción de HDM2, 
posibilitando así la acumulación de p53 con 
el incremento de su actividad transactivadora. 
Por otra parte, oncoge-nes como ras o c-myc, 
son capaces de estimular la expresión del GST 
p14ARF que inhibe la acción de HDM2, con la 
consiguiente activación de p53 (ver Figura 
2). Asimismo, los niveles del ARNm de p53 
también se encuentran regulados y, además 
de la fosforilación y la ubiquitinación, otras 
modificaciones postraduc-cionales como 
acetilación, glicosilación y ribosilación también 
modulan la actividad de esta proteína. 
Se calcula que p53 puede regular, positiva 
o negativamente, la expresión de más de 100 
genes, algunos de ellos involucrados en: ciclo 
celular (p21CIP1, ciclinas D1 y G, PCNA, TGFα, 
etc.), apoptosis (BAX, Bcl-L, FAS1, FASL, etc.), 
reparación del ADN (GADD45, PCNA , etc.), 
inhibición de la angiogénesis (trombospondina-
1 y BAI1) y control de la senescencia. Asimismo, 
p53 también estimula la expresión de HDM2, 
creando un sistema de retroalimen-tación 
negativa de su propia expresión y puede 
interaccionar con diversas proteínas del 
complejo transcripcional, del complejo de 
reparación del ADN (BRCA-1, RAD51 y 54), bcl-
2 (anti-apoptóptico), HIF-1α (regulado por la 
hipoxia), PTEN (un GST), y ciclina A, entre otras 
proteínas (ver Figura 2). Su función esencial en 
el punto de restricción G1/S del ciclo celular y 
su acción como nodo integrador de señales 
de proliferación e integridad del ADN, explican 
porqué la inactivación de p53 produce efectos 
tan importantes en la célula y la razón de su 
frecuente mutación en el cáncer humano. Cabe 
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destacar que la mayoría de estos procesos de 
señalización no ejercen su función en forma 
lineal, si no a través de una red de señales 
en las cuales diversas vías interactúan entre 
sí, regulándose unas a otras (ver Figura 2 y 
Figura 2 del Capítulo de Oncogenes). Por 
último, se han descripto otras dos proteínas 
(p63 y p73), con características funcionales 
similares a p53 que colaboran con la función 
de esta proteína.
Ciclo celular y cáncer
El complejo mecanismo de división celular 
se encuentra regulado, en gran parte, por una 
serie de fosforilaciones proteicas mediadas 
por complejos de ciclinas y cdks (quinasas 
de ciclinas), que facultan a las células para 
comenzar y continuar con las fases específicas 
del ciclo celular. Las diversas ciclinas (cic) se 
expresan en determinados períodos del ciclo 
celular y regulan la actividad y especificidad de 
las cdks. Entre los sustratos de estas quinasas 
se encuentran otras cdks, creando un complejo 
patrón de regulación y proteínas pertenecientes 
a la familia de Rb. Conjuntamente con dichos 
complejos promotores, existe un grupo de 
proteínas inhibidoras de las cic/cdks, muchas 
de ellas identificadas como productos de 
GSTs que se dividen en dos familias: a) INK4, 
formada por p16Ink4a, p15 Ink4b, p18Ink4c y p19Ink4d, 
llamadas así porque inhiben cdk4/6 y b) Cip/
Kip, que comprende p21Cip1, p27Kip1 y p75Kip2. 
La expresión de algunas de estas proteínas se 
regula por señales que inhiben la proliferación 
celular, por ejemplo, p27KIP1 y p15Ink4b, son 
inducidas en respuesta al TGF-β1 o por el 
contacto célula-célula. Por otra parte, 21CIP1, 
inhibe a diversas ciclinas/cdks y es regulada 
por p53 cuando la célula entra en senectud o 
cuando se produce un daño en el ADN. En la 
Figura 1 se esquematiza la acción de diversas 
cic/cdks, sus inhibidores y la participación de 
estas entidades en la integración de señales 
antiproliferativas a través de la vía de pRb.
La inactivación de estos GST ha sido descripta 
en diversas patologías. En este contexto es 
fundamental la vía integrada por p16 Ink4a, 
ciclina D-cdk4/6 y pRb, que operan en la fase 
G1/S del ciclo celular. Uno de estos cuatro 
grupos de genes está alterado o mutado en 
prácticamente todos los cánceres estudiados. 
Por ejemplo, p16Ink4a se inactiva por metilación 
en un número significativo de cánceres y en el 
melanoma familiar. Otro inhibidor, p57Kip2, se 
encuentra “suprimido” en diversos tumores 
por LOI (ver capítulo de Oncogenes).
