FISIOLOGÍA HUMANA-846

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en diferentes tipos celulares y en distintos momentos del
desarrollo ontogénico, lo que sugiere que podrían tener
funciones diferentes, aunque complementarias. La mayo-
ría de los genes de los receptores nucleares ha sido inacti-
vada en el ratón por técnicas de recombinación homóloga,
y los fenotipos obtenidos demuestran la existencia de fun-
ciones específicas, así como en algunos casos un cierto
grado de redundancia mediante la cual se asegura que
algunas de las funciones de una forma de receptor puedan
ser asumidas por otras formas en su ausencia. También
puede observarse en la Tabla 66.1 que para muchos de los
receptores no existe un ligando conocido, por lo que se les
denomina “receptores huérfanos”. Sin embargo, algunos
de estos huérfanos han sido “adoptados” recientemente, ya
que se han identificado los ligandos de algunos de ellos, y
se ha demostrado que productos del metabolismo lipídico
tales como derivados del colesterol, ciertos ácidos grasos,
derivados de prostaglandinas, leucotrienos o incluso los
ácidos biliares pueden regular la expresión génica a través
de su unión a receptores nucleares. Estos ligandos, a dife-
rencia de las hormonas clásicas, se originan intracelular-
mente como producto del metabolismo, lo que explica por
qué la experimentación fisiológica no había identificado su
papel como reguladores de receptores nucleares. Este
hecho ha conducido al descubrimiento de nuevas respues-
tas hormonales y al concepto de la “endocrinología a la
inversa”, en la cual la caracterización del receptor precede
al estudio de su función fisiológica. 
Mecanismo de acción de los receptores nucleares
Algunos receptores, como el de los glucocorticoides,
en ausencia de ligando se encuentran asociados a otras
proteínas, entre ellas la proteína de choque térmico Hsp90,
que lo retienen en el citoplasma. Tras la unión del ligando,
el receptor sufre un cambio conformacional por el cual se
disocia del complejo citoplasmático y es transportado al
núcleo. No se puede excluir que los receptores de esteroi-
des sean de localización tanto citoplásmica como nuclear
con un equilibrio núcleo-citoplásmico desplazado hacia el
citoplasma en el caso de los glucocorticoides y posible-
mente la vitamina D, y hacia la fracción nuclear en el caso
de los esteroides gonadales. Sin embargo, los receptores
de hormonas tiroideas son de localización nuclear en
ausencia de hormona, y lo mismo ocurre con los recepto-
res de ácido retinoico y algunos receptores “huérfanos”.
En la Figura 66.11 se presenta un esquema del mecanismo
de acción de los receptores nucleares en el que se muestran
los dos modelos: en un caso los receptores citoplasmáticos
se transportarían al núcleo tras la unión del ligando, y en
el segundo caso los receptores estarían ya en el núcleo en
ausencia del ligando. Los complejos hormona-receptor se
unirían a secuencias específicas de ADN, los denominados
“elementos de respuesta hormonal” o HRE y, como con-
secuencia, se produciría un cambio en la velocidad de
transcripción de los genes que contienen dichos elemen-
tos. En algunos casos, el ligando activo entra en la célula
y se une al receptor, mientras que en otros casos es un pre-
cursor del ligando el que se transformaría en el ligando
activo dentro de la célula diana. Este sería el caso de la
tiroxina (T4), que se desyoda por la acción de enzimas
específicas para dar lugar a la triyodotironina (T3), cuya
afinidad por el receptor de hormonas tiroideas (TR) es
mucho mayor. Como hemos indicado, algunos ligandos
recientemente identificados, que son productos del meta-
bolismo celular, pueden producirse intracelularmente y
unirse a sus receptores en la misma célula en la que son
sintetizados. 
Dominios funcionales de los receptores nucleares
Los receptores nucleares tienen una estructura modu-
lar, y están formados por diferentes regiones que se corres-
ponden con dominios funcionales autónomos. Un receptor
nuclear típico contiene un extremo N-terminal (A/B), un
dominio de unión a ADN (DBD) o región C, una región
bisagra D, y una región E/F carboxiterminal que contiene
el dominio de unión al ligando (LBD) (Fig. 66.12). Los
receptores nucleares también contienen dos dominios de
activación transcripcional, un dominio de activación trans-
cripcional independiente del ligando (AF-1), que se
encuentra en la región A/B, y un dominio de activación
transcripcional dependiente del ligando (AF-2), localizado
en el extremo C-terminal del LBD. 
La región A/B. Esta región moduladora es la más
variable, y en muchos casos contiene el dominio AF-1. En
algunos receptores, residuos localizados en esta región son
dianas de fosforilación por diferentes quinasas. Un caso
interesante es el del receptor de estrógenos � (ER�), que
se fosforila por acción de la MAPK en la serina 118 de
M E C A N I S M O S D E A C C I Ó N H O R M O N A L 817
1)
2)
Citoplasma
Núcleo
Figura 66.11. Mecanismo de acción de los receptores nuclea-
res. 1) La hormona o ligando entra en la célula y se une al
receptor que se encuentra en el núcleo uniéndose a “elementos
de respuesta” (HRE) localizados en regiones reguladoras de sus
genes diana. 2) Algunos receptores se encuentran en el cito-
plasma, y la unión del ligando produce su translocación al
núcleo. Los receptores regulan la transcripción uniéndose,
generalmente como dímeros, a sus HRE.