FISIOLOGÍA HUMANA-847

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este dominio. Esta fosforilación hace que el receptor sea
transcripcionalmente activo incluso en ausencia de ligan-
do, y puede jugar un papel importante en células como las
de cáncer de mama que dependen del ER para su prolife-
ración y en las que la vía Ras/MAPK se encuentra estimu-
lada constitutivamente. 
El dominio de unión a ADN (DBD, DNA binding
domain). El dominio C es el que muestra mayor homolo-
gía y está compuesto de 2 “dedos de zinc”, en los que un
átomo de zinc coordina tetrahédricamente cuatro cisteínas,
y de una extensión carboxiterminal que contiene las deno-
minadas cajas A y T (Fig. 66.12). El DBD está formado
por dos hélices � y, a través de la primera, los receptores
se unen con alta afinidad al surco mayor del ADN y reco-
nocen secuencias específicas denominadas “elementos de
respuesta a hormonas” o HRE. 
La secuencia de la caja P, localizada en la base del pri-
mer dedo de zinc en el extremo de la primera hélice � (Fig.
66.12), permite dividir a los receptores nucleares en dos
grandes subfamilias que reconocen dos tipos de HRE dife-
rentes. La primera de ellas está compuesta por los recepto-
res de glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos y
progesterona que tienen la caja P idéntica entre ellos, y en
la segunda estarían incluidos el resto de los receptores de
hormonas y vitaminas, así como diferentes receptores
“huérfanos”. En el segundo dedo de zinc existe la denomi-
nada caja D, que es diferente entre los distintos miembros
de las diferentes subfamilias de los receptores y que inter-
viene en la dimerización y en el reconocimiento del espa-
ciamiento dentro de las dos partes de los HRE (Fig. 66.12). 
El dominio D. Esta región sirve como bisagra entre el
DBD y el LBD, permitiendo la rotación del DBD. En
muchos receptores contiene una señal de localización
nuclear, así como residuos que, aunque no forman parte de
la superficie de interacción con los correpresores, son
necesarios para la unión de éstos al receptor.
El dominio de unión al ligando (LBD). El LBD, ade-
más de ser la zona de unión al ligando, media la dimeriza-
ción de los receptores, la unión con proteínas de choque
térmico y, en algunos casos, la represión transcripcional.
El dominio E/F está bien conservado en dos regiones: el
motivo �� y el motivo de activación transcripcional AF-2.
También está conservada la estructura general de los LBD,
que están formados por 12 hélices �, numeradas desde H1
a H12, con una vuelta 	 entre H5 y H6. El ligando se aco-
moda en una cavidad hidrofóbica haciendo contacto con
diferentes residuos contenidos en diferentes hélices. Se ha
resuelto la estructura cristalina de diferentes receptores
tanto vacíos como ocupados, y se ha podido observar que
la unión del ligando produce un cambio conformacional en
el receptor que adquiere una estructura más compacta,
debida sobre todo al cambio de posición de la H12 que
contiene el dominio AF-2. Esta hélice se proyecta hacia
fuera en el receptor vacío, pero tras la unión del ligando
cambia de posición y se empaqueta estrechamente con las
hélices 3 y 4. 
818 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O
C E / FN
N
A/B C
C
CD E/F
Unión a ADN
Dimerización
Unión al ligando
AF-1 AF-2
Dedos de zinc
C C C
CC
C
CC
Zn ZnD
Caja P
Caja D
Caja P
GR
cEGckA
ER�
cGSckV
P
Figura 66.12. Representación esquemática de un receptor nuclear. Los receptores están compuestos de diferentes dominios funcio-
nales. La región amino-terminal (A/B) contiene el dominio AF-1 de activación transcripcional dependiente de ligando. La región C con-
tiene el dominio de unión a ADN (DBD). Una región bisagra (D) conecta el DBD con la región A/F que contiene el dominio de unión
al ligando (LBD) y la superficie de dimerización. En la porción carboxiterminal del LBD se encuentra el dominio de activación trans-
cripcional dependiente de ligando (AF-2). En la parte inferior de la figura se representa un diagrama del DBD formado por dos “dedos
de zinc” y con estructura de dos hélices alfa perpendiculares entre sí en la que se muestra la posición de las cajas P y D. En la dere-
cha de la figura se representa la secuencia de la caja P en el receptor de glucocorticoides (GR) y de estrógenos (ER) con asteriscos en
los aminoácidos conservados en los receptores de esteroides y en el resto de los receptores nucleares, respectivamente.