FISIOLOGÍA HUMANA-940

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de heterodímeros con otras proteínas, denominadas gené-
ricamente TRAP (thyroid hormone receptor-associated
proteins). La más importante de estas proteínas es RXR
(denominada así porque cuando se descubrió se sabía que
era un receptor de un retinoide no identificado, o «X») que
luego fue identificado como el receptor del ácido retinoico
9-cis. La RXR forma también heterodímeros funcionales
con otros receptores, como los de ácido retinoico holo-
trans (RXR-RAR), con los de vitamina D3 (RXR-VDR) y
con otras moléculas de estructura similar, como los facto-
res de transcripción COUP-TF o NGFI-B. El complejo
activo es pues RXR-TR, uniéndose a los hemisitios del
THRE de forma que el TR se coloca en posición más pro-
ximal al promotor del gen. En los heterodímeros RXR-TR
el 9-cis-RA no posee ningún papel, no pudiéndose unir a
RXR debido a impedimentos estéricos del heterodímero.
Además de RXR, hay otras proteínas que son necesa-
rias para que se produzca la activación génica en respues-
ta a T3. Son proteínas que actúan de puente entre el
heterodímero y la maquinaria transcripcional básica (for-
mada por la TATA-binding protein, factores asociados y la
ARN polimerasa II) y que poseen una actividad correpre-
sora o coactivadora. La mayoría de los estudios realizados
hasta la fecha son compatibles con el siguiente modelo: en
condiciones basales, en ausencia de hormona, el TR, bien
en forma de homodímero, bien en forma de heterodímero
con RXR, está unido a los TRE de los genes regulados por
hormona tiroidea, reprimiendo la actividad transcripcional
de dichos genes. En dicha represión desempeña un papel
importante un grupo de moléculas denominadas correpre-
sores (N-Cor y SMRT), que actúan de puente entre el TR
y la maquinaria basal de transcripción. La unión de T3 al
receptor produce un cambio conformacional por el que se
libera el correpresor, lo que desreprime el gen. A conti-
nuación se produce la activación, al reclutarse en el com-
plejo moléculas de otro grupo denominadas coactivadores.
De éstas se conocen varias, denominadas genéricamente
TRIP (thyroid receptor interacting proteins). El resultado
es la transcripción génica, que acaba dando lugar al efecto
hormonal.
BIBLIOGRAFÍA
DeGroot L. Endocrinology. 3ª ed. Filadelfia, Saunders Co.,
1995; 507-916.
DeVisscher M. The Thyroid Gland. Nueva York, Raven
Press, 1980.
Dumont JD, Vassart G, Refetoff S. Thyroid disorders. En:
Scriver CR. The Metabolic Basis of Inherited Diseases. Nueva
York, McGraw Hill, 1996; 1843-1879.
Ganong WF. Review of Medical Physiology. 12ª ed. Los
Altos, Lange Medical Publications, 1985; 258-271.
L A G L Á N D U L A T I R O I D E S 911
Sangre
5‘D
T3
T4
T3
Gen sensible
Núcleo
THREADN
T3
ARNm
ARN polimerasa
RX
Proteína
Diferenciación
Metabolismo
Otros efectos de T3
Figura 72.15. Representación esquemática del mecanismo de acción de hormonas tiroideas a través del receptor nuclear TR. La T3
procedente del torrente circulatorio como tal, o previa generación intracelular a partir de T4, llega al núcleo. En éste se une al TR, que
reconoce una secuencia específica del ADN de un gen sensible a hormonas tiroideas, o THRE. Como consecuencia de la interacción
entre T3, TR y THRE, se activa la ADN polimerasa tipo II, con lo que a su vez se activa la transcripción del gen. El ARNm a su vez se
traduce en una proteína específica que activa (o inhibe) un proceso biológico específico dependiente de hormonas tiroideas, relacio-
nado con diferenciación, metabolismo, etc. La ocupación del THRE por c-erbA _2, por ejemplo, al que no puede unirse la T3, impe-
diría la acción de la T3. Lo mismo ocurriría ante una mutación puntual en TR	1 o TR	2 que interfiere en su unión a T3 o al THRE.