Hormona de crecimiento y prolactina

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Capítulo 69
Hormona de crecimiento
Víctor Arce, Jesús A. F. Tresguerres y Jesús Devesa
� INTRODUCCIÓN
� ESTRUCTURA, SÍNTESIS Y SECRECIÓN
� SECRECIÓN DE GH
� RECEPTOR DE GH (GH-R)
� REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE GH
� CAMBIOS EN LA SECRECIÓN DE GH CON LA EDAD
� ACCIONES BIOLÓGICAS DE LA GH
� FACTORES DE CRECIMIENTO TIPO INSULINA (IGF)
� BIBLIOGRAFÍA
INTRODUCCIÓN
La hormona de crecimiento (GH, growth hormone)
hipofisaria se sintetiza principalmente en las células soma-
totropas de las zonas laterales de la adenohipófisis, desde
donde se vierte a la circulación. La hipófisis humana con-
tiene entre 5 y 10 mg de GH, lo que supone un 10% del peso
en seco de la glándula. Aproximadamente un 90% de la GH
sintetizada por las células somatotropas es una proteína de
191 aminoácidos, con un peso molecular de 22 650 D,
denominada GH-22KD. El 10% restante corresponde sobre
todo a una proteína de 20 269 D (GH-20KD), que carece de
los aminoácidos localizados entre las posiciones 32 y 46.
Hay también una pequeña cantidad de variantes, originadas
por modificaciones químicas (desamidación, acetilación,
agregación) de las formas anteriores, cuya significación
fisiológica no ha sido totalmente esclarecida. 
La síntesis y la secreción de GH por la hipófisis están
controladas por el hipotálamo (Fig. 69.1), fundamen-
talmente mediante dos neurohormonas: una de carácter
estimulador, la hormona liberadora de hormona de creci-
miento (GHRH, growth hormone-releasing hormone), y
otra de carácter inhibidor, la somatostatina (SS o SRIF,
somatotropin release-inhibiting factor). A su vez, tanto la
síntesis como la liberación de GHRH y SS se regulan por
un gran número de neurotransmisores, hormonas y señales
metabólicas. La liberación de estas neurohormonas a la
circulación portal hipotálamo-hipofisaria ocurre de forma
rítmica y alternante, lo que lleva a que la secreción de GH
sea episódica. Cada bolsa de secreción es originada por un
aumento de la liberación de GHRH junto con una dismi-
nución de la liberación de SS. Se establece así un ritmo
hipotálamo-somatotropo (HSR), de máxima amplitud
durante la fase de sueño de ondas lentas (Fig. 69.2), varia-
ble en cuanto a la intensidad y frecuencia de los episodios
secretores en función de la edad y el género (Fig. 69.1). La
generación y la modulación de este ritmo parecen claves
para la optimización de los efectos biológicos de la hor-
mona. 
Además de la GHRH y la SS, otros factores hipotalá-
micos y periféricos pueden estar implicados en el control
de la secreción de GH. Éste es el caso de los péptidos
denominados genéricamente GHRP (growth hormone-
releasing peptides) y más concretamente del factor gástri-
co ghrelin. Sobre la síntesis y/o la liberación de todos estos
factores actuarían una serie de neurotransmisores, otras
hormonas y señales metabólicas (Fig. 69.3).
La GH no actúa de forma específica sobre un deter-
minado órgano diana, sino que ejerce sus acciones sobre
todo el organismo. Por sus acciones sobre el sistema
esquelético, la GH resulta clave para el mantenimiento de
un crecimiento corporal armónico y para la consecución
de una talla adulta normal. Estos efectos se obtienen tanto
por una acción directa de la GH sobre dichos tejidos como
a través del incremento de la síntesis de IGF-1 (insulin-like
growth factor-1, factor de crecimiento tipo insulina 1),
fundamentalmente en el hígado y el hueso. Sin embargo,
el efecto biológico más importante de la GH ocurre en el
metabolismo intermediario (Tabla 69.1), por medio de sus
acciones anabolizante, lipolítica y diabetógena, que se rea-
lizan de una forma perfectamente integrada para conseguir
como efecto final el crecimiento, o atender a las regula-
ciones metabólicas y nutricionales del organismo una vez
finalizado aquél. La GH ejerce también importantes efec-
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Hipotálamo
GHRH
GHRH
SS
SS
Hipófisis
GH
HSR
Sangre portal
Joven Viejo
Varón
Acciones biológicas
Mujer
Figura 69.1. Esquema general sobre el control y los cambios en la secreción de GH. La GHRH estimula y la SS inhibe la secreción de
la hormona en la hipófisis. El patrón de secreción de ambos neuropéptidos en la circulación portal es rítmico y alternante, con un des-
fase de 180°. Ello lleva al establecimiento de un ritmo hipotálamo-somatotropo (HSR), condicionante de una secreción episódica de
la hormona clave para la optimización de sus efectos biológicos. Esta secreción presenta un dimorfismo sexual y alcanza el máximo
en cuanto a amplitud de los pulsos hacia la pubertad, y disminuye más tarde progresivamente en relación con la edad. Trazo conti-
nuo, estimulación; trazo discontinuo, inhibición.