GST en cáncer colorectal: 
APC y DCC
La susceptibilidad de contraer cáncer 
colorectal (CCR) hereditario está ligada a 
diversas mutaciones genómicas. Los pacientes 
con Poliposis Familiar Adenomatosa (FAP, 
Familar Adenomatous Polyposis), desarrollan 
cientos de pólipos en el colon y el riesgo de CCR 
es mayor al 95% si no se practica la colectomía 
profiláctica. La FAP se origina por mutaciones 
en el gen APC (Crom. 5q21) y se transmite 
en forma autosómica dominante. Se han 
descripto >700 mutaciones distintas, dando 
lugar a la formación de proteínas truncadas 
tanto en FAP como en los estadíos iniciales de 
CCR nohereditarios. La proteína APC forma 
parte de la vía de señales de WNT, y regula 
los niveles del proto-oncogén β-catenina, 
favoreciendo su degradación. Ante un estímulo 
de los receptores de WNT, APC libera a la β-
catenina, la cual incrementa sus niveles y migra 
al núcleo, donde interacciona con el factor de 
transcripción TCF-4, induciendo la expresión 
de diversos genes como c-myc y ciclina D, 
favoreciendo la proliferación celular y regulando 
las vías de p53 y pRb, entre otros procesos (ver 
Figura 2 del capítulo de Oncogenes). Cuando 
el gen APC es inactivado por mutaciones, esta 
vía se desregula. Asimismo, en pacientes que 
no tienen mutaciones en el APC, se observan 
mutaciones activantes de la β-catenina.
Por otra parte, la pérdida del gen DCC (crom. 
18q21) ocurre en el 70% de los individuos con 
CCR y en el 50% de los casos portadores de 
grandes adenomas. La proteína DCC, presente 
en la membrana celular, participa en los 
procesos de adhesión y metástasis. 
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GST involucrados en la repara-
ción del ADN
Además de los GSTs que actúan controlando 
la proliferación celular o la apoptosis, existe 
otros GSTs que no promueven directamente 
la iniciación tumoral. Los productos de 
estos genes actúan sobre mecanismos de 
reparación del ADN y su inactivación favorece 
la inestabilidad genómica, con la consiguiente 
aparición y propagación de mutaciones. 
Generalmente, estos genes se encuentran 
preferentemente asociados a la generación 
de “susceptibilidad tumoral” en patologías 
hereditarias, en comparación con el cáncer 
esporádico. Ejemplos de estos genes son el 
BRCA-1 y 2, en cáncer de mama y ovario, 
MLH1, MSH2 y MSH6 en cáncer colorectal no 
poliposo hereditario (HNPCC), ATM en ataxia 
telangiectasia, FANC (A, C, D y E) en la anemia 
de Fanconi y CHK2, entre otros.
Se estima que el 5-10% de los cánceres 
de mama y ovario son de carácter hereditario 
y, aproximadamente el 60% de estos casos 
se deben a mutaciones de los genes BRCA-
1 y 2 (cromosomas 17q21 y 13q12-13, 
respectivamente). Si bien no se conoce aún 
el mecanismo de acción de estas proteínas, 
se ha demostrado que intervienen en el 
reconocimiento y reparación del ADN dañado, 
principalmente a través de mecanismos de 
recombinación homóloga, colaborando 
con otras proteínas en la regulación de la 
expresión de diversos genes, en el remodelado 
de la cromatina y en los “puntos” de control 
(checkpoints) del ciclo celular. La actividad de 
BRCA1 puede ser regulada por la fosforilación 
de diversas enzimas que controlan la integridad 
del ADN, como ATM y chk2. Se considera 
que participan de un complejo en el que se 
encuentran diversas proteínas reparadoras del 
ADN como RAD50 y 51, MSH2 y 6. Asimismo, 
FANCD2, que forma parte del complejo 
FANC, involucrado en la protección contra 
ruptura cromosómica, también interactúa 
con la proteína BRCA. Estos componentes se 
encuentran frecuentemente mutados en la 
anemia de Fanconi, En el caso de pacientes 
con HNPCC, que poseen un riesgo de padecer 
cáncer colon del orden del 70%, se observan 
mutaciones en genes de reparación de errores 
relacionados con la complementaridad de 
bases del ADN, como MLH1, MSH6 o MSH2 
(y menos frecuentemente en PMS1 o PMS2), 
con la subsecuente acumulación de mutaciones 
en otros genes e inestabilidad microsatelital. 
Los productos de estos genes forman 
heterodímeros entre sí exhibiendo diversas 
funciones en el reconocimiento y reparación 
de errores en el ADN. 
Otros GST
La lista y funciones de GSTs es extensa y se 
han descrito sólo los más importantes. Entre 
otros GST que participan en diversas patologías 
podemos mencionar:
a) NF-1 y NF-2 en neurofibromatosis de 
von Recklinghausen, uno de los desórdenes 
autosómicos dominantes más comunes 
en humanos que muestra un patrón de 
proliferación anormal de la cresta neural. NF-
1 codifica una proteína de la familia GAP (ver 
Oncogenes), que es un efector negativo de 
p21Ras.
b) VHL (Von Hippel Lindau), ligado al 
desarrollo del carcinoma renal (familiar y 
esporádico). Recientemente, se ha descrito que 
esta proteína regula la degradación en normoxia 
de HIF-1α (un regulador clave en la respuesta 
angiogénica a la hipoxia). Así, la alteración de 
VHL promueve una profusa angigénesis, factor 
fundamental para el desarrollo de diversos 
tumores. A nivel genómico, la inactivación del 
gen VHL ocurre por metilación de la región 
promotora o por deleciones.
c) WT-1 en tumor de Wilms, un nefroblas-
toma de la niñez que codifica para metalo-
proteínas con capacidad regulatoria transcrip-
cional. 
d) PTEN, frecuentemente mutado en 
diversos cánceres como glioblastomas, tumores 
de próstata, de pulmón a células pequeñas, 
tumores renales, melanomas y meningiomas. 
