FISIOLOGÍA HUMANA-915

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Edad y desarrollo
La secreción nocturna de melatonina presenta cam-
bios marcados a lo largo de la vida, tanto en la especie
humana como en los animales experimentales estudiados.
En el ser humano el ritmo circadiano de melatonina apare-
ce hacia los dos meses, y sus niveles plasmáticos noctur-
nos aumentan rápidamente hasta alcanzar un pico hacia los
3-5 años, probablemente como resultado de la maduración
de los mecanismos neurales que controlan la actividad
pineal. Posteriormente, la concentración plasmática de
melatonina durante la noche disminuye para alcanzar valo-
res mínimos en torno a la pubertad, estabilizarse a lo largo
de la edad adulta (30-50 años) y disminuir marcadamente
hasta la casi desaparición del ritmo día-noche durante la
vejez. Aunque las causas precisas de estas variaciones no
han sido establecidas aún, se ha especulado sobre la posi-
bilidad de que las dos fases de descenso en los niveles noc-
turnos de melatonina estén relacionadas con la pubertad y
el envejecimiento, respectivamente.
Secreciones endógenas y otros factores
Aunque su papel parece ser modulador y secundario al
fuerte control ejercido por el fotoperíodo, diferentes secre-
ciones endocrinas, especialmente las procedentes del siste-
ma reproductor, afectan a la síntesis y secreción de
melatonina en los mamíferos. En la especie humana se ha
sugerido que la reducción en los niveles nocturnos de mela-
tonina antes de la aparición de la pubertad constituye un ele-
mento permisivo de la misma, al disminuir una hipotética
acción inhibidora sobre varios niveles del eje reproductor.
Sin embargo, la reducción en la secreción nocturna de mela-
tonina podría ser el resultado, y no la causa, de la elevación
en los niveles circulantes de gonadotrofinas y hormonas
gonadales, o tratarse simplemente de una coincidencia cro-
nológica sin relación causal alguna. Por otra parte, tanto en
mujeres como en roedores hembra se ha observado una
reducción en la síntesis y secreción de melatonina nocturna
antes de la ovulación, como consecuencia de la elevación en
los niveles plasmáticos de las hormonas ováricas. En este
sentido, el estradiol inhibe la respuesta a la estimulación
adrenérgica en pinealocitos aislados de ratas ovariectomiza-
das mediante una modulación del número o estado funcio-
nal de los 	-adrenoceptores. Teniendo en cuenta que
también se han descrito efectos antiovulatorios de la mela-
tonina en animales experimentales, la reducción en sus nive-
les circulantes podría desempeñar un papel permisivo con
respecto a los mecanismos centrales y periféricos responsa-
bles de la ovulación. En lo que se refiere a otras secreciones
hormonales, se han descrito interacciones recíprocas entre
la glándula pineal y la adenohipófisis, el tiroides, el páncre-
as endocrino y la médula adrenal. Además, en roedores se
han descrito efectos de diferentes estímulos aversivos sobre
la secreción de melatonina, lo que sugiere que esta hormo-
na podría participar en las reacciones de estrés. En la espe-
cie humana, sin embargo, estas relaciones no han sido
confirmadas, con la excepción de un aumento en los niveles
plasmáticos de melatonina en mujeres tras la realización de
ejercicio físico intenso.
FUNCIONES DE LA GLÁNDULA PINEAL
Receptores de melatonina y mecanismo de acción
Mediante el uso de agonistas marcados (125I-Mel) se
han identificado sitios de unión para la melatonina en la
membrana plasmática de diversas células, cuya localiza-
ción coincide con las posibles dianas sobre las que la
melatonina ejercería algunas de sus funciones fisiológicas.
Farmacológicamente se han caracterizado dos tipos de
lugares de unión: a) de alta afinidad (KD = 20-200 pM),
de los cuales se han identificado y clonado los subtipos
MT1, MT2 (previamente ML1A y ML1B, respectivamente)
y ML1C, que son considerados como verdaderos recepto-
res; y b) de baja afinidad (KD = 1-10 nM), agrupados como
MT3. Los receptores MT1 y MT2 son receptores metabo-
trópicos acoplados a proteínas G, y su activación inhibe el
sistema adenilatociclasa en algunos tejidos, reduciendo la
producción de AMPc, la activación de la PCA y la fosfori-
lación de CREB. En otros, sin embargo, la activación de
estos receptores induce un incremento en varias señales
intracelulares interrelacionadas, como GMPc, fosfolipasa
C, producción de diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato
(IP3), Ca
2+ o proteína quinasa C (PCC).
Aunque la distribución de estos receptores es muy
variada en las diferentes especies, generalmente se expresan
en diversas estructuras neurales y neuroendocrinas, además
de algunos órganos periféricos. El receptor MT1 es abun-
dante en el NSQ, el hipotálamo mediobasal, y la porción
tuberal de la adenohipófisis. Además está presente en otras
regiones del SNC, vasculatura de ciertos órganos, y células
del sistema inmunitario. El receptor MT2 se expresa abun-
dantemente en la retina y en otras estructuras cerebrales. Las
acciones de la melatonina a través de estos receptores son 
de carácter modulador, y están relacionadas con la transmi-
sión de una información temporal y la regulación de diversos
ritmos endógenos de tipo circadiano y estacional, incluyen-
do el ciclo sueño-vigilia y la reproducción. En estudios in
vitro se ha encontrado que la melatonina podría regular la
actividad neuronal en ciertas regiones neurales mediante
una estimulación ó una inhibición del receptor GABAA,
mediadas por el receptor MT1 o MT2, respectivamente.
Además de los receptores de membrana, debido a su carác-
ter lipofílico la melatonina puede difundir a través de las
membranas celulares y alcanzar el núcleo celular, donde
podría unirse a receptores huérfanos, o incluso ejercer efec-
tos antioxidantes en diferentes compartimentos subcelulares
al actuar como secuestrador de radicales libres.
Acciones cronobióticas
En peces, anfibios y reptiles, la glándula pineal actúa
como un transductor foto y termo-neuroendocrino, partici-
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