tos sobre el sistema inmunitario y la hematopoyesis, el sis-
tema cardiovascular, el equilibrio hidrosalino, las gónadas,
la glándula mamaria y determinados procesos cognitivos.
De hecho, existe síntesis de una GH idéntica a la hipofisa-
ria en diversos tejidos extrahipofisarios, en particular en
las células hemáticas y la glándula mamaria. El significa-
do fisiológico de estas variantes extrahipofisarias estaría
en relación con mecanismos de control local del creci-
miento y muerte celular.
ESTRUCTURA, SÍNTESIS Y SECRECIÓN
Estructura del gen hGH-N
La GH está codificada por un único gen, localizado en
el brazo largo del cromosoma 17, perteneciente a una fami-
lia de cinco genes relacionados entre sí: cluster de genes
GH. Se trata del gen hGH-N (human growth hormone-nor-
mal) o gen hGH-1; el gen hCS-L (human chorionic soma-
tomammotropin-like) o gen hPL-1; el gen hCS-A (human
chorionic somatomammotropin-A) o gen hPL-4; el gen
hGH-V (human growth hormone-variant) o gen hGH-2 y
el gen hCS-B (human chorionic somatomammotropin-B) o
gen hPL-3 (Fig. 69.4). El gen hGH-N es el que codifica la
GH hipofisaria, leucocitaria y, probablemente, la sintetiza-
da en la glándula mamaria; el resto de miembros del clus-
ter se expresa en las células del sincitiotrofoblasto, y
codifica las somatotropinas placentarias. Todos ellos pro-
ceden de un gen ancestral común que divergió por medio
de duplicaciones, exclusivo de primates, hace aproximada-
mente 350 millones de años, dando origen a los genes de la
GH y la prolactina (PRL). Entre los miembros del cluster
hay una gran homología en su secuencia de nucleótidos
(superior al 90%) y una serie de características comunes: su
organización es similar, con 5 regiones codificantes, o exo-
nes, separadas entre sí por 4 regiones no codificantes, o
intrones (Fig. 69.4); y en todos ellos se produce una serie
de procesamientos alternativos del ARNm, de forma que
cada gen codifica varios péptidos. De interés, además del
gen GH-N, es el GH-V placentario, hoy conocido como
clave por su participación en el crecimiento fetal.
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Sueño de ondas lentas
60
50
40
30
20
10
0
09.00 12.00 15.00 18.00 21.00 24.00 03.00 06.00 09.00
Hora
G
H
ng
/m
L
Figura 69.2. Muestra de secreción episódica de GH en un joven prepúber a lo largo de 24 horas. Los picos de mayor amplitud se
alcanzan entre 1/3 y 1 hora después de haber comenzado el sueño, coincidiendo con la fase del sueño de ondas lentas de éste.
NEUROTRANSMISORES
Catecolaminas
Acetil colina
Serotonina
Histamina
GABA
Óxido nítrico
HORMONAS
Esteroides sexuales
Activina
Glucocorticoideas
Hormonas tiroidea
Ácido retinoico
Vitamina D
Leptina
IGF-1
GHRH
¿GHRP? ¿PACAP?
SS
GH
SEÑALES METABÓLICAS
Glucosa
Aminoácidos
Ácidos grasos libres
NEUROPÉPTIDOS
Galanina
Péptidos opioides endógenos
Motilina
TRH
Neuropéptido Y
Vasopresina
CRF
Sustancia P
Neurotensina
Péptidos natriuréticos atriales
Figura 69.3. Modelo teórico de participación de una serie de factores en el control de GH.+: estimulación; -: inhibición.