Codifica una enzima con actividad de fosfatasa 
que regula negativamente la vía de señales PI3-
K/Akt la cual promueve la sobrevida celular.
e) MEN1, involucrado en neoplasia 
endocrina múltiple, caracterizada por tumores 
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en paratiroides, páncreas e hipófisis. Codifica 
para la proteína menina, que participa en la 
regulación de la expresión mediada por el 
proto-oncogén Jun-D y en la represión del 
gen de la telomerasa, indispensable para la 
inmortalización celular.
Cáncer: un proceso con 
varias etapas
Dado que por lo general la probabilidad 
de aparición de un cáncer aumenta en forma 
exponencial con la edad, diversos estudios 
epidemiológicos y moleculares indican que 
esta enfermedad se debe a la acumulación de 
diversos eventos genéticos, comúnmente entre 
seis y diez, excepto para los cánceres pediátricos. 
Analizando biopsias de colon en distintos 
estadíos tumorales, el grupo de B. Vogelstein 
estableció un diagrama de las alteraciones 
más comunes acumulables temporalmente en 
función al desarrollo tumoral. Se observa que 
los estadíos tempranos se caracterizan por la 
pérdida de diversas regiones del cromosoma 
5, donde se encuentran APC y MCC (Mutado 
en Carcinoma Colorectal), posteriormente 
aparecen mutaciones en K-Ras y alteraciones 
del cromosoma 18, que comprometen a 
DCC (18q21). Conforme avanza el proceso 
neoplásico, se observan alteraciones en el 
cromosoma 17 (donde reside el locus de 
p53) y en otros cromosomas, posiblemente 
alterando genes supresores tumorales aún no 
caracterizados (ver esquema en la Figura 2). 
Los análisis realizados en otros tejidos muestran 
resultados análogos comprometiendo a 
diferentes cromosomas. De esta forma, se 
observa que las células con mayor número de 
alteraciones genéticas darán lugar a cánceres 
más agresivos. Es necesario destacar, que no 
es importante el orden en el cual aparecen 
estas mutaciones, si no la acumulación de las 
mismas.
Fig. 2. Acumulación de mutaciones en CCR (modificado de Fearon E.R. 
and Vogelstein B. Cell 1990, 61:759).
Como se mencionó en el capítulo de 
Oncogenes, no es sufuciente la aparición de 
alteraciones en genes relacionados con el 
control de la proliferación y la fidelidad del 
ADN, si no que además la célula tumoral debe 
modificar la expresión de ciertos genes para 
inhibir su proceso de senesencia y evadir al 
sistema inmune, promover la angiogénesis, 
adaptarse a un nuevo entorno y eventualmente 
producir metástasis. El conocimiento cabal de la 
intrincada red de señales que gobiernan estos 
procesos permitirá el diseño racional de terapias 
moleculares más efectivas contra este flagelo que 
afecta a gran parte de la población humana.
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Los factores de crecimiento (GFs) constituyen 
un grupo de polipéptidos involucrados en la 
regulación de la proliferación y de la diferen-
ciación celular. Los GFs actúan a través de 
receptores de membrana (GF-R) con actividad 
de tirosina o serina/treonina quinasas. La 
unión del GF a su receptor inicia una cascada 
de señales en las que intervienen quinasas 
intracelulares que conduce a la regulación de la 
síntesis de ADN. A diferencia de las hormonas 
polipeptídicas, los GFs pueden actuar como 
factores: i) autocrinos (o intracrinos): actúan 
sobre la misma célula que los sintetiza, a través 
de receptores de superficie o intracelulares; ii) 
paracrinos: actúan uniéndose a receptores 
presentes en células próximas a las que los 
sintetizan y iii) yuxtacrinos: permanecen 
anclados en la membrana de la célula que los 
expresa y ejercen su acción biológica uniéndose 
a receptores presentes en células vecinas. 
El estado actual del conocimiento de GFs 
permite clasificarlos en diferentes familias, de 
acuerdo a las semejanzas en su estructura y a 
sus propiedades funcionales. 
A) Factores de crecimiento que se unen a 
los receptores con actividad de tirosina 
quinasa tipo I (RTKs-I). Dentro de estos se 
encuentran los ligandos del receptor del 
factor de crecimiento epidérmico (EGF-
R/ErbB-1). Esta familia está compuesta por 
el factor de crecimiento epidérmico (EGF), 
el factor de transformación tipo α (TGF-α), 
un EGF capaz de unirse a heparina (Hb-
EGF), anfiregulina, betacelulina, cripto-1 
y una serie de factores codificados por 
pox virus, entre los que se encuentran el 
factor de crecimiento del virus vaccinia, y 
el del fibroma de Shope. La otra familia 
de ligandos de los RTKs-I se une a ErbB-3 
y ErbB-4 y está formada por las distintas 
isoformas del Factor de Diferenciación 
Neu/Heregulinas (HRG). 
B) Factores de crecimiento semejantes a la 
insulina tipo I y II (IGF-I, IGF-II) 
C) Factor de crecimiento de plaquetas 
(PDGF) 
D) Factores de crecimiento de fibroblastos 
(FGF), que comprenden el FGF-1 o ácido, 
FGF-2 o básico, FGF-3, FGF-4 y FGF-5. 
E) Factores de transformación tipo β (TGF-
β1-5). 
