FISIOLOGÍA HUMANA-838

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quinasa (véase más adelante). Hay otras moléculas como
PI3K, PKC y Jun quinasa (JNK) que también participan en
este mecanismo de acción de los GPCR vía G	
.
Desensibilización de los GPCR
Los GPCR no sólo interaccionan con las proteínas G,
sino que también lo hacen con otras proteínas denomina-
das arrestinas. Estas arrestinas se unen específicamente a
los receptores por las GRK (GPCR serina/treonina quina-
sa), una interacción que participa en la desensibilización
del receptor al alterar su acoplamiento con las proteínas G
(Fig. 66.5A). La desensibilización de los receptores es una
respuesta adaptativa que usan las células para detener la
señalización de las proteínas G y, por tanto, prevenir los
efectos perjudiciales que podrían resultar de la persistente
estimulación del receptor. El mecanismo de desensibiliza-
ción parece ser universal y estar conservado entre todos los
GPCR. Después de la unión del ligando, un GPCR sufre
un cambio conformacional que le conduce a la formación
de dímeros 	
, que reclutan a las GRK hacia el receptor y
lo fosforilan en ciertos residuos del lazo intracelular en el
extremo carboxiterminal. La fosforilación del receptor
promueve su unión con alta afinidad a la arrestina, que físi-
camente impide su unión posterior con las proteínas G
(Fig. 66.5C). Este mecanismo es responsable de más de un
80% de la disminución de la señal inducida por el recep-
tor. La GRK puede también inhibir la señalización del
receptor al secuestrar a la G�s, lo que impide su acopla-
miento a los siguientes efectores (Fig. 66.5B). La fosfori-
lación de los GPCR puede ser llevada a cabo por otras
quinasas, como las proteína quinasas A y C (PKA y PKC)
y la quinasa c-Src (Fig. 66.5A). Este proceso es un meca-
nismo de “feed-back” en el que el segundo mensajero
generado tras la unión del ligando activa una quinasa que
disminuye la actividad del receptor atenuando la produc-
ción de segundo mensajero. En la Figura 66.5 se esque-
M E C A N I S M O S D E A C C I Ó N H O R M O N A L 809
	
	 	
	 	
	
	
 
 
H
H
H H
H H
GRK2
GRK2 GRK2
GRK
GRK2
G�
G�q G�q G�q
Gas G	s
EfectorEfector
Efector Efector Efector
Segundo
mensajero
A
B
C
Segundo
mensajero
Segundo
mensajero
H
GRK2
P
P
P
PP
P
P
P P P
PKA
PKC
c-Src
ERK
CaM
G�
Segundo
mensajero
AC
AMPc
AMPc
PDE4
PDE4
	-arrestina
	-arrestina
AC
AMP
Figura 66.5. Desensibilización de receptores acoplados a proteínas G. (A) Tras la activación del receptor, los dímeros G	
 secuestran
a la quinasa GRK2, anclándola en la membrana y posicionándola para fosforilar el extremo carboxilo del receptor. La actividad GRK2
puede aumentarse por su fosforilación por PKA, PKC y Src, e inhibirse por las quinasas ERL y CaM (calcio calmodulina). (B) GRK2 tam-
bién puede inhibir las señales del receptor secuestrando a la subunidad G�q y prevenir el acoplamiento a sus efectores, como por
ejemplo la PLC	. (C) Los receptores G�s estimulan la AC, con la inducción de AMPc. En este caso, la GRK secuestra a una proteína
denominada 	-arrestina y la transloca, junto con la fosfodiesterasa (PDE4), a la membrana en el lugar donde está el receptor. Allí, la
PDE4 se coloca en el sitio donde se genera AMPc y degrada a este segundo mensajero.