Regulación del gen hGH-N
El más importante de los factores de transcripción
implicados en el control de la expresión del gen hGH-N es
GHF-1 (growth hormone factor-1, factor de la hormona de
crecimiento 1). Se trata de una proteína que pertenece a la
familiade factores de transcripción implicados en proce-
sos de desarrollo y diferenciación celular. En la hipófisis
controla de forma específica la transcripción de los genes
de GH y PRL en las células somatotropas y lactotropas
respectivamente, pero también la del gen que codifica la
cadena 	 de la TSH, el gen del receptor de GHRH y la de
su propio gen (Tabla 69.2). GHF-1 resulta también esen-
cial para el desarrollo, la diferenciación y la supervivencia
de las células somatotropas, lactotropas y algunas pobla-
ciones de tirotropas.
Además de por GHF-1, la transcripción del gen de
GH en seres humanos se incrementa también por la GHRH
y por glucocorticoides y se inhiben por la SS y activina. El
efecto de la GHRH está principalmente mediado por un
incremento de los niveles de AMPc intracelular. Tanto la
SS como la activina contrarrestan el efecto de la GHRH a
través de una inhibición de la síntesis de AMPc. En el caso
de los glucocorticoides, su efecto se produce por acción
directa de su receptor sobre los elementos de respuesta
localizados en el promotor y en el primer exón.
Variantes moleculares de GH
Como resultado de la activación de la transcripción del
gen de GH se generan las formas de 22 kD y 20 kD. Esta
última aparece en un 10% de los procesamientos del trans-
crito primario, como resultado de un procesamiento alter-
nativo. La proteína resultante de la traducción de este
ARNm presenta, por tanto, una deleción interna de 15 ami-
noácidos (los comprendidos entre las posiciones 32 y 46).
Hay además variantes acetiladas, formas desamida-
das, dímeros y oligómeros, constituidos por la combina-
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Cromosoma 17
5‘ 3‘
5‘
hGH-N hCS-L hCS-A hCH-V hCS-B
3‘
I II III IV V
A B C D
Figura 69.4. Localización y organización estructural de la familia de genes hGH, con referencia especial al gen hGH-N. En todos ellos
existe una misma disposición típica, con cinco exones (I a V), codificantes, separados por cuatro intrones (A a D), no codificantes.
Tabla 69.1. Acciones biológicas de la GH
Metabólicas – Anabolizante: incremento neosíntesis
proteica
– Lipolítica: incremento ácidos grasos
circulantes
– Diabetógena: hiperglucemia
Tróficas – Corazón
– Gónadas
– Riñón
– Tejido conectivo
– Mama
Sistema inmunitario
Equilibrio hidrosalino
Hematopoyesis
SNC – Procesos cognitivos
Crecimiento – Lineal y local
Tabla 69.2. Acciones biológicas de GHF-1
Transcripción Genes
GH
PRL
b-TSH
GHRH-R
GHF-1
Tróficas Poblaciones celulares
Somatotropas
Lactotropas
Tirotropas
ción de las variantes citadas (tanto postranscripcionales
como postraducción) y un grupo de formas moleculares de
GH originado en los tejidos diana, como consecuencia del
procesamiento enzimático de las variantes presentes en
plasma. Tras unirse a sus receptores de membrana, la GH
se internaliza y se transloca a diversos compartimentos
intracelulares, incluido el núcleo celular, donde además se
ha caracterizado la existencia de receptores de GH. Este
hecho abre la posibilidad de que, una vez internalizada, la
GH pueda ser procesada enzimáticamente a formas de
menor peso, capaces a su vez de ejercer una acción direc-
ta en el medio intracelular.
Estructura química de la GH
La variante de 22kD consta de 191 aminoácidos, dis-
puestos en una única cadena, con dos puentes disulfuro
intracatenarios que unen las cisteínas que ocupan las posi-
ciones 53 y 182 con las localizadas en las posiciones 165
y 189 respectivamente. Estos puentes disulfuro resultan
fundamentales para el mantenimiento de la conformación
activa de la hormona (Fig. 69.5). 
Desde un punto de vista estructural, la GH, junto con
la PRL y un gran número de citoquinas, se encuentra
incluida dentro de las hormonas HBP (helix bundle pepti-
de). En la molécula destaca la presencia de 4 hélices alfa
dispuestas de forma que las dos primeras son paralelas
entre sí, pero antiparalelas a las otras dos. Esta especial
disposición es fundamental a la hora de determinar la
unión de la GH a su receptor. 