Receptores de factores de 
crecimiento con actividad de 
tirosina quinasa
Los receptores con actividad de tirosina 
quinasa (RTKs) forman una familia numerosa 
de receptores de membrana a los que se unen 
la mayoría de los GFs y también una hormona 
proteica, la insulina. El análisis de la estructura 
de los RTKs ha revelado que todos poseen un 
Factores de Crecimiento
Patricia V. Elizalde. 
GENERALIDADES Y CLASIFICACIÓN 
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dominio extracelular altamente glicosilado 
donde esta localizado el sitio de unión del 
ligando (extremo amino-terminal), un dominio 
hidrofó-bico anclado a la membrana plasmática 
y un dominio citosólico, en el cual se localiza el 
sitio catalítico con actividad de tirosina quinasa 
(extremo carboxi-terminal). 
Un examen más exhaustivo de la estructura 
primaria de los RTKs ha revelado la existencia de 
tres subgrupos. El Grupo I, al cual pertenecen 
el EGF-R, erbB-2, erbB-3 y erbB-4, posee en 
su dominio extracitoplasmático dos regiones 
conservadas (“clusters”) ricas en residuos 
cisteína. Al grupo II pertenecen el receptor 
de insulina y el receptor de IGFs tipo I. Estos 
receptores son tetrámeros formados por dos 
subunidades α extracelulares en las cuales se 
localiza el dominio de unión del ligando y que 
presentan un solo “cluster” de residuos cisteína. 
La subunidades α están unidas covalentemente 
por puentes disulfuro con las β, que tienen su 
extremo amino-terminal extracitoplasmático, 
atraviesan la membrana plasmática y en su 
dominio intracelular se localiza la actividad de 
tirosina-quinasa. El grupo III (PDGF-R) posee 10 
residuos de cisteína distribuidos en su dominio 
extracitoplasmático. Además, en su porción 
intracelular existe una inserción de 70-100 
aminoácidos que separa, en el dominio con 
actividad de tirosina quinasa, el sitio de unión 
de ATP de los residuos tirosina que resultan 
fosforilados por activación del receptor . 
Mecanismos de Transducción 
de señales de RTKs
El EGF y los otros miembros de su familia 
de GFs , el PDGF, y el IGF-I se unen a receptores 
de membrana con actividad de tirosina quinasa 
(RTK). La cascada de transducción de señales de 
un receptor con actividad de tirosina quinasa 
comienza cuando es ocupado por alguno de 
sus ligandos. Esta ocupación resulta en una al-
teración de su conformación tridimensional en 
la membrana plasmática. Como consecuencia, 
se produce la dimerización del receptor, que 
parece ser un paso crítico en la activación de los 
receptores con actividad de tirosina quinasa. 
Una particularidad de los RTK tipo I, a los 
que pertenecen los de la familia ErbB (EGF-R/
ErbB-1, ErbB-2, ErbB-3 y ErbB-4), es que entre 
ellos pueden formarse homo y heterodímeros. 
Los componentes de esos dímeros son elegidos 
por el ligando, y esta propiedad permite a su 
vez reclutar en forma combinatoria diferentes 
moléculas de señalización. Se ha demostrado 
la existencia de por lo menos 10 combinaciones 
distintas de homo y heterodímeros de la familia 
ErbB. Sin embargo, esta red de interacciones 
inter-receptores posee una determinada 
jerarquía y no un patrón al azar. ErbB-2 parece 
ser el integrante preferido de los heterodímeros 
formados con los otros tres integrantes de la 
familia. En la Figura 1, se muestra el mecanismo 
de unión de Heregulina a la famila de RTKs 
tipo I. 
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que al poseer el dominio SH2 se le asocian 
directamente. Estas proteínas que asocian 
al receptor activado con otras moléculas de 
señalización, pero que carecen ellas mismas de 
actividad enzimática, se denominan proteínas 
adapta-doras. En otros casos, como el del 
receptor de insulina y el receptor de IGFs 
tipo I, están presentes también proteínas 
de “docking” (acercamiento). Esa proteína 
de docking de 185 kDa, denominada IRS-1 
(sustrato del receptor de insulina-1) posee 21 
sitios potenciales de fosforilación en residuos 
tirosina, 6 de los cuales están localizados 
en la secuencia YMXM (Tirosina-Metionina-
X-Metionina) que es una secuencia de 
reconocimiento para las proteínas que poseen 
el dominio SH2. Dentro de las proteínas 
adaptadoras involucradas en la cascada de 
señales de transducción de receptores con 
actividadde tirosina quinasa, y de una serie de 
tirosinas quinasas citoplasmáticas, se encuentra 
una familia de proteínas que se denomina Shc 
(proteína que contiene dominios con src-
Al producirse la dimerización de los RTK 
inducida por la unión del ligando, la actividad 
de quinasa de cada monómero del receptor 
fosforila residuos tirosina localizados en el 
extremo carboxi-terminal del dominio intracito-
plasmático de la molécula de su dímero 
asociado. A este proceso, se lo denomina 
autofosforilación.
