FISIOLOGÍA HUMANA-939

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esquema que ilustra la homología de secuencias de amino-
ácidos de varios miembros de dicha superfamilia.
En pocos años se ha demostrado que no hay un único
receptor nuclear para T3 (TR, thyroid hormone receptor),
sino que incluso para una misma especie animal se encuen-
tran múltiples ARNm que codifican proteínas diferentes
que cumplen los criterios para ser consideradas TR. Estas
proteínas son productos de dos genes distintos, � y 	, loca-
lizados en distintos cromosomas (en el genoma humano, el
gen � se localiza en el cromosoma 17 y el 	 en el cromo-
soma 3). A su vez, los productos de estos genes no son úni-
cos, habiéndose identificado varias isoformas. En
mamíferos, el gen � da lugar a dos isoformas generadas por
splicing alternativo del producto primario de transcripción,
denominadas TR�1 y TR�2. Estas dos moléculas difieren
en el extremo carboxilo terminal, de forma que TR�2 es
incapaz de unir hormona, no siendo por tanto un verdadero
receptor de ésta, y se comporta, además, como un antago-
nista débil de los auténticos receptores. El gen 	 da lugar a
dos formas distintas, TR	1 y TR	2 (Fig. 72.14), que difie-
ren exclusivamente en la región aminoterminal. La estruc-
tura de estas proteínas, incluidos los demás receptores
nucleares, es de tipo modular, distinguiéndose varios domi-
nios funcionales: a) la región aminoterminal, que posee una
función moduladora de la transcripción independiente del
ligando; esta región es muy variable, sin homología entre
los distintos receptores; b) la región de unión a ADN, que
presenta una estructura en forma de «dedos de zinc», con
diversas propiedades: por un lado es capaz de reconocer
secuencias específicas en el ADN y, por otro, desempeña
un papel, junto con la región de unión a hormona, en la
dimerización de receptores. Esta región ofrece un alto gra-
do de conservación entre los distintos receptores; c) la
región bisagra, que une la región de unión a ADN con la
región de unión a hormona; d) la región de unión a hormo-
na en la que también existe una función importante de
dimerización, por medio de estructuras denominadas «cre-
malleras de leucina».
La distribución y regulación fisiológica difiere para
cada una de las distintas formas de receptor. El gen TR�
humano se expresa en numerosísimos tejidos y su expre-
sión está regulada a la baja (down-regulation) en muchos
de ellos, pero no en el cerebro. El ARNm de TR	1 se
expresa en muchos tejidos, mientras que el de TR	2 sólo
se expresa en cantidades significativas en la adenohipófisis,
aunque también se expresa débilmente en el hipotálamo
durante el desarrollo y muy precozmente en estructuras del
oído interno que van a dar lugar a la cóclea. La forma TR�1
es abundante en el cerebro desde etapas precoces del de-
sarrollo, mientras que el TR	1 va aumentando progresiva-
mente hasta llegar a niveles muy altos en períodos cruciales
del mismo. En el hígado predomina la forma TR	1 sobre
la TR�1, mientras que en el corazón la concentración de
TR�1 es similar o mayor que la de TR	1, lo que es impor-
tante para comprender los síntomas que presentan los
pacientes con resistencia a la hormona tiroidea.
En todos los casos descritos hasta la fecha, este sín-
drome se debe a alteraciones de TR	; por tanto, las mani-
festaciones clínicas, a veces contradictorias, dependerán
de la proporción relativa de receptores � y 	 de cada teji-
do. En la hipófisis, al predominar las formas 	 existirá un
incremento de TSH, con aumento de T4 y T3 circulantes,
que tendrá una repercusión distinta en el hígado que en el
corazón. En el hígado, habrá tendencia a manifestaciones
típicas de hipotiroidismo, parcialmente compensado por la
presencia de pequeñas concentraciones de TR�; en el
corazón, al existir una concentración relativa alta de esta
isoforma, el aumento de hormona tiroidea circulante pro-
ducirá taquicardia típica del hipertiroidismo.
Interacción de los receptores de T3
con los genes regulados
Los estudios llevados a cabo con las diferentes formas
de TR que han sido identificadas por técnicas de biología
molecular han llevado a una descripción más completa de
los mecanismos por los que la T3 actúa sobre la expresión
de genes regulados. Un TR verdadero no sólo tiene que ser
capaz de ligar T3 con alta afinidad y baja capacidad, sino
que tiene que ser capaz de unirse a un dominio específico
del ADN (THRE) de sus genes diana.
La zona del TR que interacciona con el ADN del gen
sensible a hormona tiroidea reconoce una secuencia espe-
cífica, o THRE, que puede conferir a otros genes insensi-
bles la capacidad de responder a las hormonas tiroideas
(Fig. 72.15). Estas secuencias constan de un motivo sim-
ple, el hexámero AGGTCA, que se presenta repetido, for-
mando distintas configuraciones. La más común es la
denominada «repetición directa» (direct repeat, o DR),
que consiste en dos secuencias AGGTCA separadas por un
cierto número de nucleótidos espaciadores. Esta organiza-
ción de los elementos de respuesta también la presentan
los receptores nucleares de ácido retinoico (RXR) y de
vitamina D3 (VDR). La especificidad de reconocimiento
no depende de la secuencia en sí, sino del número de
nucleótidos intercalados entre las dos repeticiones del
hexámero (3 para VDR, 4 para TR y 5 para RXR). La
secuencia básica puede estar también organizada en forma
de palíndromo (AGGTCA-TGACCT), llamado también
«repetición invertida». También existe el tipo «repetición
evertida» (ER: TGACCT-AGGTCA), presente frecuente-
mente en genes regulados por T3, con los dos hemisitios
separados por 6 nucleótidos (ER6). Todas estas secuencias
son capaces de conferir regulación por T3 y sus receptores
cuando se colocan en la vecindad de un promotor génico.
Proteínas asociadas al receptor de T3
El receptor de T3 se une al ADN en forma de dímeros,
pudiendo ser homo- o heterodímeros. La unión al ADN
como homodímeros es inestable y sólo tiene lugar en
ausencia de la hormona; en ensayos celulares de activación
génica, la formación de homodímeros provoca represión
basal de la transcripción. La adición de T3 al sistema rom-
pe dicha unión homodimérica favoreciéndose la formación
910 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O