Puesto que la unión de la GH a su receptor se produce
en relación 1:2 (una molécula de GH y dos moléculas de
receptor), en cada molécula de la hormona existen dos epi-
topos de reconocimiento del receptor, localizados en extre-
mos opuestos del núcleo de hélices alfa, site I y site II. 
Con relación a la otra forma principal, de la variante
GH de 20 kD, no se conoce, por el momento, su estructu-
ra terciaria, aunque la reducida afinidad que presenta por
el receptor de la forma de 22 kD sugiere que en ella se dan
cambios conformacionales que afectan a los epitopos de
reconocimiento.
SECRECIÓN DE GH
Todas las variantes nativas de GH sintetizadas por 
la hipófisis son secretadas, por lo que pueden ser identifi-
cadas en plasma. La principal forma circulante es la
variante de 22 kD, (que supone un 75% de toda la GH
monomérica presente en plasma), con menores cantidades
de la variante de 20 kD y de las formas acídicas. 
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125
88
85
35
25
40
45
50
55
10
5
165
182
189
170
107
COOH
150
68
65
M
M
F
F
F
P
P
T
T
I
LL
L
L
L
SR
R
R
E
E
N
A
A
A
H
H
Q
QY
Figura 69.5. Estructura primaria de hGh-N. Las barras negras representan los puentes disulfuro que se establecen entre las cisteínas
53-165 y 182-189. Con fondo sombreado se representan los aminoácidos que se pierden en la forma GH20 kD (32-46).
Una importante característica de la secreción de GH
es que se produce de forma episódica, es decir, con fases
de brusca liberación, separadas entre sí por períodos en los
que no existe secreción (Fig. 69.2). Esta secreción pulsátil
se origina por el vertido rítmico y alternante, con un des-
fase de 180º, de GHRH y SS a la circulación portal, de for-
ma que cada pico se secreción de GH se corresponde con
un aumento de la secreción de GHRH y con una disminu-
ción de la secreción de SS (véase Fig. 69.1). Por el con-
trario, durante los períodos en los que no hay secreción 
de GH, la liberación de SS se encuentra aumentada y la de
GHRH disminuida. Este tipo de secreción resulta funda-
mental para la acción de la hormona, ya que se cree que
impide la aparición de fenómenos de desensibilización en
las células diana. 
En el ser humano el patrón secretor presenta una gran
variabilidad. En condiciones normales, la mayor libera-
ción de GH se produce durante el sueño, principalmente
asociada a la primera fase de ondas lentas, con picos de
menor amplitud asociados a posteriores fases de ondas
lentas. 
En el plasma la GH se encuentra unida a proteínas
transportadoras (GHBP, growth hormone binding
proteins), que pueden ser de dos tipos: de alta y baja afini-
dad (HA-BP, high affinity-BP y LA-BP, low affinity-BP,
respectivamente). La proteína transportadora de alta afini-
dad es una glucoproteína de cadena sencilla con un peso
molecular de aproximadamente 60 kD que presenta una
baja capacidad de transporte y se une de forma preferente
a la variante de 22 kD (Fig. 69.6).
El segundo tipo de proteína transportadora, de baja
afinidad pero de alta capacidad de transporte, liga de for-
ma preferente la variante de 20 kD y, a diferencia de lo que
ocurre con la proteína transportadora de alta afinidad, no
guarda ninguna relación con el receptor de GH.
La eliminación de la GH circulante se produce funda-
mentalmente en el riñón, aunque únicamente en las molé-
culas que circulan en forma libre (Fig. 69.6). Las formas
oligoméricas son las eliminadas más lentamente, ya que su
mayor tamaño dificulta su filtración glomerular, pero tam-
bién por su reducida afinidad por el receptor de GH. Den-
tro de las formas monoméricas, y también por su menor
afinidad por el receptor, la GH-20 kD se elimina más len-
tamente que la GH-22 kD o que las formas acídicas.
RECEPTOR DE GH (GH-R)
El GH-R pertenece a la superfamilia de los receptores
hematopoyéticos, implicados en procesos de crecimiento y
diferenciación celular. Este tipo de receptores presenta una
gran homología en su dominio extracelular, caracterizadapor presentar puentes disulfuro entre los residuos de ciste-
ína, una región rica en prolina y un motivo altamente con-
servado Trp-Ser-X-Trp-Ser.