Uno de los descubrimientos más críticos 
para dilucidar cual es el paso siguiente en el 
mecanismo de transducción de señales, ha sido 
la identificación de un dominio llamado SH2 
(src-homologia 2) en una serie de proteínas 
celulares que se han encontrado asociadas a 
los receptores a través de residuos fosfotirosina 
presentes en el receptor. A este dominio se lo 
ha llamado así dada su homología con una 
secuencia aminoacídica de la proteína citosólica 
con actividad de tirosina quinasa codificada 
por el oncogen src: pp60src De esta forma, 
el receptor fosforilado en tirosina, en el caso 
de los de la familia de ErbB y del receptor de 
PDGF (PDGF-R), es reconocido por proteínas 
Figura 1
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homología 2). La familia Shc está compuesta 
por tres proteínas de 46, 52, y 66 kDa que 
poseen un solo dominio SH2 y que carecen 
de actividad catalítica. Ha sido demostrado 
que Shc se asocia con y es fosforilada por 
EGF-R y PDGF-R. No se ha demostrado en 
cambio una asociación directa de Shc con 
el receptor de IGFs tipo I ni tampoco se ha 
descripto asociación entre IRS-1 y Shc. Otra de 
las proteínas adaptadoras del grupo SH2 es la 
denominada Grb2 (proteína unida a receptor 
de factor de crecimiento-2). Grb2 no resulta 
fosforilada en tirosina por el RTK activado, si 
no que se une a través de sus dominios SH2 
o bien al receptor fosforilado en tirosina, 
o a IRS-1 o Shc. Esta asociación es la que 
determina su activación. Grb-2 es una proteína 
citoplasmá-tica que se asocia, a través de sus 
dominios SH3 (dominios con src-homología 
3, Grb2 posee dos de estos dominios) a otra 
proteína, un intercambiador de nucleótidos 
de guanina, llamada Sos. Los dominios SH3 
reconocen secuencias aminoacídicas ricas en 
residuos prolina. La formación del complejo 
RTK-Grb2-Sos (o bien IRS-1/Grb2/Soso RTK/
Shc/Sos) permite a Sos interactuar a su vez (a) 
con la proteína p21ras activándola mediante el 
intercambio de GDP por GTP. La superfamilia 
de las proteínas p21ras (H-,K-and N-Ras) unen 
GDP y GTP con alta afinidad, ciclando entre los 
estados activo e inactivo a través de la unión 
con GTP o GDP, respectivamente. Poseen a su 
vez un nivel bajo de actividad intrínseca de 
GTPasa que puede ser estimulado mas de 100 
veces por interacción con la proteína citosólica 
activadora de GTPasa (GAP). Ciertos efectos 
inhibitorios de TGF-β, cuyo receptor carece de 
actividad de tirosina quinasa, están también 
mediados por activación de ras.
El próximo paso en el camino de señales 
de transducción es la asociación entre p21ras-
GTP y la proteína producto del proto-oncogen 
raf-1. Aún no se ha establecido cómo la 
formación de este complejo sirve para activar 
a raf-1, que es una proteína citoplasmática de 
72-76 kDa con actividad intrínseca de serina/
treonina quinasa. Sin embargo, evidencias 
experimentales indican que hay múltiples 
eventos involucrados en la activación de raf. 
La translocación de raf-1 inducida por p21ras 
hacia el plano de la membrana plasmática, 
posibilita la fosforilación de raf en residuos 
tirosina por proteínas miembros de la familia Src 
y también su fosforilación por una variedad de 
serina/treonina quinasas incluyendo la quinasa 
activada por p21 (PAK), las proteínas quinasas A 
y C y Akt. Además, otro mecanismo que regula 
la activación de raf es la dimerización. A pesar 
de que originalmente se consideró que las 
proteínas raf sólo formaban homodímeros, se 
demostró recientemente que ras puede inducir 
la heterodimerización de diferentes proteínas 
raf como raf-1 y B-raf. 
Raf-1 activa luego una cascada de 
fosforilación llamada la cascada de MAP 
quinasas (MAPK, proteínas quinasas activadas 
por mitógenos). A este camino también se lo 
llama camino de señalización de ras. La mejor 
caracterizada de estas quinasas, en el extremo 
superior de la cascada, se denomina MEK (una 
quinasa de MAP quinasas). MEK es fosforilada 
por Raf-1 (probablemente también por otros 
mecanismos) y una vez activada por fosforila-
ción activa a las MAPK, p44 MAPK/ERK1 y 
p42MAPK /ERK2, a través de una fosforilación 
dual en residuos tirosina y treonina específicos, 
localizados en un motivo característico Thr-Glu-
Tyr. Se ha demostrado que para una completa 
actividad enzimática de MAPK, se requiere 
la completa fosforilación tanto en Thr 183 
como en Tyr 185. La fosforilación de las 
MAPK conduce a su translocación al núcleo 
donde fosforilan, en residuos serina/treonina, 
proto-oncogenes tales como c-myc, p62TCF y c-
ets, modulando asi la actividad, como factores 
transcripcionales, de estos oncogenes. Los 
productos de los protooncogenes nucleares 
modulan la transcripción a través de la 
formación de heterodímeros (Myc-MAX, 
FOS-JUN). La regulación de alguno de los 
componentes de estos dímeros representa un 
sitio posible de control tanto de la expresión 
génica como del ciclo celular por la cascada de 
MAP quinasas. Se ha descripto recientemente 
que p42MAPK (Erk2) regula positivamente la 
transcripción de ciclina D1. Este efecto, está 
mediado por el factor de transcripción c-Ets-2 
y depende de la presencia de un dominio de 
unión semejante al de Ets en la región proximal 
del promotor de ciclina D1. La fosforilación 
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de p62TCF por MAPK activa la formación de un 
complejo ternario entre p62TCF y p67TCF en el 
promotor de c-fos, activando la transcripción 
de c-fos. 
