Resumen de Farmacología I - FINAL

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Resumen de Farmacología I
CÁTEDRA 1 - 2021
Resumen de Farmacología I - cátedra 1 | 
Índice
Introducción	3
Vías de administración	3
VÍAS ENTERALES	3
VÍAS PARAENTERALES	3
OTRAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN	3
Absorción	4
Distribución	4
Metabolismo	5
Excreción	5
Cinética de dosis única	5
Parámetros relacionados a la eliminación	6
RELACIONES ENTRE LOS PARÁMETROS	6
Absorción	7
Biodisponibilidad y bioequivalencia	7
Cinéticas multicompartimentales	7
Cinética de acumulación	8
Principios de dosificación	8
Acción y efecto farmacológico	8
DROGAS DE ACCIÓN ESPECÍFICA - RECEPTORES	9
Curvas dosis-respuesta graduales	9
TEORÍA DE OCUPACIÓN DE LOS RECEPTORES	10
Medición de la unión ligando-receptor - BINDING	10
Tolerancia y taquifilaxis	11
Investigación biomédica	11
Fases de la investigación clínica	12
FASE 0: FARMACOLOGÍA PRECLÍNICA	12
FASE 1: CONTACTO DE LA MEDICACIÓN CON SERES HUMANOS	12
FASE 2: ENSAYO CLÍNICO RESTRINGIDO	12
FASE 3:	13
FASE 4:	13
Farmacovigilancia	13
CRITERIOS DE CAUSALIDAD	13
Interacciones medicamentosas	14
Neurotransmisión	14
Sistema nervioso autónomo	15
Acetilcolina	15
Receptores muscarínicos	16
AGONISTAS COLINÉRGICOS DIRECTOS MUSCARÍNICOS	16
AGONISTAS COLINÉRGICOS DIRECTOS NICOTÍNICOS	17
AGONISTAS COLINÉRGICOS INDIRECTOS	17
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS	19
Noradrenalina	20
SÍNTESIS	20
ALMACENAMIENTO	20
LIBERACIÓN	21
INTERACCIÓN CON RECEPTORES	21
TERMINACIÓN	21
Agonistas adrenérgicos	21
Antagonistas adrenérgicos	22
Eje tiroideo	24
Preparados tiroideos	24
LEVOTIROXINA	25
LIOTIRONINA/TRIYODOTIRONINA	25
INTERACCIONES	25
CONTRAINDICACIONES	25
ANÁLOGOS TIROMIMÉTICOS	26
Tratamientos para el hipertiroidismo	26
ANTITIROIDEOS/TIONAMIDAS	26
INHIBIDORES IÓNICOS Y YODUROS	26
YODO RADIACTIVO	26
Diabetes	27
Insulina	27
Antidiabéticos - Secretagogos	28
SULFONILUREAS	28
MEGLITINIDAS	29
INCRETINAS	29
INHIBIDORES DE LA DPP-4	29
Antidiabéticos - Antihiperglucemiantes	29
BIGUANIDAS	29
TIAZOLIDINEDIONAS	30
Inhibidores del SGLT2	30
Inhibidores de las alfa glucosidasas	30
Osteoporosis	31
VITAMINA D	31
ANTIRESORTIVOS	31
MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DEL ESTRÓGENO	32
Hormonas sexuales	32
ANTIANDRÓGENOS	33
Estrógenos	33
MODULADORES ESTROGÉNICOS - ANTIESTRÓGENOS	34
MODULADORES ESTROGÉNICOS - INHIBIDORES DE LA AROMATASA	34
Progesterona y progestágenos	35
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES	35
Oxitocicos	36
TOCOLÍTICOS	36
OXITÓCICOS	36
Vitaminas	36
VITAMINAS HIDROSOLUBLES	36
VITAMINAS LIPOSOLUBLES	37
Prostaglandinas	38
EFECTOS DE LAS PROSTAGLANDINAS	38
Antiinflamatorios no esteroideos	39
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO	40
PARACETAMOL	41
Gota	41
Antigotosos	42
COLCHICINA	42
Antigotosos - Inhibidores de la xantino oxidasa	42
ALOPURINOL	42
FEBUXOSTAT	43
Antigotosos - Uricasas recombinantes	43
RASBURICASA	43
PEGLOTICASA	43
Uricosúricos	43
PROBENECID	43
Glucocorticoides	44
Fármacos glucocorticoides	44
INTERACCIONES	45
agregar AAS intoxicación detalle	46
Opiáceos	46
Péptidos opioides exógenos	47
FÁRMACOS OPIOIDES - AGONISTAS TOTALES	48
INTERACCIONES	49
FÁRMACOS OPIOIDES - AGONISTAS PARCIALES	49
ANTAGONISTAS OPIOIDES	49
Anti-TNF⍺	49
Anestesia general	50
GASES HALOGENADOS	50
ANESTÉSICOS GENERALES FIJOS	51
AUXILIARES ANESTÉSICOS	52
Anestésicos locales	52
INTERACCIONES	53
Relajantes musculares	53
INTERACCIONES	54
RELAJANTES MUSCULARES CENTRALES	54
☕ Alejandro Bogino | Cafecito
 🔎 Correcciones/Sugerencias
📂 Drive Completo
-01-
Introducción
Recomendación de bibliografía: Goodman es la biblia de la cátedra, mis ayudantes recomiendan Zieher.
La farmacología estudia las interacciones entre las drogas y los seres vivos. 
Las drogas o principios activos son toda sustancia que tienen una acción en un organismo vivo.
Un fármaco es una droga que tiene una utilidad.
Un medicamento, forma farmacéutica o preparado farmacéutico es la droga preparada para ser administrada, en dosis y por una vía determinada.
La terapéutica es la ciencia de tratar enfermedades.
La farmacoterapia es el tratamiento de enfermedades mediante fármacos.
La farmacotoxicología es el estudio de los efectos y reacciones adversas a partir del uso de los fármacos.
Un compartimento es el espacio teórico donde el fármaco está en igual concentración.
La farmacología puede ser dividida en general (estudia los principios generales de los fármacos), y especial (cada grupo de drogas en particular). Todos los medicamentos atraviesan tres fases: farmacéutica (elaborar la forma farmacéutica), farmacocinética (procesos que determinan la concentración del fármaco en biofase), y farmacodinámica (mecanismo de acción).
 	La farmacocinética es el estudio del movimiento dinámico y simultáneo de las drogas hacia, en y fuera del organismo (farmaco-cinetica, duh). Es el conjunto de procesos que determinan la concentración de un fármaco en biofase. Estudia LADME: Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción. 
Vías de administración
	Hay tres grupos de vías de administración: 
VÍAS ENTERALES
· Vía oral: Cómoda, barata y segura. No es útil en pacientes con disminución de la conciencia, se dificulta su uso si hay náuseas o vómitos, y puede tener un primer paso hepático.
· Vía sublingual: No tiene primer paso hepático (todo lo que se absorbe es todo lo que llega a biofase). El fármaco tiene que tener la presentación sublingual, y si el fármaco se deglute puede inactivarse.
· Vía rectal: Liberación predecible, no tienen primer paso hepático. La desventaja es que la administración es incómoda (a menos que ese sea tu mambo), y la dosis absorbida es impredecible.
VÍAS PARAENTERALES
· Vía subcutánea: Tiempo de acción rápido. Requiere técnica, y produce irritación y dolor, aumenta el riesgo de infecciones.
· Vía intravenosa: No tiene absorción, se puede administrar un mayor volumen que por vía subcutánea y puede utilizarse para infusión contínua, pero aumenta el riesgo de flebitis.
· Vía intramuscular: Efecto rápido, y se puede utilizar medicación de depósito. Aumenta el riesgo de abscesos.
OTRAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
· Vía tópica: Efecto local, pocos efectos sistémicos. La absorción depende de diferentes variables, y no es útil en sitios con lesiones.
· Vía transdérmica: Efectos sistémicos prolongados, evita el primer paso hepático. La absorción depende de variables, y no es útil en sitios con lesiones.
· Inhalatoria: Directamente al aparato respiratorio (requiere menor dosis), pero debe administrarse con técnica correcta, y puede tener efecto sistémico.
Absorción
	Es el movimiento de una droga desde el sitio de administración al compartimento central (posterior al ventrículo izquierdo). El compartimento presistémico es entre el sitio de absorción y venas pulmonares/aurícula izquierda.
	Las características de los fármacos, como su tamaño, ionización, liposolubilidad (+liposoluble, +pasaje), o unión a proteínas modifican el pasaje a través de membranas. 
	El pKa es la tendencia que tiene un ácido débil en una solución acuosa a disociarse. Es el pH en el cual se encuentra disociado en un 50%. En el estómago (pH = 1,4) un ácido débil (pKa=4,4) no disociado, al no tener carga, atraviesa la barrera lipídica gástrica, y se encuentra con el pH plasmático de 7,4, por lo que se disocia en A- y H+. La forma no disociada sigue conservando su gradiente, y sigue pasando hacia el plasma. Este es el concepto de atrapamiento iónico.
	En el riñón, el amoníaco (NH3) plasmático difunde hacia la luz tubular (pH=6., y se disocia a amonio (NH4+) (pKa=9,5). El amonio no puede volver a difundir, y además hay flujo de soluto, por lo que el atrapamiento iónico ocurre en la luz tubular.
	Una droga básica es atrapada en el lado ácido, y una droga ácida es atrapada en el lado básico de la membrana.
La velocidad de absorción de una droga ácida es mayor en el estómago y de las drogas básicas es mayor en el duodeno. La cantidad de droga absorbida también depende de la superficie de absorción (intestino delgado > pulmón > piel > estómago).
Distribución
	Los factores que modifican la distribución de las drogas son: el flujo sanguíneo (+flujo, +distribución), la permeabilidad de las membranas al fármaco, unión de proteínas plasmáticas(+unión, -distribución), fijación a tejidos (+fijación, -distribución) y reservorios (acumulan el fármaco).
	La unión a proteínas plasmáticas de las drogas se clasifican en dos clases:
· Clase I: Pueden ser desplazadas de la proteína plasmática, y tienen una estrecha ventana terapéutica (concentración mínima para que actúe). Ej: anticoagulantes orales, sulfonilureas (hipoglucemiantes orales)
· Clase II: Su fracción libre puede variar sin variar significativamente su efecto. Desplazan a las drogas de clase I, aumentando la fracción libre de estas, y así sus efectos. Ej: AINES y corticoides.
	La barrera hematoencefálica es una membrana celular doble (endotelio y células de la glía). Las sustancias de bajo peso molecular y liposolubles la pueden atravesar. La zona de gatillo bulbar no tiene barrera hematoencefálica.
	La barrera placentaria no constituye una barrera, ya que las sustancias le llegan al feto. Está muy vascularizada, y tiene una amplia superficie. El pasaje de sustancias es por difusión simple, y no pasan fármacos muy ionizados en única dosis.
	La redistribución del fármaco es la terminación del efecto de una droga por su salida del sitio de acción. También se puede generar un segundo pico de acción luego de la administración de la droga, por su almacenamiento en un reservorio.