El receptor de la GH humana es una proteína trans-
membrana de 620 aminoácidos y, como tal, existen en ella
un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un
dominio citoplasmático, formado por 350 aminoácidos
(Fig. 69.7)
Hay una variante del receptor de GH con 22 aminoá-
cidos menos en su secuencia, que se expresa de forma
específica en la placenta, lo que sugiere que podría tratar-
se de un receptor específico para GH-V.
En general, los receptores para GH se encuentran en
la membrana plasmática de las células diana para la hor-
mona, aunque también se han detectado en el citosol en
una serie de tejidos (hígado, corazón, riñón, tejido adipo-
so y músculo) con características antigénicas y cinéticas
similares a las del receptor de membrana. También se ha
detectado GH-R en el interior de la matriz nuclear, lo que
parece ser de gran significación fisiológica.
La expresión del gen que codifica el GH-R es regula-
da positivamente por la hormona, aunque ello depende del
tejido en el que la expresión tenga lugar.
Desde un punto de vista ontogénico, en nuestra espe-
cie, el GH-R aparece muy tardíamente en el hígado fetal,
lo que es acorde con el escaso o nulo papel que la GH jue-
ga sobre el crecimiento en esta etapa. También existe una
baja concentración de receptores hepáticos tras el parto,
situación que se mantiene prácticamente durante el primer
año de vida, período a partir del cual aquélla va aumen-
tando progresivamente hasta la pubertad.
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Secreción
Unión a proteínas
transportadoras
Eliminación
renal
Figura 69.6. La GH liberada al plasma circula unida a proteí-
nas específicas de las que se disocia para ser eliminada por el
riñón.
Interacción GH–GH-R
A diferencia de lo que ocurre con la unión
GH–GHBP-I, la unión de la hormona a su receptor se pro-
duce con una estequiometría 1:2. Es decir, una molécula
de la hormona debe unirse a dos moléculas del receptor
para poder originar un complejo activo, lo que está en con-
sonancia con la existencia en la molécula de GH de dos
sitios activos de unión. La dimerización ocurre secuencial-
mente, de modo que un primer receptor se une al sitio 1 y,
a continuación, un segundo receptor se une al sitio II de la
misma hormona. La importancia de este peculiar modo de
unión viene determinada porque de esta forma el máximo
efecto de GH se obtiene a concentraciones menores de las
que serían necesarias para ocupar todos los receptores si 
la unión fuese mol a mol. Elevadas concentraciones de la
hormona en el tejido diana impedirían la dimerización del
receptor y, por tanto, no se pondrían en marcha las accio-
nes biológicas propias de GH en ese tejido.
Tras la unión de la GH al receptor, el paso inicial en 
la transducción de la señal de la hormona comienza por la
activación de JAK2 (Janus kinase 2, quinasa Janus 2), una
tirosín quinasa que presumiblemente se asocia físicamente
al GH-R tras el cambio conformacional ocurrido en éste
por la unión a GH e induce su fosforilación (Fig. 69.8); se
pone en marcha entonces la fosforilación de una serie de
proteínas intracelulares, como las MAP quinasas (mitogen-
activated protein kinases, proteína quinasas activadas por
mitógenos) de 42 y 44 kD, los STAT (signal transducers
and activators of transcription, transductores de la señal y
activadores de la transcripción) 1, 3 y 5, y los sustratos 1 
y 2 del receptor de insulina (insulin receptor substrate-1, -
2, IRS-1 y 2). Se ha visto además que tras la unión de la
hormona al receptor se activan también otras vías de segun-
dos mensajeros dependientes de proteín-quinasa C y Ca2+.
De particular interés es la activación (fosforilación,
dimerización y translocación al núcleo) de los STAT, para
lo que se requiere JAK2 activada, ya que estas proteínas
son importantes factores de transcripción que al translo-
carse al núcleo se ligan en el ADN a elementos de res-
puesta específicos y regulan la transcripción de una serie
de genes modulados por citoquinas. En el caso de la GH,
la hormona regula mediante STAT la expresión de genes
implicados en la proliferación y diferenciación celular. 