Otra particularidad del camino de 
señales de transducción de GFs , está dada 
por el hecho de que (dentro) entre (de) las 
proteínas con el dominio SH2 también se 
encuentran algunas que a diferencia de las 
adaptadoras, tienen actividad enzimática. 
Entre ellas , están la subunidad. regulatoria 
(p85) de la fosfatidil inositol-3’ quinasa (PI-
3K). Distintas evidencias experimentales han 
demostrado que la activación de PI-3K es un 
requisito indispensable en el mecanismo de 
acción de numerosos GFs. PI-3K consiste en 
una subunidad regulatoria de 85 kDa, que 
contiene dominios SH2 y SH3 y una subunidad 
catalítica de 110 kDa. La interacción de p85 PI-
3K directamente con el receptor fosforilado en 
tirosina, con proteínas de docking como IRS-1 
o con proteínas adaptadoras fosforiladas en 
tirosina como Shc conduce a la activación de 
p85 PI-3K que a su vez activa a la subunidad 
catalítica p110. PI-3K cataliza la fosforilación 
de fosfoinositoles en la posición 3 del 
inositol para generar fosfatidilinositol (3,4) 
bifosfato [PtdIns(3,4)P
2
] y fosfatidilinositol 
(3, 4, 5) trifosfato [PtdIns(3,4,5)P
3
]. Estos 
lípidos fosforilados por la PI-3K sirven para 
localizar y activar moléculas involucradas en 
la transducción de señales, en la vecindad 
de la membrana plasmática. Estos lípidos 
fosforilados en la posición 3 no son clivados 
por la fosfolipasa C (PLC) y, por el contrario, 
permanecen en la membrana plasmática hasta 
ser desfosforilados por fosfatasas específicas 
de fosfoinositoles, denominadas PTEN, que 
clivan el fosfato en la posición 3 del inositol. 
Así, la presencia de [PtdIns(3,4,5)P
3
] resulta en 
la translocación hacia la membrana plasmática 
de la quinasa dependiente de fosfatidilinositol-
1 (PDK-1) , que se asocia a estos lípidos a través 
de su dominio con homología a pleckstrin (PH). 
El dominio PH fue primero identificado en la 
proteína plaquetariaPleckstrin. Es un dominio 
que está presente en unas 200 proteínas 
humanas, incluyendo Sos. Otra proteína que 
se transloca a la membrana plasmática por 
efecto de la presencia de [PtdIns(3,4,5)P
3
] , es 
la proteína quinasa denominada Akt o PKB. 
Akt posee también dominios con PH a través 
de los cuales se asocia con [PtdIns(3,4,5)P
3
] en 
la cara citosólica de la membrana plasmática. 
Luego de esta asociación se produce un cambio 
en la conformación de Akt que le permite ser 
fosforilada en residuos serina/treonina. La 
fosforilación en treonina 308 en el dominio 
catalítico y en serina 473 en el dominio 
carboxilo terminal resulta en la activación 
de Akt. La fosforilación en treonina 308 es 
catalizada por PDK-1. Esta fosforilación resulta 
a su vez en un cambio en la conformación de 
Akt que luego sería fosforilada en serina 473 
por una segunda PDK (PDK2). 
Se ha demostrado que Akt puede 
fosforilar una serie de proteínas involucradas 
en diferentes procesos. Entre las proteínas 
activadas por Akt se encuentra la proteína 
blanco de rapamicina en mamíferos (mTOR). 
A su vez, mTOR fosforila a la proteína de 
unión del factor de iniciación de la traducción 
de eucariotas eIF-4E, denominada 4E-BP1. Al 
resultar fosforilada esta proteína se disocia 
del eIF-4E , resultando esto en un aumento 
en la iniciación de la traducción mediada por 
eIF-4E. Otra proteína fosforilada por mTOR es 
p70S6K 
. 
El efecto de la activación de p70S6Kes 
el aumento en la biosíntesis de ribosomas, con 
lo cual se facilita la capacidad de la maquinaria 
de traducción. Otra de las proteínas fosforiladas 
por Akt es la proteína BAD, involucrada en el 
mecanismo de apoptosis. La fosforilación de 
BAD por Akt resulta en su inactivación, con lo 
cual el efecto de la activación de Akt es prevenir 
la muerte celular por apoptosis. 
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Interacción entre mecanismos de 
transducción de señales de GFs y 
hormonas esteroideas.
Uno de los campos de investigación 
mas atractivos de la actualidad es el estudio 
de la relación entre los mecanismos de 
señalización de GFs y hormonas esteroideas, 
particularmente estrogénos y progesterona. 