	Una droga altamente liposoluble disminuye rápidamente en la sangre, aumenta en los órganos con mayor perfusión sanguínea. Se genera un pico, pero en seguida disminuye la concentración de la droga en estas zonas. Los órganos con perfusión media, como el músculo esquelético, tienen un pico posterior; y en zonas con una menor perfusión como el tejido adiposo, la droga se acumula, y el pico es muy posterior. 
Metabolismo
	Los resultados del metabolismo de drogas son metabolitos inactivos, metabolitos tóxicos, o metabolitos con igual o diferente actividad farmacológica. Las reacciones metabólicas se dividen en dos grandes grupos: Fase I, o reacciones de funcionalización, que son óxido-reducciones microsomales (citocromo P450); y Fase II o reacciones biosintética o de conjugación, que es el agregado de grupos por enlaces covalentes, en el retículo endoplasmático o citosol.
	Los inductores genéticos (aumentan la cantidad de citocromo P450) son el alcohol, la nicotina fenobarbital, rifampicina, isoniacida y carbamazepina. Los inhibidores son jugo de pomelo (tiene naranjina que disminuye la actividad enzimática, what the fuck), ácido valproico, ketoconazol y eritromicina.
Inductores: AFRICA: Alcohol, Fenobarbital, Rifampicina, Isoniacida, CArbamacepina
Inhibidores: JAKE: Jugo de pomelo, Ácido valproico, Ketoconazol, Eritromicina
	El primer paso hepático es el metabolismo que puede sufrir un fármaco en el hígado antes de alcanzar la circulación sistémica.
Excreción
	Es el movimiento de la droga fuera del organismo, principalmente por el riñón. Un 25-30% de las drogas se excretan sin metabolizar. Algunas drogas son secretadas activamente terminando en la bilis, que pueden ser previamente conjugadas o no. Cuando son liberadas al intestino pueden ser reabsorbidas. La alteración de la microflora bacteriana puede alterar la reabsorción de las drogas, alterando la vida media de la droga.
	La eliminación es la disminución de los niveles de un fármaco de un compartimento. Es el metabolismo + la excreción.
Bibliografía: videos de la cátedra, Goodman.
-02-
Cinética de dosis única
	La dosis única es una aproximación para el estudio inicial de un fármaco y la biodisponibilidad de sus formas farmacéuticas. Los modelos farmacocinéticos suponen que los fármacos se distribuyen en compartimentos teóricos, compartimientos farmacocinéticos, que se definen como un volumen limitado en el cual el fármaco se encuentra uniformemente distribuido.
	Se considera eliminación a la disminución de los niveles de fármaco en cualquier compartimento. Si la cantidad de fármaco eliminada es un porcentaje de la concentración, se dice que la cinética de la eliminación es de orden 1, o independiente de la dosis. En cambio, cuando la velocidad es constante para cualquier concentración del fármaco (si se satura el mecanismo, y siempre se elimina lo mismo), se dice que la cinética es de orden 0, o dependiente de la dosis. La filtración glomerular es el único mecanismo de eliminación que puede considerarse no saturable. 
	La cinética de eliminación puede ser no lineal, algunas drogas pueden tener un mecanismo saturable pero en bajas concentraciones exhiben una cinética de orden 1, hasta que el mecanismo se satura.
	Eliminación por filtración glomerular
	Cinética lineal (orden 1)
	Eliminación por mecanismos saturables en concentraciones in vivo
	Cinética lineal en el rango de dosis terapéuticas
	Eliminación por mecanismos saturables pero antes de saturarse producen la muerte del paciente
	Cinética lineal
	Eliminación saturable pero con niveles terapéuticos inferiores, toxicidad en dosis mayores
	Cinética lineal a menos que se produzca intoxicación
	Eliminación saturable, donde las dosis alcanzan la zona intermedia de un gráfico de saturación
	Cinética no lineal
	Eliminación saturada a dosis en las que producen efecto.
	Velocidad de eliminación constante. (orden 0)
Parámetros relacionados a la eliminación
	La vida media de eliminación (T½) es el tiempo en el cual la concentración de un fármaco en un compartimento se reduce a la mitad. Es una constante en la cinética de orden 1, pero no en la de orden 0. En una curva logarítmica de concentración-tiempo, correspondiente a una cinética de orden 1, la pendiente es negativa. La pendiente de esta recta es la constante de eliminación (Ke), y es el logaritmo natural de la inversa de la fracción que permanece en el compartimento al cabo de una unidad de tiempo. Si la velocidad de eliminación disminuye, su T 1⁄2 aumenta. 
	En el caso de la cinética no lineal, para cada concentración del fármaco Ke está relacionada con la pendiente de la tangente de la curva en el punto correspondiente. A medida que la cinética se acerca al orden 0, disminuye la pendiente, y aumenta la T1/2. 
	El clearance (Cl) es el volumen de plasma que es completamente depurado de un fármaco en una unidad de tiempo. El Clearance total es igual a la suma del clearance renal, hepático y de otros órganos:
	El clearance renal (ClR) se determina por el clearance de creatinina. Cu y CP son las concentraciones urinarias y plasmáticas, respectivamente. Si el ClR de un fármaco es mayor que el de creatinina, significa que se secreta en el tubo proximal.
	El clearance hepático (ClH) está definido por la relación entre el flujo sanguíneo hepático (QH) y la fracción de fármaco extraída en el pasaje por el hígado (EH). Para los fármacos de muy alta EH, el flujo se convierte en el principal factor limitante de su eliminación.
	El volumen aparente de distribución (Vd) es el volumen que ocuparía el fármaco si todo el organismo tuviera igual concentración que en el plasma. Se supone que la concentración en el plasma a tiempo cero es la misma que la que tiene el fármaco en todo el organismo. La cantidad de fármaco existente en el organismo (CantD) se estima a partir de la dosis:
	Una Vd igual o similar al volumen plasmático solamente se observa con fármacos que permanecen en el plasma. Una Vd igual o similar al volumen extracelular indica una distribución principalmente extracelular. Una Vd mayor al volumen extracelular indica que el fármaco se incorpora a células, y una vd mayor al volumen del agua del organismo indica que el fármaco se debe concentrar en algún órgano o tejido.
RELACIONES ENTRE LOS PARÁMETROS
	En los fármacos de cinética de orden 1, para dos con igual clearance, el de mayor Vd tendrá mayor T1/2.
	El área bajo la curva (AUC) se refiere al área comprendida por la curva concentración-tiempo y el eje de las abscisas. Representa la totalidad del fármaco que llegó a un compartimento y fue eliminada por el mismo.
	El tiempo de resistencia media es el tiempo que cada una de las moléculas del fármaco permaneció en el organismo. El promedio de los tiemposes el tiempo de resistencia media. 
Absorción
	Los fármacos administrados por vía oral, antes de absorberse, deben disolverse en los jugos digestivos. La velocidad de disolución depende de variables farmacéuticas. Una vez liberado, puede ser degradado por el ácido clorhídrico, por la mucosa intestinal, o por bacterias intestinales. Además, la absorción puede ser incompleta. Luego, llega a la vena porta al hígado, donde puede ser extraído. Recién al llegar a la aurícula derecha el fármaco se encuentra en la misma situación que si se hubiera administrado por vía intravenosa.
	La eliminación presistémica es entonces la suma de la no absorción más la eliminación antes de llegar al ventrículo izquierdo. Se puede medir la velocidad de absorción (T1/2 de absorción), mediante la estimación de kabs (velocidad de absorción de orden 1):
	La latencia de absorción es el tiempo transcurrido entre la administración del fármaco y la detección del mismo en plasma. El pico plasmático (Cmax) es la mayor concentración plasmática que se alcanza. 
Biodisponibilidad y bioequivalencia
	La fracción biodisponible (f) es la fracción de la dosis administrada que llega a la circulación sistémica. La biodisponibilidad es la fracción biodisponible de un fármaco administrado en un medicamento dado, y a la velocidad con que este fármaco llega a la circulación sistémica. Para calcular f, se utilizan las áreas bajo la curva de la cantidad si el fármaco fuese administrado vía intravenosa, y si fuese administrado por vía bucal:
	Dos preparados son bioequivalentes si tienen la misma biodisponibilidad del ingrediente activo, tanto en magnitud como en velocidad. El AUC del fármaco en estudio tiene que ser mayor del 75% y menor del 125% de la droga patrón, en al menos el 75% de los individuos estudiados. Las medidas de CMAX y TMAX del preparado deben ser mayores al 80% y menores al 120%. Si los fármacos tienen ventanas terapéuticas estrechas, se deben adoptar márgenes más estrechos.
Cinéticas multicompartimentales
	Los bicompartimentales son los que más se estudian cuando el fármaco se administra por bolo intravenoso. Los compartimentos se denominan central (donde se coloca el fármaco) y periférico (no tiene comunicación con el exterior pero intercambia fármaco con el central).
	En un primer momento, el 100% del fármaco está en el compartimento central, pero inmediatamente comienza a pasar al compartimento periférico y al exterior. Mientras pasa el tiempo, los niveles bajan en el central y suben en el periférico, y se enlentece la eliminación neta, hasta un punto en el que el sentido se revierte. Al final, predomina la salida del fármaco hacia fuera del sistema.
	La curva que se obtiene se puede descomponer en dos rectas, ⍺ y ꞵ. La vida media ⍺, es la vida media de distribución, mientras que la vida media ꞵ, es vida media de eliminación.
	