Además de este mecanismo de acción de GH, en la
membrana celular de diversos tipos celulares se produce la
internalización del receptor, en un proceso que parece ace-
lerarse en presencia de la hormona, que también es inter-
nalizada. Por otra parte, es interesante señalar el hecho de
que parece que el propio receptor, íntegro o una parte de
él, es capaz de inducir por sí mismo un efecto biológico
tras su internalización. La internalización de la hormona
acoplada a su receptor parece ser un mecanismo de gene-
ración metabólica de variantes, bien para degradación de
H O R M O N A D E C R E C I M I E N T O 853
Cromosoma 5
1 2
22
3 4 5 6 7 8 9 10
Gen GH-R
GH-V-R GH-R
Figura 69.7. Representación esquemática del gen GH-R y su producto de expresión. Los exones 2-7 codifican el dominio extracelu-
lar del GH-R, en el que se pueden identificar dos subdominios (1 y 2) unidos por cuatro aminoácidos. El exón 8 codifica el dominio
transmembrana, mientras que los exones 9 y 10 codifican el dominio citoplasmático, de mayor número de aminoácidos. En placenta
existe una variante del GH-R con deleción del exón 3. Probablemente se trate de un receptor específico para GH-V (GH-V-R).
la hormona, bien para la producción de fragmentos bioló-
gicamente activos. De hecho, la degradación tisular de GH
es tejido-específica.
Parece, sin embargo, que la internalización y la transmi-
sión de la señal por el GH-R son procesos independientes. 
Actualmente sabemos que no sólo el receptor, sino tam-
bién la hormona, son rápidamente internalizados al núcleo
celular, tras un paso secuencial por lisosomas, vesícu-
las celulares y membrana nuclear. Es de destacar el hecho de
que la internalización específica y la translocación nuclear de
la GH solamente ocurren de forma acoplada al GH-R y
cuando éste está intacto. Lo propio ocurre con la hormona,
que es transportada al núcleo en su forma intacta de 22 kD.
Este transporte se realiza independientemente del estado del
sistema citoesquelético, por lo que parece que la GH es rápi-
damente translocada al núcleo mediante una ruta endosomal
en un mecanismo dependiente de receptor; más concreta-
mente, la región de éste comprendida entre los aminoácidos
294-454 es clave para que el complejo GH–GH-R alcance el
núcleo celular, quizá porque es una región imprescindible
para que el receptor se internalice. 
Parece entonces que en la inducción de los efectos
biológicos de la GH existe al menos un doble mecanismo
de acción:
1. Mecanismo clásico de generación de mensaje tras
la unión de la hormona a su receptor en la mem-
brana plasmática.
2. Actuación a nivel nuclear tras la internalización de
GH acoplada al receptor. 
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE GH 
GHRH y somatostatina
Estructura de la GHRH
La GHRH pertenece a una familia de péptidos cere-
brointestinales, dentro de la que se incluyen el glucagón,
el péptido tipo glucagón 1 (GLP-1, glucagon-like peptide-
1), el péptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intes-
tinal peptide), la secretina, el péptido inhibitorio gástrico
(GIP, gastric inhibitory peptide), el péptido histidina-iso-
leucina (PHI) y el PACAP (pituitary adenylate cyclase-
activating peptide, péptido activador de la adenilato
ciclasa hipofisaria). Es una hormona ampliamente distri-
buida por el organismo, habiéndose descrito su presencia
en numerosos tejidos, aunque la forma que regula la secre-
ción hipofisaria de GH se sintetiza en el núcleo arcuato
hipotalámico. Su vida media en plasma es muy corta, alre-
dedor de 2 minutos, ya que rápidamente es hidrolizado por
proteasas circulantes.
La GHRH está codificada por un único gen, localiza-
do en el cromosoma 20, y se sintetiza en forma de un pre-
cursor de 108 aminoácidos (incluido el péptidoseñal) que
es procesado proteolíticamente, dando lugar a la molécula
de GHRH madura, junto con un péptido C-terminal de 31
aminoácidos cuya función es desconocida (Fig. 69.9). La
GHRH liberada por las terminaciones nerviosas de la emi-
nencia media alcanza por medio del sistema portal la 
adenohipófisis, donde se une a receptores específicos loca-
854 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O
1
2
3
4 5
6
7
(...)
(...)
GH
GH-R GH-R
JAK 2 JAK 2
MAPK
Grb2
SCH
P P
PP
P
P
P
STAT
IRS
PKC
Ca2+
pr.G
Glucosa
Activación de la transcripción
Figura 69.8. Mecanismos de transducción de la señal por el receptor de GH. La unión del ligando induce la dimerización del recep-
tor (1), con el subsiguiente reclutamiento de JAK 2 (2) y la fosforilación de ésta y del propio receptor en residuos de tirosina (3). Esta
fosforilación media la activación de distintas moléculas señalizadoras con dominios SH2, tales como SHC (4), STAT (5) e IRS (6). Mien-
tras que 4 y 5 llevan a activación de la transcripción génica, la activación del sustrato del receptor de insulina (IRS) facilita la entrada
de glucosa en la célula. Paralelamente (7), la activación de la proteín-quinasa C (PKC) lleva a un aumento en la concentración intra-
celular de Ca2+.
lizados en la membrana de las células somatotropas. En 
la hipófisis, la GHRH induce la liberación de GH, aumen-
ta la transcripción del gen de la hormona y estimula la pro-
liferación de las somatotropas (Tabla 69.3).