Estos estudios cobran importancia en el 
Cáncer y específícamente en aquellos tipos 
de tumores cuya proliferación es regulada 
por hormonas. Evidencias recientes han 
demostrado la existencia de interacciones 
(cross-talks) entre los caminos de señalización 
de los GFs que actúan a través de RTKs y los 
de las hormonas esteroideas, los que fueron 
considerados anteriormente como caminos 
separados. Los miembros de la superfamilia 
de receptores esteroideos son proteínas 
altamente fosforiladas que después de la 
unión con el ligando actúan como factores de 
transcripción. A pesar de que el rol funcional de 
la fosforilación de los receptores de estrógenos 
(ER) y progesterona (PR) , permanece todavía 
sin dilucidarse, un gran número de evidencias 
experimentales indican que la fosforilación es 
requerida para la activación transcripcional de 
estos receptores. Además, se ha demostrado 
que la fosforilación es uno de los mecanismos 
moleculares a través de los cuales converge 
la señalización de las hormonas esteroideas 
y de los GFs. La convergencia entre RTKs y 
hormonas tiene una naturaleza dual, en la 
cual las hormonas esteroideas activan a los 
RTKs o a proteínas miembros de sus cascadas 
de transducción. A su vez, los ligandos de los 
RTKs son capaces de modular la activación 
transcripcional de los receptores esteroideos. 
En la Figura 1, se muestra un esquema 
comparativo de los mecanismos de acción de 
RTKs y el receptor de progesterona
La activación independiente del ligando 
del receptor de estrógenos por EGF y por 
IGF-I ha sido demostrada hace tiempo. 
Recientemente, se evidenció la capacidad 
de HRG de transactivar a ER. La activación 
transcripcional del PR por GFs permanece muy 
poco estudiada. Se ha indicado que el EGF es 
capaz de activar a la isoforma A del receptor 
de PR de pollo (cPRA). Además, el cPR puede 
activarse en forma de ligando-independiente 
por moduladores de quinasas y fosfatasas 
tales como el ácido ocadaico, inhibidor de las 
proteína- fosfatasas 1 y 2 y por el 8-Br AMPc, 
activador de la proteína quinasa A (PKA). 
Nuestros recientes hallazgos han proporcionado 
la primera evidencia experimental demostrando 
que HRG activa al receptor de PR murino y 
humano. Estos estudios han constituído la 
primera demostración de activación ligando-
independiente del PR humano. Así, se describió 
además que la presencia de ErbB-2 y ErbB-3 
funcionales y MAPK (Erk1 y Erk2) activas, es 
un requisito indispensable en la activación de 
PR inducida por HRG.
Ha sido demostrada la capacidad de las 
MAPK en fosforilar a los receptores de hormonas 
esteroideas. Así, desde tiempo se ha reconocido 
la fosforilación “in vitro” del ER por MAPK. 
Nuestro grupo ha proporcionado recientemente 
la primera evidencia experimental que MAPKs 
activadas por HRG, son capaces de fosforilar 
“in vitro” al PR humano y murino. 
Perspectivas Terapéuticas 
La amplia evidencia experimental que 
indica la participación de GFs en el desarrollo 
del Cáncer, ha abierto la posibilidad de 
uso terapéutico de diferentes estrategias de 
bloqueo de la función de GFs y de los RTKs. 
Particularmente en el Cáncer de Mama una 
serie de estra-tegias dirigidas al bloqueo de 
los RTKs tipo I, está siendo aplicada con éxito. 
Así, el Trastuzumab (Herceptin), un anticuerpo 
monoclonal humanizado anti- ErbB-2, ha sido 
el primero de esta clase de agentes en ser 
utilizado a nivel clínico. Se ha observado que 
aumenta la sobrevida de los pacientes en cuyos 
tumores esta amplificado ErbB-2. Por otro lado, 
una serie de moléculas pequeñas que inhiben la 
actividad de tirosina quinasa de los receptores 
han demostrado ser bien toleradas en las dosis 
que inhiben “in vivo” la función de los RTKs. 
Esos agentes (ZD1839, OSI-774, EKB-569, GW-
2016, CI-1033), son activos en modelos pre-
clínicos de Cáncer de Mama, y se encuentran 
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en curso protocolos clínicos en Fase II. 
Una serie de miembros de la cascada 
de señalización de los RTKs están siendo 
explorados como blancos para terapia. Estos 
incluyen, la señalización por MAPK y la vía de 
PI-3K/Akt/mTOR. Se han observado respuestas 
clínicas en Cáncer de Mama con agentes anti-
ras (BMS-214662, R115777) y con inhibidores 
de mTOR (CCI-779). Inhibidores de raf (BAY 
43-9006) y de MEK (CI-1040) también están 
sido explorados. 
Una de las conclusiones más interesantes 
obtenidas del estudio de los GFs en el 
proceso de transformación maligna, es que 
el bloqueo de un solo blanco molecular no 
resultará probablemente (el) en la reversión 
del fenotipo maligno, dado que éste es el 
resultado de la acumulación de múltiples 
alteraciones genotípicas y fenotípicas. Por lo 
tanto, la identificación de varios mecanismos 
moleculares que participen en la proliferación 
de las células malignas, y en consecuencia el 
diseño de una terapia individualizada resultante 
de la combinación de drogas bloqueantes de 
los diferentes blancos, sería la futura alternativa 
terapéutica del Cáncer. 
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Con la evolución, los seres vivos fueron 
paulatinamente, volviéndose más complejos. 
Esto hizo necesaria la existencia de mecanismos 
de regulación, siendo los dos sistemas 
principales de esta regulación el Sistema 
Nervioso (SN) y el endocrino.
Los sistemas reguladores, no sólo controlan 
el funcionamiento de los distintos sistemas, 
sino que lo adaptan en respuesta a estímulos 
del medio interno y externo.
A su vez estos dos sistemas interactúan 
entre si, y constituyen lo que se ha dado en 
llamar sistema neuroendocrino de regulación 
(Figura 1). 