	Los modelos de tres o más compartimentos se denominan multicompartimentales, y se agregan más vidas medias (𝛾, etc.) al gráfico.
Cinética de acumulación
	Si se aplica un fármaco intravenoso con un intervalo inferior a cuatro vidas medias de eliminación, sus niveles séricos irán subiendo hasta alcanzar una meseta. Es el proceso de acumulación, a medida que aumentan las concentraciones séricas se acelera la eliminación, hasta que la cantidad de fármaco eliminado en un intervalo entre dosis es igual a la dosis administrada. Si se divide una dosis en más tomas, se obtendrán picos más bajos y valles más altos, pero con la misma AUC, y alrededor de una misma concentración media.
	Si un fármaco tiene cinética no lineal, mientras sus niveles se encuentren en el extremo izquierdo de la curva se pueden aplicar los conceptos de cinética lineal. Pero, a dosis mayores, disminuye el porcentaje de fármaco que se elimina en un intervalo entre dosis, por lo que la acumulación no se autolimita y se alcanzan niveles tóxicos.
	En modelos bi y tricompartimentales la vida media de eliminación es la que se relaciona con la acumulación. Los cocientes entre los picos y los valles son mayores en el modelo bicompartimental.
	Cuando se administra por cualquier otra vía, también se observa la misma cinética de acumulación, pero los cocientes pico/valle son menores que los que corresponden al bolo intravenoso.
Principios de dosificación
	Si se necesitan niveles terapéuticos permanentes, es necesario tener en cuenta la relación entre los niveles tóxicos y los terapéuticos. Los valles deben quedar dentro de niveles terapéuticos y los picos no deben alcanzar los niveles tóxicos. Si la diferencia entre niveles tóxicos y terapéuticos es muy pequeña, una infusión intravenosa continua permite obtener efectos con menor toxicidad. 
Una cantidad de fármaco administrada a intervalos regulares se denomina dosis de mantenimiento. Si se requiere una dosis acumulativa, la dosis de mantenimiento se calcula de manera que la cantidad de fármaco biodisponible sea igual a la eliminada en un intervalo entre dosis. Si no se pueden esperar las cuatro t1/2 elim, se utiliza una dosis de ataque o dosis de carga, que permite alcanzar rápidamente los niveles terapéuticos. Se calcula como la dosis de mantenimiento por el factor de acumulación (FA= [meseta] pico o valle/[1° dosis] pico o valle)
Fuentes: videos de la cátedra, Zieher cap. 2.
-03-
Acción y efecto farmacológico
	La acción farmacológica es la modificación de las funciones de la célula luego de la interacción con el receptor. Pueden actuar a nivel molecular, subcelular, celular, tisular, organísmico o sociológico. Las drogas de acción específica actúan a concentraciones muy bajas, tienen especificidad biológica (se unen a receptores), especificidad química (dependen mucho de su estructura química), y pueden ser antagonizadas mediante compuestos que bloqueen los receptores.
	En cambio,los fármacos inespecíficos requieren cantidades mayores para producir el mismo efecto, tienen muy baja especificidad biológica y química, y no pueden ser antagonizados por mecanismos específicos.
	Algunos fármacos tienen acciones específicas e inespecíficas, como los anestésicos locales, que interaccionan con los canales Na+ voltaje dependientes, pero además, de manera inespecífica con los lípidos de membranas.
DROGAS DE ACCIÓN ESPECÍFICA - RECEPTORES
	Los fármacos de acción específica solamente pueden producir un efecto celular si este efecto es inherente a esa célula. Todas las drogas que activan de la misma manera un mismo receptor producen el mismo efecto. Asimismo, una misma droga puede producir efectos diferentes en diferentes tipos celulares.
	Las drogas interaccionan reversiblemente con distintas macromoléculas que producen una respuesta celular, los receptores. Los isorreceptores son receptores diferentes que median la misma respuesta. Se dividen según su estructura (secuencia aminoacídica), su operación (ligandos que interactúan con ellos) y su transducción (mecanismos involucrados en generar una respuesta).
	La magnitud de la respuesta biológica es proporcional al porcentaje de los receptores ocupados.
	K1 es la constante de velocidad de asociación del complejo. K2 la constante de disociación. Kd es la constante de disociación en equilibrio. Una droga posee mayor afinidad cuanto más baja es su constante de disociación.
	E es efecto, y [RT] es la concentración total de receptores. La relación [DR]/[RT] indica la proporción de receptores ocupados. [L] es la concentración de ligando. 
La afinidad es la tendencia del ligando a unirse al receptor. La potencia es la cantidad de fármaco necesaria para provocar una respuesta. La eficacia depende de los receptores que haya ocupados y de la actividad intrínseca del fármaco.
Curvas dosis-respuesta graduales
	Las curvas dosis-respuesta graduales representan la relación entre concentraciones crecientes de un fármaco, y cambios de un parámetro biológico. El baño de órgano aislado (in vitro) permite cuantificar la respuesta al fármaco, conociendo exactamente la concentración del fármaco, y eliminar respuestas de carácter reflejo o retroalimentación humoral. Nosiempre se puede extrapolar al organismo entero. Se tiene un órgano aislado en solución fisiológica conectado a un transductor.
	CE50 es la concentración del fármaco en la que se produce el 50% de la respuesta máxima. Si se hace (-log[CE50]), se obtiene la potencia del fármaco, en forma cuantitativa. Un agonista completo potencia igual al fármaco, y llega al efecto máximo. Un agonista completo con menor potencia llega al efecto máximo, pero a una velocidad menor. Un agonista completo con mayor potencia llega al efecto máximo con una velocidad mayor. Un agonista parcial produce un efecto, pero no llega al efecto máximo.
	pD2 es directamente proporcional a la potencia del fármaco. Se puede calcular como -log(CE50). pA2 es la concentración de antagonista competitivo para la cual se debe duplicar la concentración de agonista para obtener el mismo efecto. pD2’ es la concentración de antagonista NO competitivo necesaria para bajar la Emax del agonista al 50% de su valor inicial.
	La actividad intrínseca es la capacidad que una droga tiene de generar una respuesta. Un agonista completo tiene actividad intrínseca 1, mientras que un antagonista tiene actividad intrínseca 0.
	El antagonismo competitivo se cuantifica haciendo diferentes pruebas con concentraciones diferentes de agonistas completos, con concentraciones iguales de antagonista competitivo. 
El antagonismo no competitivo puede ser pseudoirreversible o de disociación lenta, o propiamente dicho (o alostérico).
Si hay un sistema con 4 receptores totales, 2 de los cuales están ocupados por agonista pleno, el efecto total es de 2. Si en este punto se agrega un agonista parcial con alfa=0.6, se puede conseguir un efecto de 2,6 o 3,2 dependiendo de la concentración del mismo. Este es el efecto del sinergismo de suma. La curva comienza en un sitio más alto, y aumenta el efecto pero nunca exceden los límites del efecto máximo que podría obtenerse con cada droga por separado
El sinergismo de potenciación hace que el efecto máximo obtenido con las dos drogas juntas supere el efecto máximo obtenido con cada droga por separado. Aumenta la Emáx y disminuye el CE50 (se desplaza la curva hacia la izquierda).
TEORÍA DE OCUPACIÓN DE LOS RECEPTORES
	La ley de acción de masa expresa que una respuesta surge a partir de un receptor ocupado por un fármaco. En el equilibrio, los receptores producen un efecto basal aunque no haya droga. Si la droga se une a un receptor inactivo (Ri), no produce efecto. Los antagonistas tienen mayor afinidad por Ri. Si la droga se une a un receptor activo (Ra), potencia el efecto. Los agonistas tienen mayor afinidad por Ra. Los antagonistas se unen de igual manera a Ra y a Ri, de manera que el efecto total es nulo. Un agonista inverso se une al Ri, y anula la actividad constitutiva (actividad intrínseca -1).
Medición de la unión ligando-receptor - BINDING
	Los experimentos de binding se hacen con ligando radiactivo. Permite ver la cantidad de receptores disponibles y la afinidad del ligando por los mismos. Se realiza en tres pasos:
1. Binding total: Se agregan concentraciones crecientes del ligando radiactivo, que se va a unir a sitios específicos e inespecíficos.
2. Binding inespecífico: A concentraciones fijas de ligando radiactivo se agregan concentraciones crecientes de ligando no radiactivo, que solo se une a los sitios de unión específicos.
3. Binding específico: Se resta el inespecífico del binding total.
	La BMax indica la densidad de receptores. Kd es la constante de disociación, y se marca a la mitad de los receptores cubiertos. Es inversamente proporcional a la afinidad.
	El estudio de Scatchard mide la relación ligando unido/ligando libre por el Bmax.
Tolerancia y taquifilaxis
	La tolerancia es una disminución gradual de la respuesta o efectividad de la droga cuando es administrada repetidamente en períodos prolongados. Se requiere aumentar la dosis para producir el efecto deseado. La taquifilaxia es la disminución de la sensibilidad a una droga por exposición a dosis sucesivas separadas por intervalos cortos. Se requiere esperar para volver a administrar la dosis.
	La tolerancia de tipo morfina aumenta la resistencia a los niveles tóxicos y a los terapeuticos, por lo que la ventana terapéutica se mantiene, pero a concentraciones superiores. La tolerancia de tipo barbitúrico aumenta la resistencia a la concentración mínima efectiva pero no a la tóxica, por lo que la ventana terapéutica se estrecha.
Fuentes: videos de la cátedra, Zieher cap. 3
-04-
Investigación biomédica
Investigación es una actividad inscripta en un Protocolo formal, con etapas bien definidas, desarrolladas para probar una hipótesis, derivar conclusiones y contribuir a un conocimiento generado. La investigación clínica es cualquier investigación para descubrir o verificar efectos clínicos, farmacológicos o farmacodinámicos, identificar una reacción adversa, estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción, o establecer la seguridad y eficacia de un medicamento.
	El ICH es el consejo internacional de armonización. Las normas GCP (Good Clinical Practice) son un estándar internacional de calidad ética y científica, para ensayos que implican la participación de personas. Un ensayo clínico debe estar correctamente diseñado y éticamente justificado. El comité de ética realiza una evaluación metodológica, una evaluación ética, del investigador y su equipo, toda la información que se le dará a los sujetos y un monitoreo del estudio.
	El consentimiento informado es un proceso mediante el cual un sujeto confirma voluntariamente su participación, después de haber sido informado, por escrito, firmado y fechado.
	El diseño de un ensayo de fase I debe ser controlado y randomizado, de manera tal que la distribución sea al azar; debe ser controlado, con un grupo placebo y otro activo; con grupos paralelos, o con el propio individuo como control; o puede ser abierto, simple ciego o doble ciego. Debe haber estrictos criterios de inclusión y exclusión. Debe haber una o más variables a evaluar y el “n” debe ser adecuado a la hipótesis planteada.
	Los objetivos de la investigación clínica son los siguientes:
· Eficacia (fase II-III): Es la aptitud de un medicamento para producir los efectos propuestos.
· Eficiencia (III): Es la eficacia comparada entre el nuevo medicamento y el medicamento gold standard.
· Efectividad (IV): Es el desempeño de un medicamento de comprobada eficacia y efectividad.
	El químico, la denominación común internacional, o el nombre comercial son los nombres que pueden tener los medicamentos. Los medicamentos se categorizan según: IND (Investigational New Drug), hasta que termina el ensayo clínico, NDA (New Drug Application), hasta que se rechaza o acepta, y el registro es el comienzo de la fase IV. 
Fases de la investigación clínica
FASE 0: FARMACOLOGÍA PRECLÍNICA
	Se realiza un estudio en animales, que en general primero se enferman. Se trabaja con principios activos, y dura 2-3 años. La hipersensibilidad es muy diferente en animales y en seres humanos. Se investigan estudios de farmacocinética, farmacodinamia, cuánta dosis se puede dar sin efectos adversos, y estudios de toxicidad.
	La toxicidad aguda es una aplicación a corto plazo en el animal, de dosis única, en por lo menos 3 especies (una no roedor). Determina el DL50, el índice terapéutico y el índice de seguridad. El índice terapéutico es la relación entre la DE50 y la DL50. Idealmente se busca un valor mayor o igual a 10. El índice de seguridad es la relación entre la dosis letal 1 y la dosis efectiva 99, y se busca un valor mayor o igual a 2.
	Si el índice de seguridad es menor a 1, se superpone la dosis terapéutica más alta con las dosis letales más bajas. Se utilizan en enfermedades con alta mortalidad.
	La toxicidad subaguda o subcrónica se realiza a mediano plazo, con varias dosis repetidas. Mínimo dos especies, una no roedor, con 4 grupos (1 de control). Se determina la dosis tóxica mínima y máxima tolerada, la acumulación y tolerancia, la anatomía patológica, y la tolerancialocal.
	La toxicidad crónica son estudios a largo plazo, con dosis en forma continua, con mínimo 3 niveles de dosis, en dos especies, una no roedor. Se determina teratogénesis, fertilidad, períodos perinatales y postnatales, mutagénesis y carcinogénesis.
	Un mismo teratógeno actuando en períodos distintos puede producir malformaciones diferentes. Diversos teratógenos en el mismo periodo pueden producir malformaciones iguales; y un teratógeno actuando en un periodo dado produce las malformaciones de ese periodo o no produce ninguna.
	La FDA clasificaba a los fármacos en 5 categorías (A, B, C, D y X), yendo de mayor a menor riesgo teratógenos. Hoy en día, la PLLR (Pregnancy And Lactation Labeling Rule) divide en periodos, informa si hay absorción sistémica del fármaco, en el trabajo de parto y en la lactancia, y su efecto en la fertilidad.
FASE 1: CONTACTO DE LA MEDICACIÓN CON SERES HUMANOS
	Estudia la farmacodinamia, farmacocinética, dosis máxima tolerada, rango de dosis, niveles de sangre de la droga, dosis recomendada, y seguridad. Utiliza 20-50 voluntarios sanos salvo drogas de alta toxicidad, y puede durar hasta dos años. La hipersensibilidad se evalúa en esta etapa.
FASE 2: ENSAYO CLÍNICO RESTRINGIDO
	Es el primer contacto de la medicación con pacientes seleccionados. 
· Fase IIa, temprana o inicial: Estudia la farmacocinética, farmacodinamia, el rango de dosis y la seguridad, en pacientes sin tratamiento farmacológico activo. Demuestra estadísticamente la eficacia sin descuidar la seguridad.
· Fase IIb, tardía o final: Estudia la farmacocinética, se elige la dosis definitiva, la farmacodinamia, el efecto terapéutico y la seguridad, en pacientes con mayor flexibilidad en criterios de inclusión/exclusión (200 a 500 personas).
FASE 3:
	Se busca confirmar la eficacia terapéutica de la dosis elegida.
· Fase IIIa: Se establece eficacia/eficiencia con dosis seleccionadas, interacciones, biodisponibilidad con y sin alimentos. Población heterogénea (2000-5000).
· Fase IIIb: Confirma la información sobre eficacia y seguridad. Se agregan pacientes que tengan alguna patología que modifique la farmacocinética de la droga.
FASE 4:
	Aprobación del medicamento para su comercialización. Se evalúan los resultados a largo plazo (RWE), estudios de seguridad (farmacovigilancia), detecta nuevas indicaciones y/o vías de administración, farmacoepidemiología, comparación con competidores, y estudios de farmacoeconomía.
	El descubrimiento de una nueva indicación supone que hay que volver a fases previas de la investigación.
Farmacovigilancia
	Durante las primeras tres fases de la farmacología clínica se detectan las reacciones adversas más frecuentes. Las de incidencia menor al 0,4% se detectan en la fase IV. La farmacovigilancia es la ciencia y las actividades relacionadas con la detección, evaluación, comprensión y prevención de los posibles problemas de los medicamentos.
	El sistema de notificación espontánea o farmacovigilancia pasiva está basado en la comunicación relacionada por profesionales sanitarios o por pacientes o familiares. Se realiza a través de un formulario específico, que es derivado al centro de farmacovigilancia y comparado a una base de datos nacional y a una base de datos de la OMS. La farmacovigilancia activa son las actividades orientadas a alentar a los profesionales de la salud a notificar reacciones adversas. La farmacovigilancia intensiva es el monitoreo sistemático de efectos adversos durante la etapa de prescripción.
	Un evento adverso es cualquier ocurrencia médica adversa al que se le administró un producto farmacéutico. No necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. Un efecto adverso es una reacción nociva y no deseada que se presenta tras la administración de un medicamento, a dosis utilizadas habitualmente. Es causal a la administración del medicamento.
CRITERIOS DE CAUSALIDAD
	Los criterios para definir la causalidad de un efecto adverso a un fármaco son:
1. La sintomatología reportada como reacción adversa, 
2. La sintomatología tiene secuencia temporal razonable con la administración o supresión del fármaco,
3. La sintomatología revierte al suspender el fármaco o disminuir su dosis,
4. La sintomatología no puede explicarse por otra droga o patología del paciente,
5. La sintomatología reaparece al volver a administrar el fármaco.
	Una causalidad definida cumple con los cinco criterios de causalidad. Una probable solo cumple los primeros cuatro. Una posible cumple los primeros tres. Una condicional cumple 2, 3 y 4. Una dudosa es todo el resto de las posibilidades.
	
