FISIOLOGÍA HUMANA-851

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denominar pasivos por los que los ligandos de los recepto-
res nucleares causan una inhibición de la transcripción.
Uno de ellos proviene del hecho de que los receptores actú-
en en forma de dímeros. Así, la dimerización de un recep-
tor funcional con receptores mutados o truncados puede dar
origen a la formación de dímeros inactivos que no se unen
a ADN o que aunque se unan, son transcripcionalmente
inactivos. En el caso de los receptores que forman hetero-
dímeros, un receptor inactivo puede inhibir la acción no
solamente de su receptor nativo, sino también de otros
receptores que comparten la misma pareja heterodimérica.
Este tipo de mecanismos de competición por unión al HRE
y/o por otro receptor puede ser la causa molecular de la
denominada “actividad dominante negativa” del oncogén
v-erbA o de otros receptores mutados que inhibirían la
acción del receptor de hormonas tiroideas nativo. 
La inhibición transcripcional causada por los recepto-
res nucleares puede también producirse por interferencia
debida a la superposición del HRE con otros elementos del
ADN que unen otros activadores transcripcionales. En este
caso, la unión del complejo hormona-receptor al ADN
desplazaría a otros factores de transcripción de sus sitios
de unión. La inhibición de la expresión del gen de la subu-
nidad � de la gonadotropina coriónica por glucocorticoi-
des parece deberse a la competición entre el receptor y la
proteína que media la inducción del AMPc por unión a
secuencias superpuestas en el promotor.
Por último, en otros casos se ha demostrado que los
receptores nucleares pueden inhibir respuestas transcripcio-
nales de genes que no contienen un HRE a través de la regu-
lación de la actividad de los factores de transcripción que se
unen a otros elementos del promotor regulado, un mecanis-
mo al que se denomina “transrepresión”. En este caso, la
inhibición se produciría por interacciones directas proteína-
proteína con otros factores de transcripción y/o por competi-
ción por coactivadores comunes, como el CBP/p300, que se
requieren para la activación de la transcripción por ambos.
Por ejemplo, diferentes ligandos de receptores nucleares
reprimen la expresión de genes que contienen sitios de unión
para el complejo AP-1 (Jun y Fos) que parecen jugar un
papel fundamental en los procesos de proliferación celular.
Muchos de los efectos antiproliferativos y diferenciadores de
los glucocorticoides y otras hormonas esteroideas, así como
de los retinoides, podrían implicar este mecanismo de anta-
gonismo transcripcional. Otro importante caso de antagonis-
mo transcripcional sería el que ocurre entre el receptor de
glucocorticoides y el factor de transcripción NF-
B. Los glu-
cocorticoides reprimen la activación por las citoquinas infla-
matorias de genes que contienen sitios de unión para estos
factores, lo que parece jugar un papel fundamental en las
acciones antiinflamatorias de estas hormonas.
Moduladores selectivos de los receptores de
estrógenos: SERM
Se han desarrollado los denominados SERM (modu-
ladores selectivos de los receptores de estrógenos), con
efectos antiestrogénicos de gran interés farmacológico y
clínico en algunos tejidos que, sin embargo presentan efec-
tos agonistas en otros. Existen diferentes compuestos no
esteroideos que pueden producir efectos selectivos depen-
diendo del tipo de tejido en el que ejercen su acción. Así,
el tamoxifeno no actúa como un antagonista puro del
receptor de estrógenos, y mientras que inhibe el creci-
miento del cáncer de mama, produce un aumento pequeño
pero significativo en la incidencia del cáncer de endome-
trio. Más recientemente se ha utilizado otro SERM, como
el raloxifeno, que no sólo disminuye el cáncer de endome-
trio, sino que también tiene efectos beneficiosos sobre la
osteoporosis o sobre la función vascular. 
La forma de explicar las acciones específicas de teji-
dos de los SERM que les permiten actuar como estrógenos
en algunos tejidos y como antiestrógenos en otros se basa
en el reclutamiento de coactivadores y correpresores dis-
tintos en los diferentes tejidos que tienen mucho que ver
con los fenómenos que acabamos de estudiar.
La existencia de las dos isoformas de los ER (� y 	)
ha creado además la oportunidad de obtener ligandos espe-
cíficos. Sería posible, por ejemplo, el desarrollo de un
antagonista específico del ER� para prevenir el cáncer de
mama, o de un agonista específico del ER	 con efectos
beneficiosos sobre el sistema nervioso.
Defectos genéticos de los receptores nucleares
Diversas enfermedades están asociadas con defectos
en la función de los receptores nucleares. Así, se ha
demostrado la existencia de defectos genéticos en el recep-
tor de vitamina D en casos de raquitismo hipocalcémico
tipo II con resistencia a esta vitamina (VDRR). Este sín-
drome es causado por mutaciones puntuales o deleciones
en el VDR que afectan a la unión al ligando o al ADN.
Recientemente se ha detectado una mutación en el ácido
glutámico del dominio AF-2 del VDR implicado en el
reclutamiento de coactivadores en pacientes con VDRR
que cursa sin alopecia.
Uno de los síndromes más conocidos que implica un
defecto en la respuesta a una hormona esteroidea es el sín-
drome de feminización testicular, también denominado AIS
(síndrome de insensibilidad a andrógenos). En este síndro-
me, individuos que son genéticamente XY presentan una
resistencia tisular a los andrógenos y un fenotipo femenino.
En los últimos años se ha caracterizado una serie de defec-
tos genéticos en este receptor que causan AIS. 
Recientemente se han encontrado también mutaciones
en otros receptores, como el PPAR
, que juega un impor-
tante papel en la diferenciación de los adipocitos. En una
de ellas, localizada en el dominio AF-1, se produce un
aumento de la sensibilidad a la insulina, mientras que la
mutación de un residuo en el DBD está asociada a obesi-
dad extrema. Por último, dos mutaciones en el LBD que
afectan a la unión de coactivadores cursan con resistencia
a la insulina e hipertensión. También existen resistencias
primarias al cortisol que se heredan de forma autosómica
822 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O