Consideraciones anátomo estruc-
turales de la unidad hipotálamo-
hipofisaria
 El hipotálamo tiene su origen en el 
diencéfalo y se divide funcionalmente en 3 
zonas: a) Anterior o supraóptica, b) Media o 
tuberal y c) Posterior o mamilar. La zona anterior, 
ubicada por encima del quiasma óptico, contiene 
dos núcleos importantes: el supra-óptico y el 
paraventricular, desde los cuales parten los 
axones que terminan en la neuro-hipófisis, 
constituyendo el haz hipotálamo-hipofisario. 
En la porción media se encuentran 3 núcleos 
de importancia: ventromedial, dorsomedial y 
arcuato, los que proyectan sus axones hacia 
capilares de la eminencia media. Esta región 
de la eminencia media, es una zona de 
gran importancia ya que en ella nace el tallo 
hipofisario. La zona posterior, esta constituida 
por los núcleos de la amígdala, los cuales se 
desconoce en gran parte que papel juegan en 
la regulación neuroendocrina.
La hipófisis humana esta constituida por 
dos porciones embriológicamente diferentes: 
adenohipófisis y neurohipófisis. La primera, se 
origina en una evaginación de la bolsa de Rathke 
en el ectodermo bucal y la neurohipófisis de una 
evaginación del suelo del tercer ventrículo del 
ectodermo neural.
NEUROENDOCRINOLOGIA
Unidad Hipotálamo 
Hipofisaria
Pablo Scacchi
El sistema neuroendocrino, tiene su centro 
principal en la región hipotálamo-hipofisaria.
Figura 1
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FISIOPATOLOGIA ENDOCRINA: Bioquímica y Métodos Diagnósticos
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La adenohipófisis a su vez esta constituida 
por tres porciones: distal (anterior), tuberal 
(que rodea al tallo hipofisario) y la porción 
intermedia. Entre las porciones distal y tuberal 
se constituye el lóbulo anterior. La porción 
intermedia se encuentra entre el lóbulo anterior 
y la neurohipófisis. 
La neurohipófisis, esta dividida por tres 
porciones: a) nerviosa, b) infundibular y 
eminencia media. Estas tres porciones son de 
estructura nerviosa. Desde la eminencia media, 
situada en la base del hipotálamo, se continúa 
la porción infundibular la que se amplía a la 
porción nerviosa, que constituye la glándula 
propiamente dicha. Se puede considerar que 
la neurohipófisis es una prolongación hacia la 
silla turca del hipotálamo.
nerviosas que finalizan en la porción nerviosa de 
la neurohipófisis en la proximidad de capilares, 
en forma de terminaciones neurohemales. De 
esta manera las hormonas neurohipofisarias 
se originan en el hipotálamo anterior y por 
el tracto hipotálamo hipofisario llegan a la 
neurohipófisis y la terminal axónica vuelca su 
contenido a los vasos capilares.
Las relaciones vasculares entre el sistema 
nervioso y la hipófisis, conforman lo que se 
conoce como sistema portal hipotálamo-
hipofisario. La irrigación de ambas estructuras 
es suministrada por la carótida a través de las 
arterias hipofisarias superior e inferior. La arteria 
hipofisaria superior se ramifica en un plexo 
primario en la región de la eminencia media 
y desde allí se resume en unos 10 a 15 vasos 
venosos que transitan por el tallo hipofisario y 
al llegar al lóbulo anterior se vuelve a ramificar 
en un nuevo plexo capilar (secundario). A esta 
red vascular se la conoce como “Sistema Portal 
Largo” (Figura 2).
La arteria hipofisaria inferior, se dirige hacia 
la neurohipófisis y en la porción nerviosa, se 
ramifica en un plexo capilar primario, que se 
reunifica en pocos vasos, que dirigiéndose 
hacia delante, llegan al lóbulo anterior, 
donde nuevamente se capilariza en una red 
secundaria. A esta circulación se la conoce 
como “Sistema Portal Corto”
La circulación del Sistema Portal Largo es 
de plexo primario (eminencia media) a plexo 
secundario (adenohipofisis). Por su parte, el 
Sistema Portal Corto circula de la neurohipófisis 
a la adenohipófisis.
Es de hacer notar que el Sistema Portal 
Largo, es la principal vía de regulación de la 
adenohipófisis. Su interrupción, provoca una 
desconexión funcional de la adenohipófisis; 
sin embargo, esta interrupción vascular no 
produce la necrosis de la glándula (por falta 
de circulación nutricia) ya que la nutrición 
hipofisaria no proviene de este circuito 
vascular.
Las neuronas hipotalámicas dirigen 
sus axones hacia los capilares primarios 
de la eminencia media, donde vuelcan su 
secreción, la cual por los vasos largos llegan 
a la adenohipófisis, regulando la secreción de 
sus hormonas.
Interconexiones entre 
hipotálamo e hipofisis
Entre el hipotálamo y la hipófisis se 
establecen relaciones nerviosas y vasculares. 
En el hipotálamo anterior desde los núcleos 
supraóptico y paraventricular parten fibras 
Figura 2
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FISIOPATOLOGIA ENDOCRINA: Bioquímica y Métodos Diagnósticos
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El hipotálamo, recibe numerosas conexiones 
nerviosas desde muy