	Un evento adverso serio (SAE) o reacción adversa medicamentosa seria (RAM seria) es cualquier ocurrencia médica desfavorable que a cualquier dosis resulta en fallecimiento, amenaza la vida, requiere hospitalización o prolongación de la existente, da como resultado incapacidad/invalidez, o es un una anomalía congénita.
	Según el grado de severidad, pueden ser: leves, no modifica la actividad diaria; moderado, modifica o interfiere de manera importante en la actividad diaria; o severo, impide la actividad rutinaria. Un efecto nocebo es el evento adverso observado en un grupo de control placebo.
Un medicamento puede causar intoxicación (sobredosis), efectos colaterales, efectos secundarios, síndrome de supresión, respuestas inmunológicas, e idiosincrasia.
	Los efectos colaterales se observan con dosis terapéuticas, y son la consecuencia de la distribución de un mismo receptor y la acción de la droga a niveles de más de un receptor. Los efectos secundarios son indirectos del resultado del efecto terapéutico del fármaco.
	Un individuo puede tener idiosincrasia frente a un medicamento. Es una respuesta anormal debido a diferencias genéticas en el metabolismo del fármaco o por mecanismos inmunológicos. Causa una diferencia cualitativa en cuanto a los efectos farmacológicos. La intolerancia es una respuesta muy exagerada. Produce una diferencia cuantitativa en la respuesta al fármaco. La hipersusceptibilidad adquirida se da debido a un estado patológico o a un tratamiento no farmacológico, y puede ser consecuencia de la interacción entre fármacos. La alergia o hipersensibilidad se debe desarrollar, es decir, el individuo debe ser sometido a una exposición previa. Es consecuencia de una respuesta inmune a un fármaco o compuesto.
	