Características del receptor de GHRH. Mecanis-
mo de acción
El receptor de GHRH es una proteína de 423 aminoá-
cidos que pertenece a la familia de receptores acoplados a
proteínas G. Como ocurre con el resto de receptores que
utilizan proteínas Gs para transmitir su señal, el receptor de
GHRH presenta 7 dominios hidrofóbicos transmembrana,
enlazados entre sí por 6 asas, 3 intracitoplasmáticas y 3
extracelulares. El receptor de GHRH se expresa de forma
predominante en la hipófisis, concretamente en la adeno-
hipófisis.
Efecto de la GHRH sobre la síntesis y liberación
de GH
La unión de la GHRH a su receptor determina la libe-
ración de la GH almacenada en los gránulos secretorios,
pero también un incremento de la transcripción de los
genes regulados por AMPc, entre los que se encuentran el
gen de GH y el protooncogén c-fos (relacionado con la
capacidad de la GHRH de inducir la proliferación de las
células somatotropas). 
Estructura de la somatostatina (SS)
Aunque inicialmente aislada del hipotálamo, la SS
presenta una amplia distribución, habiéndose descrito en
diversas áreas del sistema nervioso (central y periférico),
así como en el tracto gastrointestinal, tiroides (células C) y
riñón. De acuerdo con esta amplia distribución, la SS ejer-
ce una gran variedad de funciones: inhibe la secreción de
múltiples células tanto endocrinas como exocrinas, actúa
como neurotransmisor/neuromodulador en el sistema ner-
vioso central y periférico, y ejerce un efecto antiprolifera-
tivo sobre distintos grupos celulares, siendo un importante
modulador de los procesos de proliferación y diferencia-
ción. Al igual que ocurre con la GHRH, la SS se sintetiza
en forma de precursor, la preprosomatostatina, un péptido
de 116 aminoácidos (incluido el péptido señal de 24 ami-
noácidos), cuya porción biológicamente activa está conteni-
da en el extremo C-terminal. El procesamiento proteolítico
de la prosomatostatina da lugar a las variantes SS-14 y SS-
28, que son las consideradas en la actualidad como fisio-
lógicamente importantes. La SS-14 es un tetradecapéptido
que se genera tras el corte del precursor entre las posicio-
nes 101 y 102. Ésta es la forma predominante de SS en
prácticamente todos los tejidos, excepto en las neuronas
somatostatinérgicas de la región periventricular anterior
del hipotálamo, en la que cantidades equimoleculares de
SS-14 y SS-28 son sintetizadas y liberadas a la circulación
H O R M O N A D E C R E C I M I E N T O 855
Tabla 69.3. Acciones de GHRH en las somatotropas
Transcripción del gen del GH
Liberación de GH
Proliferación celular
¿Diferenciación celular?
Factores
de
transcripción
Promotor
-50
I
I
I
A
A
II
II
II
B
B
500
III
III
III
C
C
IV
IV
IV
D
D
V
V I II III IV V
V
AATAAA
1
5‘ 3‘
Transcripción
Transcripto primario
(pre-ARNm)
AAAAAAAAA
Procesamiento90% 10%
Traducción
1000 1500
AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA
Péptido señalPéptido señal
Proteína
ARNm
22 kD GH-N 20 kD GH-N
Figura 69.9. Transcripción del gen hGH-N que lleva a la producción de la variante principal GH 22 kD. La forma GH 20 kD apare-
ce como resultado de un procesamiento alternativo, en el que se pierde parte del exón 3 (en recuadro blanco en la figura) que fisio-
lógicamente ocurre en el 10% de los casos.
portal. La SS-28 corresponde a la secuencia de la forma de
14 aminoácidos, con una extensión N-terminal de 14 ami-
noácidos.
Características de los receptores de SS. Mecanis-
mo de acción
Las acciones biológicas de la SS son iniciadas por la
interacción de la hormona con receptores de membrana
específicos situados en los órganos diana. Hasta el
momento se han identificado 5 tipos de receptor en seres
humanos (SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4, SSTR5). Cada
uno de los receptores está codificado por un gen distinto,
y todos los genes están localizados en cromosomas dife-
rentes. 