Interacciones medicamentosas
	Las interacciones pueden ser las que ocurren por incompatibilidad, ya sea por el orden de administración de los fármacos, vía de administración, formulación y duración del tratamiento; o por interacciones farmacodinámicas (el fármaco altera la concentración de otro fármaco por acción sobre su tejido diana, produce sinergia, potenciación o antagonismo) y farmacocinéticas (produce una modificación en la concentración plasmática del otro fármaco).
	Hay interacciones que están relacionadas por el genotipo de un individuo, su edad, género, etnia, comorbilidades y factores ambientales a los que está expuesto.
	Para disminuir el riesgo de interacciones se individualizan las dosis, se busca la mínima dosis efectiva, se utiliza un número limitado de medicamentos, se evalúan factores de riesgo en cada paciente, y se vigila buscando detección precoz de las interacciones cuando deben utilizarse fármacos que interaccionan entre sí.
	
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Neurotransmisión
	Vamo’ a repasar neurofisio. Las neuronas tienen un potencial en reposo de -60mV. En esta situación la membrana es mucho más permeable al K+ que al Na+. Una vez pasado el potencial de -30 mV, el potencial se vuelve positivo y alcanza un valor de +30-50 mV. Es una respuesta de tipo todo o nada. El potencial de acción produce cambios intensos en la permeabilidad de la membrana, por la apertura de canales específicos. El potencial subumbral son fluctuaciones transitorias a consecuencia de la información que recibe continuamente la neurona. Se atenúan témporo-espacialmente, y pueden sumarse al converger dos al mismo tiempo (PEPS y PIPS).
	Los canales iónicos pueden ser voltaje-independientes, que se abren o cierranpor la interacción con ligandos; o canales voltaje-dependientes, que se abren o cierran por la diferencia de potencial eléctrico a ambos lados de la membrana.
	La neurotransmisión ocurre en cinco etapas: biosíntesis, almacenamiento, liberación, interacción con receptores, y terminación. La mnemotecnia es “S.A.L.I.Te.”. Si un agente químico cumple con las 5 etapas, se considera un neurotransmisor verdadero. Cuando alguno de los pasos no se cumple o no puede ser demostrado, se considera un neurotransmisor putativo.
	La biosíntesis puede ser modificada por inhibición de la captación de precursores, aporte de sustratos para la síntesis del neurotransmisor, inhibición de las enzimas involucradas, interferencia de cofactores, y provisión de sustratos modificados que llegan a la síntesis de falsos neurotransmisores.
	El almacenamiento puede ser modificado mediante pérdida del neurotransmisor almacenado, reemplazo por un cotransmisor, o por desplazamiento y liberación (calcio dependiente). La liberación puede ser estimulada o inhibida.
	La interacción con receptores puede modificarse mediante efectos miméticos del neurotransmisor, antagonismo, o modificación de los mecanismos de acoplamiento entre el receptor y sus efectores. La terminación puede ser modificada por la inhibición de las enzimas inactivadoras, o inhibición de la recaptación.
Sistema nervioso autónomo
	El sistema nervioso autónomo regula funciones que no están bajo el control voluntario (respiración, circulación, digestión, temperatura corporal, metabolismo, sudoración y secreción de glándulas endocrinas). Se divide en el sistema simpático y sistema parasimpático. En la mayoría de los casos, se pueden ver como antagonistas funcionales, pero a veces requieren una interacción mutua. El sistema simpático se encarga de las situaciones de estrés (fight or flight), mientras que el sistema parasimpático está encargado de la conservación de energía y mantenimiento de la función de los órganos en períodos de mínima actividad.
El neurotransmisor de las fibras preganglionares es la acetilcolina (ACh). En el sistema simpático la segunda neurona utiliza noradrenalina, y en el parasimpático utiliza acetilcolina.
Acetilcolina
	La acetilcolina es el neurotransmisor de las fibras preganglionares y de las posganglionares parasimpáticas y de las uniones neuromusculares. En el SNC participa en los circuitos de memoria, vigilia y vías extrapiramidales. Activa dos receptores a nivel postsináptico: Muscarínico y nicotínico.
	Es sintetizada por la colina acetiltransferasa (ChAT), que une colina y acetil-CoA para formar acetilcolina. El paso limitante es la biodisponibilidad de colina, que entra a la célula a través de un transportador de baja afinidad Na+ dependiente (LACU), y un transportador de alta afinidad Na+ y Cl- dependiente (HACU). Ambos transportadores son inhibidos por hemicolinio-3. 
	La ACh es secuestrada en vesículas sinápticas por la VACht, en contratransporte con H+, inhibido por vesamicol. La liberación ocurre a partir de la despolarización de la terminal sináptica, dependiente de Calcio. Es inhibida por la toxina botulínica, y estimulado por la ⍺-latrotoxina (veneno de la viuda negra). Algunos antibióticos como los aminoglucósidos, polimixina, colistina y las tetraciclinas disminuyen la liberación de ACh por competencia con el Ca2+. La ACh ejerce su efecto a través de los siguientes receptores:
· Receptores muscarínicos: Están asociados a proteínas G. Son inhibidos por atropina.
· M1, M3 y M5 están asociados a Gq/11. Contracción de los músculos lisos, secreción, etc.
· M2 y M4 están asociados a Gi/Go. Hiperpolarizan a las células.
· Receptores nicotínicos: Son ionotrópicos (Na+), y están inhibidos por tubocurarina.
· Tipo muscular.
· Tipo neuronal.
	La ACh es hidrolizada por la acetilcolinesterasa (AChE) a acetato y colina, que es reutilizada. La glía utiliza butirilcolinesterasa (pseudocolinesterasa) en bajas concentraciones en vez de AChE.
Receptores muscarínicos
	Los receptores muscarínicos (MAChR) se localizan en los efectores autonómicos parasimpáticos (músculo liso, corazón y glándulas), en tejidos que no poseen inervación colinérgica como el endotelio vascular, en los ganglios autonómicos, en neuronas del SNC (corteza, núcleo caudado, putamen), en algunas terminaciones nerviosas autonómicas simpáticas y parasimpáticas (receptores presinápticos inhibitorios), y en las células cromafines.
	Los receptores M1 se encuentran en los ganglios autonómicos parasimpáticos. Los M3 se encuentran en casi todos los tejidos, predominantemente en el músculo liso, glándulas, ojos y en el músculo detrusor de la vejiga. M5 tienen localización difusa y en bajas concentraciones.
	M2 se encuentra en el miocardio y en el SNC. M4 Se encuentra en el músculo liso y en las glándulas salivales.
	A través de los MAChR, la acetilcolina produce sobre el corazón un efecto cronotrópico, dromotrópico e inotrópico negativo, y vasodilatación (con taquicardia refleja). Sobre el sistema respiratorio produce broncoconstricción y aumento de la secreción traqueobronquial. Además, favorece la micción, al contraer el músculo detrusor. Aumenta el tono y la amplitud de contracciones y la actividad secretora del estómago e intestino. Produce la excitación y activación del SNC, aumenta las secreciones en general, y produce miosis.
	La ACh tiene mayor afinidad sobre el receptor muscarínico que sobre el nicotínico, por lo que a bajas concentraciones de ACh se activa preferentemente el MAChR, con bradicardia e hipotensión. Si se bloquean los MAChR con atropina y se aumenta la dosis de ACh, se activan los NAChR, con una respuesta opuesta. Este es el fenómeno de dale colinérgico.
	El síndrome muscarínico es el resultante de la activación solamente de los receptores muscarínicos, por tóxicos. Produce diaforesis, secreción de múltiples glándulas, sialorrea (salivación excesiva), vómitos, diarrea, distensión abdominal, broncoconstricción, bradicardia, hipotensión y colapso circulatorio. Su tratamiento consiste en la aplicación de atropina.
	El síndrome colinérgico, en cambio, es la activación de los receptores colinérgicos tanto muscarínicos como nicotínicos. Resulta en un síndrome muscarínico con fasciculaciones, debilidad muscular, inicialmente taquicardia e hipertensión. Puede producir parálisis de músculos respiratorios.
AGONISTAS COLINÉRGICOS DIRECTOS MUSCARÍNICOS
	Los agonistas colinérgicos directos tienen acción directa sobre el receptor. Los agonistas indirectos no tienen acción sobre el receptor, sino que aumentan la concentración del agonista en biofase. Las aminas cuaternarias (muscarina y otros ésteres de colina) no se absorben bien por vía oral, y no atraviesan la barrera hematoencefálica. Las aminas terciarias se absorben fácilmente y atraviesan la BHE.
	La eliminación de los agonistas colinérgicos directos suele ser renal. La eliminación de aminas terciarias puede acelerarse al acidificar la orina. Los ésteres de colina tienen una rápida eliminación por vía renal.
	Los agonistas muscarínicos se utilizan en el tratamiento de alteraciones vesicales, xerostomía (sequedad de boca), uso oftálmico, y diagnóstico de la hiperreactividad bronquial. Los agonistas M1 pueden utilizarse en alteraciones cognitivas como los Alzheimer.
	Los agonistas selectivos actúan sobre todo tipo de receptores, mientras que los agonistas no selectivos actúan sobre receptores específicos.
· Ésteres de colina: Tienen un amonio cuaternario en su estructura química, por lo que no tienen un buen pasaje por membrana y no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Son no selectivos.
· Ésteres de colina y ácido acético:
· Acetilcolina: No tiene acción terapéutica sistémicas por su rápida hidrólisis. Se utiliza como colirio miótico (de acción breve).
· Metacolina (acetil-beta-metilcolina): Más resistente a la hidrólisis. Tiene acción predominante muscarínica con leves acciones nicotínicas. Predominio de acciones cardiovasculares
· Ésteres de colina y ácido carbámico:
· Carbacol o carbamilcolina: Resistente ala hidrólisis, acciones M y N ganglionares o como colirio miótico.
· Betanecol (carbamil-beta-metilcolina): Resistente a la hidrólisis, acciones M (motilidad gastrointestinal y urinaria).
· La mnemotecnia es “Me CaBe la Acetilcolina” (plis no difundan esta). Metacolina, Carbacol, Betanecol + Acetilcolina.
· Alcaloides colinomiméticos naturales
· Amina cuaternaria: Es un agonista selectivo de los receptores muscarínicos. Ej: la muscarina (proveniente de amanita muscaria), puede ser tóxica al ser ingerida.
· Amina terciaria: Al ser una molécula que no tiene carga, es muy liposoluble, y puede pasar la barrera hematoencefálica.
· Pilocarpina: es un agonista parcial selectivo muscarínico. Efecto sialogogo y miótico. Las glándulas sudoríparas también son sensibles. Tratamiento de glaucoma de ángulo abierto y xerostomía. Diagnóstico de enfermedad fibroquística.
· Arecolina: Efecto muscarínico y nicotínico. Su derivado sintético es la aceclidina.
· Derivados sintéticos
· Oxotremorina: Agonista selectivo M.
· Xanomelina.
AGONISTAS COLINÉRGICOS DIRECTOS NICOTÍNICOS
· Nicotina: Tiene una amina terciaria. Se utiliza en deshabituación tabáquica.
· Dimetil Fenil Piperazina (DMPP): Tiene una amina cuaternaria (no atraviesa BHE).
AGONISTAS COLINÉRGICOS INDIRECTOS
	Son inhibidores de la acetilcolinesterasa, y algunos de la butirilcolinesterasa, provocando un aumento de ACh en biofase. Se clasifican en reversibles e irreversibles. Son utilizados como insecticidas, pudiendo provocar intoxicaciones. Ejercen su acción en todos los sitios donde participe la ACh (receptores M y N, y receptores colinérgicos del SNC).
	Cualquier inhibidor de la colinesterasa produce el mismo efecto. En el ojo se observa miosis (en especial la fisostigmina), hiperemia conjuntival y facilitación de la salida del humor acuoso con la consecuente disminución de la presión intraocular en pacientes con glaucoma. En el aparato digestivo aumentan las contracciones gástricas y secreción de ácido, aumento del peristaltismo en el intestino delgado y colon.
	En la placa mioneural ocurre despolarización con fasciculaciones (espasmos), temblores, calambres, y pueden producir tetanización y parálisis espástica. Los compuestos de amonio cuaternario tienen acción directa sobre los NAChR. 
En el corazón producen bradicardia con caída del volumen minuto. Aumentan la secreción de las glándulas que reciben inervación colinérgica.
En las intoxicaciones, los primeros efectos adversos son oculares y respiratorios. Si hay ingestión oral hay sintomatología digestiva. Hay diaforesis (sudoración abundante). Al pasar el tiempo hay fasciculaciones y activación neuromuscular. Riesgo de parálisis de músculos respiratorios. Puede haber estímulo simpático transitorio. Hay acciones en el SNC, menos en las aminas cuaternarias.
· Inhibidores de la colinesterasa reversibles sustratos: Son derivados carbámicos. Se metabolizan por la acetilcolinesterasa, pero de una forma lenta, por lo que la inhiben.
· Amina terciaria: Buena absorción.
· Fisostigmina (eserina). Hidrólisis tisular.
· Rivastigmina
· Amina cuaternaria: También tienen una leve acción sobre la placa neuromuscular. Baja biodisponibilidad oral.
· Neostigmina (prostigmina). Hidrólisis por colinesterasas y excreción renal en su forma activa. Tiene acción sobre el receptor nicotínico también. Se utiliza para tratar miastenia gravis
· Piridostigmina. Metabolismo hepático por conjugación, y excreción renal.
· Otros (aplicación agrícola): carbaril y baigón.
· Inhibidores de la colinesterasa reversibles no sustratos: Inhiben a la acetilcolinesterasa, uniéndose al sitio activo y formando un complejo no funcional.
· Alcoholes simples: Como el edrofonio.
· Otros: Donepezilo, galantamina. Utilizados en el tratamiento de pacientes con Alzheimer.
· La mnemotecnia es “Don EdGar”. Donepezilo, Edrofonio, Galantamina.
· Inhibidores de la colinesterasa irreversibles
· Organofosforados: Son venenos (insecticidas). Son muy liposolubles, pueden absorberse por mucosas y piel, y atravesar la BHE. Hay absorción por vía transdérmica y pulmonar u oral. Son hidrolizados por esterasas y se eliminan por vía renal. Fosforilan a la colinesterasa y la envejecen.
· Son el Isoflurofato, Diisopropilfluorofosfato, Ecotiofato, Malatión, Paratión, Panxón.
	Ante intoxicaciones con organofosforados, se descontamina la zona expuesta y objetos con agua fría, se utiliza un sostén respiratorio y hemodinámico. Se administra atropina (antagoniza las acciones parasimpáticas y centrales) intramuscular, en dosis inicial de 2 a 4 mg, aumentando la dosis para obtener un adecuado bloqueo (sequedad de la mucosa bucal, leve taquicardia y midriasis).
También se puede administrar pralidoxima, que es un reactivador de las colinesterasas, y evita los efectos musculares. Las oximas (pralidoxima, defilmonoxima y obidoxima) se unen al fósforo de las fosforil colinesterasa, removiendolo. Este proceso depende del tiempo de ventana de oportunidad (24 a 36 horas) de cada organofosforado, y pasado el mismo, las oximas no tienen función terapéutica. Si está indicado se debe administrar 1 a 2 gramos intravenosa lenta, junto con la atropina. Se repite si no hay efecto en 20 a 60 minutos.
Para los inhibidores de la AChE reversibles, ocurre lo mismo que con los organofosforados, excepto que la administración de reactivadores de las colinesterasas (oximas) se encuentran contraindicados.
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
	Se clasifican según si son aminas terciarias o cuaternarias. Son bloqueantes no selectivos competitivos de los receptores muscarínicos. Todos tienen las mismas acciones farmacológicas, pero difieren de alguna u otra forma con la atropina. La acción atropínica es el efecto de bloqueo muscarínico.
	Naturales
	Semi-sintéticos
	Sintéticos 
	Atropina 3°
	Homatropina 3°
Ipratropio 4°
Tiotropio 4°
Butirilescopolamina 4°
	Tropicamida 3°
Propinoxato 3°
Darifenacina 3°
Solifenacina 3°
Oxibutinina 3°
	La atropina puede producir síndrome atropínico, al inhibir el parasimpático, predomina el sistema simpático:
	0.5 mg
	Bradicardia (bloquea los M1 presinápticos), sequedad de boca, inhibición de la sudoración.
	1 mg
	Sequedad de boca, taquicardia, midriasis leve
	2 mg
	Taquicardia, palpitaciones, sequedad marcada, midriasis, visión borrosa
	5 mg
	Todas las anteriores, palabra confusa y dificultad al tragar, fatiga, cefalea, dificultad miccional y disminución del peristaltismo
	>10mg
	Todos los anteriores, midriasis paralítica (cicloplejía), bloqueo del reflejo fotomotor, piel seca y caliente, ataxia, excitación, delirio y coma
	El efecto es simpático-mimético. En el corazón produce taquicardia, facilita la conducción auriculoventricular. En la circulación contrarresta los efectos de los ésteres de colina. En el sistema respiratorio (M3) puede dar broncodilatación, y disminuye la secreción bronquial, disminuye el barrido mucociliar. En el ojo produce midriasis con fotofobia y cicloplejia. A nivel gastrointestinal tiene acción antiespasmódica, disminuye las secreciones, xerostomía (boca seca), y disminuye más el volumen que la secreción ácida, disminución de la motilidad. Retención urinaria.
	Inhibe la sudoración con el aumento de la temperatura. Piel caliente y seca. En niños puede producir fiebre atropínica, ya que tienen un tono basal parasimpático mayor. Produce vasodilatación en cara y cuello. En el SNC produce excitación, inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones, delirios y depresión del SNC.
“La atropina te pone rojo, loco, caliente, seco y ciego”.
La atropina tiene una buena absorción porque es un compuesto terciario. Atraviesa BHE, placenta, y se excreta por leche materna. Tiene escaso metabolismo hepático por hidrólisis y es de excreción renal. Los derivados cuaternarios tienen mayor duración y pueden bloquear los NAChR ganglionares, y en dosis tóxicas hay bloqueos neuromusculares. La intoxicación se trata con medios de soporte y fisostigmina, que compite con la atropina y la desplaza.
Las contraindicaciones de la atropina son: glaucoma de ángulo agudo, Asmay EPOC, niños, íleo paralítico, enfermedades obstructivas, atonía intestinal, megacolon, hiperplasia prostática benigna, taquicardia, miastenia gravis.
El tiotropio (LAMA, Long Acting Muscarinic Antagonist) o el ipratropio (SAMA, Short) son antagonistas muscarínicos de vía inhalatoria, de tipo cuaternario. No se absorben, se utilizan en el tracto respiratorio. Contrarrestan la broncoconstricción mediada por M3. Se utilizan en EPOC, no tan efectivos en asma. El efecto adverso es que producen boca seca. No se utiliza atropina porque disminuye las secreciones fluidas y el barrido mucociliar, formando un tapón de moco que es muy contraproducente.
La butilescopolamina (buscapina) y el propinoxato (sertal) son antagonistas muscarínicos semi-sintéticos, con efecto antiespasmódico a nivel digestivo, disminuyen el tono y el peristaltismo. La homatropina también es antiespasmódico. El efecto adverso es que puede enmascarar síntomas de problemas abdominales agudos.
Darifenacina, solifenacina, y oxibutinina son antagonistas muscarínicos que actúan sobre los receptores M3 en la vejiga, relajan el músculo detrusor y disminuyen el peristaltismo uretral, por lo que se utilizan para tratar la incontinencia urinaria. La homatropina también se utiliza para esto. La mnemotecnia es “Si se hace pis, Dar SolOx”
Para realizar fondo de ojo se utilizan tropicamida y ciclopentolato, que son aminas terciarias con una vida media de 6 horas y 1 día, respectivamente. No se utiliza atropina porque produce midriasis paralítica prolongada (7 días). Precauciones: ir acompañado, no manejar, lentes de sol. Contraindicado en glaucoma.
Fuentes: videos de la cátedra.
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Noradrenalina
	La noradrenalina es el principal neurotransmisor del sistema nervioso simpático. Media conductas de fight or flight. La noradrenalina forma parte del grupo de las monoaminas, que se divide a su vez en catecolaminas (provenientes de la tirosina) y las indolaminas (provenientes del triptófano). 
SÍNTESIS
	La síntesis de noradrenalina ocurre a partir de tirosina, que se capta a través de un transportador Na+/Aa aromáticos. A través de la tiroxina hidroxilasa, se oxigena y se convierte en DOPA. Esta reacción es el paso limitante, y requiere tetrahidrobiopterina. DOPA se descarboxila a través de la L-aminoácido aromático decarboxilasa, y se convierte en Dopamina. La dopamina ingresa a la vesícula sináptica, y se hidroxila por la dopamina beta-hidroxilasa, para convertirse en noradrenalina.
	La tirosina hidroxilasa se activa por estimulación de nervios adrenérgicos (Ca2+ dependiente), o la fosforilación por PKA o PKC. Se inhibe por productos con anillo catecol (noradrenalina, dopamina, DOPEG), fármacos que aumentan los niveles de catecolaminas (inhibidores de MAO), y ⍺-metil-p-tirosina.
	La carbidopa inhibe la L-aminoácido aromático decarboxilasa. La ⍺-metildopa es sustrato de esta enzima, para transformarse en un falso neurotransmisor, con efectos hipotensivos.
ALMACENAMIENTO
	La noradrenalina que proviene de la síntesis de novo y la que proviene de la recaptación son almacenadas (una parte de la recaptada se metaboliza), y luego se produce la liberación, dependiente del impulso nervioso. La noradrenalina ingresa a la vesícula a través del VMAT (Transportador Vesicular de MonoAminas), un cotransportador con protones.
NET es un cotransportador con sodio que permite la recaptación de noradrenalina para su posterior reutilización o metabolismo. 
La cocaína, los antidepresivos tricíclicos y la anfetamina inhiben al NET, inhibiendo la recaptación y aumentando la concentración de noradrenalina en biofase. 
La reserpina inhibe el almacenamiento de la noradrenalina por el VMAT, por lo que la noradrenalina se metaboliza.
LIBERACIÓN
Liberación tiramínica: La tiramina proviene de la tirosina y de la dieta, y es sustrato de la dopamina beta-hidroxilasa, para convertirse en octopamina. También es sustrato de MAO, que la metaboliza. La tiramina estimula la liberación de noradrenalina de forma Ca2+ independiente, sin neurotransmisión. Junto con la noradrenalina se libera la octopamina, que es un agonista parcial, por lo que produce hipotensión. Es el síndrome tiramínico.
Los pacientes que reciben inhibidores de la MAO pueden mostrar crisis hipertensivas graves si ingieren queso, cerveza, o vino rojo, porque contienen una gran cantidad de tiramina y otras feniletilaminas. Al estar inhibida la MAO, la tiramina se absorbe con rapidez y produce una descarga masiva y precipitada de noradrenalina. Es el síndrome del queso.
La liberación de noradrenalina está regulada por autorreceptores. Si hay receptores ꞵ2 se estimula la liberación, mientras que si hay receptores ⍺2, disminuye.
INTERACCIÓN CON RECEPTORES
Hay dos subtipos de receptores adrenérgicos: familia ⍺, con efectos generalmente excitatorios (aunque disminuye la motilidad intestinal); y familia ꞵ, con efectos generalmente inhibitorios (aunque aumenta las propiedades cardíacas).
· ⍺1: Acoplados a Gq, excitatorios. Postsinápticos. Músculo liso y SNC.
· ⍺2: Acoplados a Gi, inhibitorios. Pre o post-sinápticos. SNC, endotelio.
· ꞵ1: Acoplados a Gs, Estimulatorios. Postsinápticos. Corazón.
· ꞵ2: Acoplados a Gs, postsinápticos. SNC, intestino, vasos sanguíneos, bronquios, corazón.
· ꞵ3: Acoplados a Gs, en adipocitos.
TERMINACIÓN
	La noradrenalina recaptada es metabolizada por la enzima MAO, mitocondrial, para producir DOMA/DOPEG; o por la COMT, citoplasmática, para producir normetanefrina. La normetanefrina puede ser metabolizada por la MAO, y DOPEG puede ser metabolizado por la COMT, ambas produciendo ácido vainillin mandélico (VMA).
	
Agonistas adrenérgicos
Los agonistas directos actúan directamente sobre los receptores. Los indirectos aumentan la concentración de noradrenalina en biofase. Pueden producir taquifilaxia por depleción de la noradrenalina. Los mixtos inducen la liberación o inhiben la recaptación, y son agonistas.
	Directos
	Mixtos
	Indirectos
	
Selectivos:
	No selectivos:
Adrenalina
Noradrenalina
Dopamina
	Efedrina
	Bloquean la recaptación
(efecto cocaínico):
Cocaína
anfetamina
antidepresivos tricíclicos
	𝛂:
𝛂1:
Ergotamina
Ergonovina
Efedrina
Fenilefrina
Pseudoefedrina
Vasoconstricción, midriasis, descongestión.
	𝛃:
𝛃 no selectivos:
Isoproterenol
↑propiedades cardíacas. Pueden producir taquicardia, palpitaciones, arritmias.
𝛃1:
Dobutamina
↑propiedades cardíacas. Puede producir arritmias.
	
	
	Estimulan la liberación
(efecto tiramínico):
Efedrina
Anfetamina
Tiramina
Excitación, pérdida del apetito, inhibición de la micción, descongestión, estimulación de la vigilia.
	𝛂2:
Clonidina
⍺-metildopa
Vasodilatación, ↓presión intraocular,
↓secreción de insulina,
↓tono intestinal
	𝛃2:
Fenoterol, ritodrina.
Ritodrina se utiliza para alargar el trabajo de parto. Producen broncodilatación, ↑humor acuoso, relaja músculo detrusor, ↓peristaltismo (↓micción y defecación),↓trabajo de parto, vasoconstricción periférica y vasodilatación de arterias coronarias. Pueden producir taquicardia refleja por disminución de la presión diastólica.
	
	
	Inhibidores de MAO:
Rasagilina
Selegilina
	
	SABA
Salbutamol
Terbutalina
Fenoterol
LABA
Salmeterol
Formoterol
Tratamiento de Asma y EPOC
	
	
	Inhibidores de COMT:
Tolcapone
	Pueden provocar temblores musculares, palpitaciones, hipokalemia, pérdida de la relación v/q, aumento de ácidos grasos libres, glucosa, piruvato y lactato.
Las contraindicaciones son la angina de pecho, arritmias, anestesia, glaucoma de ángulo estrecho e hipertiroidismo. Los anestésicos potencian los efectos arritmogénicos y disminuyen los efectos antihipertensivos. Los glucocorticoides inhiben el down regulation de receptores beta 2. Las hormonas tiroideas aumentan el número de receptores beta 1 en el corazón.
Antagonistas adrenérgicos
	Alfa adrenérgicos - 𝝰
	Beta adrenérgicos - 𝛃
	𝝰 no selectivos:
Fenoxibenzamina (irreversible)
Fentolamina (reversible)
Tratamiento de hipertensión en feocromocitomas
	𝛃 1° gen. - no selectivos:
Propranolol - agonista inverso, inhibe la desyodasa 1
Pindolol - agonista parcialTimolol - agonista inverso. USO: glaucoma.
Sotalol - no tiene metabolismo hepático
Nadolol - no tiene metabolismo hepático
Mnemotecnia: “PeTiSoNa”
↓propiedades cardíacas, ↓humor acuoso, ↓vasoconstricción
	𝝰1:
Prazosin
Terazosina
Tamsulosina - ↑micción - USO: hiperplasia prostática
Doxazosina - uso en feocromocitomas
Miosis, ↑micción, inhiben vasoconstricción
	𝛃 2° gen. - 𝛃1:
Atenolol - no tiene metabolismo hepático
Metoprolol
Esmolol - Intravenosa, t1/2 corta, metabolismo plasmático por esterasas en eritrocitos.
Bisoprolol
Acebutolol - agonista parcial
Mnemotecnia: “AMEBA”
↓propiedades cardíacas
	𝝰2:
Yohimbina
Mirtazapina
Inhiben la inhibición sobre los ⍺2, ↑liberación de noradrenalina, ↑vasoconstricción
	𝛃 3° gen
	
	𝝰1 y 𝛃:
Carvedilol - mejor antihipertensivo, bloquea canales de Ca2+, muy liposoluble, antioxidante y antiinflamatorio
Labetalol - Hidrosoluble, agonista parcial beta 2. USO en embarazadas. Evita la contracción uterina.
Mnemotecnia: “CarLa”
↓propiedades cardíacas
	Selectivos 𝛃1:
Celiprolol - agonista parcial beta 2, no produce broncoconstricción, USO en asma.
Nebivolol - estimula la producción de óxido nítrico. Vasodilatación.
Mnemotecnia: “CeliNe”
↓propiedades cardíacas
	
	
	
	
	
	
	En insuficiencias hepáticas se utilizan los fármacos hidrosolubles (SotANa): Sotalol, Atenolol y Nadolol.
	En insuficiencias renales se utilizan los fármacos liposolubles (PrAcTiCar): Propranolol, Acebutolol, Timolol, Carvedilol y Metoprolol.
Los efectos adversos frecuentes son: Bradicardia asintomática, extremidades frías, fatiga.
Los ocasionales son: Broncoconstricción, insomnio, síndrome de Raynaud, enmascaramiento de hipoglucemia, depresión.
Los raros son: Bradicardia sintomática, hipotensión sintomática, arritmias, bloqueo A-V.
	Las contraindicaciones son: insuficiencia cardíaca descompensada, bloqueo A-V 2° o 3°, Asma, diabetes, depresión, EPOC, embarazo, Raynaud's, hipersensibilidad, insuficiencia renal o hepática. Las subrayadas son contraindicaciones absolutas.
Los antagonistas beta potencian efectos de otros antihipertensivos. Los AINES reducen el efecto antihipertensivo; y los inductores enzimáticos reducen su biodisponibilidad por tener primer paso hepático.
Hay sinergias de potenciación con hipotensores, diuréticos y bloqueantes de canales de Ca2+.
El mecanismo antihipertensivo está dado en cinco pasos:
1. Disminución de la liberación de renina por receptores beta 1 en las células yuxtaglomerulares renales.
2. Aumento de la liberación de NO que produce vasodilatación.
3. Alteración de la sensibilidad de los barorreceptores.
4. Disminución de las propiedades cardíacas.
5. Inhibición de la liberación de catecolaminas por bloqueo beta 2 en la brecha sináptica.
-07-
Eje tiroideo
	Para la síntesis de hormona tiroidea, el yoduro circulante es captado por el transportador NIS, en cotransporte con sodio. La tiroperoxidasa (TPO) genera MIT y DIT, a partir de tiroglobulina y yodo. Esta enzima utiliza H2O2. MIT y DIT salen al coloide, donde la TPO genera T4 y T3, en relación 4-1. La tiroglobulina, con los residuos MIT, DIT, T3 y T4 es endocitada, y se fusiona la vesícula con el lisosoma, donde ocurre la proteólisis. Se secretan T3 y T4 y MIT y DIT se reciclan.
	T4 es 10 veces menos activa y menos afín para el receptor que T3. El T4 puede ser convertido a T3 a nivel periférico por las enzimas desyodasas. Las desyodasas de tipo I (D1) se encuentran en la tiroides, hígado y riñón. Pueden ser inhibidas por glucocorticoides, propranolol, propiltiouracilo, amiodarona, y por la desnutrición. Esta enzima también es estimulada por el hipertiroidismo, e inhibida por el hipotiroidismo. Las desyodasas de tipo II (D2) se encuentran en el cerebro, hipófisis, tiroides, músculo estriado y corazón. Tienen mayor afinidad que las D1, y es estimulada por el hipotiroidismo, e inhibida por el hipertiroidismo. Esto garantiza un aporte estable de T3 en estos tejidos.
	Las desyodasas de tipo III (D3) se encuentran en el cerebro, placenta, útero, piel y sitios de inflamación. Catalizan la conversión de T4 a rT3 (inactiva).
	A nivel hipotalámico se libera TRH, que estimula la síntesis y liberación de TSH por la hipófisis. TSH inhibe su propia síntesis y secreción, y estimula la producción y secreción de hormonas tiroideas a nivel glandular. T3 y T4 inhiben la producción de TRH y TSH.
	La somatostatina, los glucocorticoides, la dopamina y los retinoides inhiben el eje a nivel hipofisario. Altas concentraciones de yodo inhiben la síntesis hormonal a nivel glandular, disminuye la vascularización y su hiperplasia o hipertrofia.
	Las hormonas tiroideas actúan a nivel genómico principalmente, pero también tienen efectos no genómicos: a nivel de la membrana plasmática (Intercambiador Na/H, bomba Na/K ATPasa) promueven la proliferación celular; a nivel mitocondrial aumentan la producción de calor y el consumo de oxígeno (termogenina); y a nivel del citoesqueleto llevan a la polimerización de la actina, necesaria para la migración neuronal.
	El metabolismo ocurre principalmente en la forma de desyodación, pero también hay conjugación, clivaje del éter, o desdoblamiento del éter, a través del cual se genera un análogo tiromimético selectivo, el triac.
Preparados tiroideos
	La levotiroxina corresponde a T4. La Liotironina/Triyodotironina corresponde a T3. Liotrix es T4 + T3 en una proporción 4-1, pero puede producir un exceso de T3. La tiroides desecada proviene de la glándula porcina y no debe indicarse (es antigénica, inestable y tiene concentraciones variables de la hormona).
	Las hormonas tiroideas son necesarias para el crecimiento y el desarrollo, aumentan el consumo de oxígeno y tienen acción calorigénica, aumentan la sensibilidad a las catecolaminas a nivel cardíaco (receptores beta), aceleran el metabolismo, y aumentan la unión de LDL a las células hepáticas.
	Un exceso de preparados tiroideos se denomina tirotoxicosis. El efecto adverso más frecuente es la infertilidad. También puede causar hipertensión y pérdida de peso. Un exceso de dosis produce nerviosismo, sensibilidad al calor; y una insuficiencia de dosis produce letargo, pelo quebradizo, depresión, y más sensibilidad al frío, anemia.
	Algunos pacientes comienzan con dosis plenas: adulto 1,7-6 microgramos/kg/día; pediatría 5-10 microgramos/kg/día. Otros comienzan con dosis bajas, especialmente los adultos mayores de 50 años o los menores de 50 años con cardiopatías, pacientes con hipotiroidimo de larga data, y en el hipotiroidismo subclínico.
LEVOTIROXINA
	La levotiroxina corresponde a T4 tiene administración por vía oral, se administra a la mañana, una hora antes de desayunar. Tiene una biodisponibilidad del 40-80%. También hay administración intravenosa. Tienen una muy alta unión a proteínas plasmáticas: TBG (principalmente), transtiretina y albúmina. Es una droga de clase I, pero no es desplazada por los AINES u otras drogas de clase II. Tiene una vida media de 6 a 8 días. Su principal vía de excreción es renal.
LIOTIRONINA/TRIYODOTIRONINA
	La liotironina corresponde a T3. Se utiliza menos que la levotiroxina, porque no permite que el cuerpo regule cuánta T3 necesita. Se utiliza en casos más avanzados de hipotiroidismo. Tiene administración por vía oral, con una biodisponibilidad del 95%. Hay administración intravenosa. Se une a proteínas plasmáticas pero no tanto como la levotiroxina. Su vida media es de 1 a 2 días, y tiene excreción renal.
INTERACCIONES
	Inhibidores de la bomba H+, el sulfato ferroso, hidróxido de aluminio, antibióticos como la ciprofloxacina reducen la absorción de estos fármacos, principalmente de la levotiroxina. Los alimentos como el café, el salvado, la soja y las fibras también disminuyen la absorción.
	Los estrógenos, el tamoxifeno, la heroína y hepatopatías aumentan la cantidad de TBG disponible, disminuyendo la fracción libre de T4, por lo que puede haber un déficit de dosis. Los glucocorticoides, andrógenos, algunos anticonvulsivantes, y la furosemida disminuyen la cantidad de TBG disponible. La furosemida y los salicilatosproducen desplazamiento de unión a proteínas.
· Potencia el efecto de los anticoagulantes, se cree que es por que las hormonas tiroideas están involucradas en los factores de la coagulación. 
· Se puede requerir un aumento de la dosis de digitálicos con la administración de hormonas tiroideas.
· Las hormonas tiroideas aumentan la cantidad de receptores beta cardíacos, aumentando el requerimiento de beta bloqueantes de un paciente.
· En el hipotiroidismo la acción de la insulina está disminuida, por lo que al comenzar un tratamiento con hormonas tiroideas puede que requiera disminuir la dosis de insulina para evitar hipoglucemias.
· El propranolol inhibe a la desyodasa de tipo I, disminuyendo la conversión periférica de T4 a T3.
	La levotiroxina es una droga de categoría A para embarazadas (segura para su administración). Durante la lactancia puede enmascarar signos de hipotiroidismo en el neonato, pero no está contraindicada. Los niños requieren una dosis mayor de levotiroxina, y en adultos mayores las dosis son menores y comienzan más bajas.
CONTRAINDICACIONES
	Infarto agudo de miocardio, porque aumenta la cantidad de receptores beta cardíacos, y la sensibilidad a las catecolaminas. En insuficiencia adrenal primaria se trata primero esta patología y luego el hipotiroidismo, ya que las hormonas tiroideas aumentan el metabolismo de glucocorticoides. En casos de tirotoxicosis, hipertiroidismo o insuficiencia hipofisaria también está contraindicado.
	
ANÁLOGOS TIROMIMÉTICOS
	Los análogos tiromiméticos son hormonas tiroideas tejido-específicas. El TRIAC/Triaticol es un derivado de T3 que es un potente inhibidor de la secreción hipofisaria de TSH. También disminuye el LDL y disminuye el índice metabólico basal. Se utiliza para cáncer tiroideo diferenciado hormona tiroidea-dependiente, y otros tratamientos manejados por especialistas.
Tratamientos para el hipertiroidismo
ANTITIROIDEOS/TIONAMIDAS
	Son el propiltiouracilo (PTU) y el metilmercaptoimidazol/metimazol (MMI). Ingresan a la glándula, y compiten por el sitio de unión de la tiroperoxidasa, impidiendo su acción. El efecto se ve a las 3-6 semanas, por la presencia de reserva en el coloide y en circulación. PTU inhibe la D1, con la disminución de la conversión de T4 a T3 a nivel periférico.
	Son de administración de vía oral. PTU, cada 8 horas, MMI 1/día. Su biodisponibilidad es alta. PTU se une a proteínas en un 80%, mientras que MMI no lo hace. Se metabolizan en el hígado con una vida media de 1-2 hs (PTU), y 5-6 hs (MMI); con excreción renal. Son categoría D en el embarazo, tienen pasaje placentario, y pueden tener efectos en el feto. Las consecuencias de tener un hipertiroidismo no tratado son peores que los efectos fetales, entonces pueden ser administrados. Se utiliza PTU durante el primer trimestre (MMI es teratogénico), y MMI en adelante (PTU es hepatotóxico). Pasan a la leche materna pero no son contraindicadas en la lactancia.
	El evento adverso más frecuente es el hipotiroidismo. PTU puede producir poliartritis; y MMI puede producir sarpullidos. El evento adverso más grave es la agranulocitosis, y se debe suspender la medicación si se presenta.
	Las contraindicaciones son la hipersensibilidad, contraindicación relativa en el embarazo, y está contraindicado en las hepatopatías o pacientes que tomen medicamentos que puedan causar agranulocitosis.
INHIBIDORES IÓNICOS Y YODUROS
	Los inhibidores iónicos son iones similares al yodo que interfieren con su concentración glandular, compiten con el yoduro en el transportador NIS, inhibiendo la liberación de hormona tiroidea (inmediato), e inhibiendo la síntesis. Hay un mecanismo de escape luego de 15 días, donde NIS limita su propio transporte, disminuyendo los niveles intracelulares de yodo y reiniciando la síntesis. Además, inhiben la proliferación de los tirocitos. Son el litio, perclorato y tiocianato. En Argentina sólo se encuentra el litio, pero no está aprobado para este uso.
	Están indicados antes de una tiroidectomía para facilitar el procedimiento, y se utiliza en las crisis tirotóxicas. Están contraindicados en hipersensibilidad. 
Los yoduros se encuentran en complejos multivitamínicos, en medicamentos como la amiodarona y en líquidos de contraste radiológico. Aumentan la concentración de yodo intracelular e inhiben la síntesis y liberación de hormonas tiroideas.
YODO RADIACTIVO
	El I-131 emite partículas ꞵ, se utiliza para la ablación glandular en dosis altas, y en dosis bajas se utilizan para fines diagnósticos. El I-123 emite rayos 𝛾, no genera daño celular, se utiliza para gammagrafías y produce una exposición más breve a la radiación que cuando se administran partículas ꞵ.
	Se elimina a nivel renal, por lo que se debe indicar tomar grandes cantidades de agua y tener micciones por lo menos una vez por hora, evitando que se acumule a nivel de la vejiga.
	Tiene como efectos adversos tiroiditis, gastritis, inflamación de las glándulas salivales. El evento adverso más grave es la carcinogénesis.
	Está contraindicado en el embarazo, se recomienda esperar un año. También está contraindicado en la lactancia por lo menos 3 meses. Enfermedad de Graves.
	
Diabetes
	La diabetes mellitus es un desorden metabólico caracterizado por hiperglucemia crónica, por una alteración de la secreción o acción insulínica. Siempre se diagnostica con dos determinaciones (glucemia en ayunas mayor a 126 mg/dl, glucemia al azar mayor a 200 mg/dl + síntomas, prueba de tolerancia oral mayor a 200 mg/dl a las dos horas).
	La diabetes tipo I ocurre cuando los islotes pancreáticos beta no secretan la insulina necesaria. En la diabetes tipo II, hay insulinorresistencia. La diabetes gestacional se diagnostica durante el embarazo, ya que la placenta genera hormonas contrarreguladoras que pueden llevar a una patología ante una predisposición basal. Se caracteriza como un embarazo de alto riesgo, y se trata con insulina, que es una droga de clase B, que no pasa barrera placentaria y es imprescindible para el desarrollo fetal.
	Puede causar neuropatía periférica, que se manifiesta con una pérdida de la sensibilidad. Puede haber infecciones frecuentes, retinopatía, nefropatías, cardiopatías, cetoacidosis, coma hiperosmolar.
	Para el tratamiento de la diabetes tipo I se utiliza un esquema de tratamiento basal, preprandial y correcciones. Para la diabetes tipo II, se dan medidas higiénico-dietéticas, y la primera línea de tratamiento es metformina, excepto contraindicaciones.
Insulina
	La insulina se sintetiza a partir de un polipéptido, la preproinsulina, que se sintetiza en el RER de las células beta pancreáticas. Migra al aparato de Golgi, y se forman puentes disulfuro que caracterizan a la proinsulina. Se empaqueta en vesículas de almacenamiento donde endopeptidasas separan al péptido C y a la insulina, que se secretan en cantidades equimolares.
	La glucosa estimula la secreción de insulina, así como los aminoácidos y los ácidos grasos, el efecto incretina, y el SNA parasimpático. El ayuno, la somatostatina, el SNA simpático y la insulinemia inhiben la liberación de insulina.
	La glucosa ingresa a la célula mediante el transportador GLUT-2. La glucoquinasa convierte la glucosa en glucosa 6-P, que es el paso limitante de la reacción. Se genera un aumento de ATP intracelular, lo que cierra canales de potasio en la membrana, desencadenando un potencial de acción, que abre canales de Ca2+ dependientes. El calcio lleva a la secreción de insulina almacenada en vesículas.
	El receptor de insulina es un tetrámero que, al unirse la insulina, se autofosforila y desencadena cascadas de fosforilación vía tirosin kinasa, modificando vías metabólicas, regulando el transporte (GLUT-4), y regulando la transcripción génica.
	En el hígado aumenta la glucogenogénesis, glucólisis y síntesis de proteínas, y disminuye la gluconeogénesis. En el músculo aumenta la captación de glucosa (GLUT-4), la glucogenogénesis, y la síntesis de proteínas, y disminuye la gluconeogénesis. En el tejido adiposo aumenta la captación de glucosa (GLUT-4) y