El SSTR2 es considerado como el prototipo de los
receptores de SS, y es el subtipo que media la inhibición
de la secreción de GH inducida por la hormona. Este
receptor presenta la misma afinidad por la SS-14 que por
la SS-28. 
La unión de la SS con su receptor induce la activación
de la proteína G asociada (Fig. 69.10), que en el caso del
receptor SSTR2 es una proteína Gi. La activación de la
proteína Gi va a producir una inhibición de la actividad de
la adenilato ciclasa, una reducción de la entrada de calcio
a través de canales voltaje-dependientes, y la aparición de
corrientes rectificadoras de potasio, lo que lleva a la hiper-
polarización de la membrana somatotropa. El resultado
neto de estas acciones sería la inhibición de la transcrip-
ción de los genes dependientes de CREB (cAMP response
element binding protein, proteína de unión al elemento de
respuesta del AMPc), contrarrestando así el efecto de la
GHRH. Sin embargo, en el control de GH, la SS actúa
básicamente inhibiendo la liberación de la hormona, mien-
tras que su efecto sobre la síntesis sería de menor impor-
tancia. Por su parte, los efectos antiproliferativos de SS
parecen mediados, al menos en parte y en las células
somatotropas, por la activación de una tirosín-fosfatasa
dependiente del receptor SSTR2.
Una característica de los receptores de SS, con impor-
tantes repercusiones fisiológicas y fisiopatológicas, es la
aparición de fenómenos de desensibilización tras la expo-
sición prolongada a agonistas.
Neurotransmisores
Clásicamente se ha considerado que en el control de
la secreción de GH actuaban un gran número de neuro-
transmisores. De todos ellos, sin embargo, tan sólo las
catecolaminas y en menor medida la acetilcolina, parecen
ser realmente importantes desde un punto de vista fisioló-
gico. El resto desempeñaría un papel secundario, funda-
mentalmente debido a modificaciones de la transmisión
adrenérgica a las neuronas SS. En cualquier caso, la modu-
lación por neurotransmisores de la liberación de GH no se
verifica directamente sobre la hipófisis, sino en el hipotá-
lamo, donde regulan la tasa de secreción de SS y/o GHRH.
Catecolaminas
Son estos neurotransmisores (concretamente la neuro-
transmisión alfa-2-adrenérgica) quienes desde un punto de
vista funcional juegan el papel más importante en el con-
trol de GH.
La estimulación de los receptores �2-adrenérgicos con
clonidina produce un incremento de la liberación de GH,
específico y dosis-dependiente, que no se modifica tras el
bloqueo de los receptores �1-adrenérgicos. Los datos exis-
tentes en la actualidad indican que el efecto de las vías �2-
adrenérgicas depende fundamentalmente de una inhibición
de la liberaciónde SS, tanto en seres humanos como en
animales de experimentación.
El sistema 	-adrenérgico contrarresta el efecto del
sistema �2; lo propio ocurre, aunque no en seres huma-
nos donde no parece ser fisiológicamente relevante, con
el sistema �1-adrenérgico. Como la estimulación de los
receptores 	 adrenérgicos lleva a la liberación de SS
hipotalámica, sería el balance entre la actividad de las
vías �2 y 	-adrenérgicas quien en realidad desempeñaría
el papel clave en la neurorregulación de la secreción de
GH. La activación de uno u otro tipo de receptor vendría
determinada por la tasa de noradrenalina (NA) que
alcanzase el espacio sináptico. En tanto que a bajas con-
centraciones de NA respondería el receptor 	, a altas
concentraciones lo haría el �2, al igual que ocurre en la
periferia (Fig. 69.11).
Con respecto al papel desempeñado por la dopamina
(DA), éste sería únicamente de tipo modulador en las vías
adrenérgicas. 
856 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O
SS
SSTR2
1 Gi
AC
Ca2+
3
AMPc
5
5‘
2
4
Transcripción de GH
Secreción de G
PK-A
Figura 69.10. Mecanismo de acción de la somatostatina en las
células somatotropas hipofisarias. La unión de la somatostatina
a su receptor somatotropo (SSTR2) lleva a la activación de una
proteína Gi (1) que inhibe entonces a la adenilato ciclasa (2). Se
bloquean así los efectos descritos para GHRH.
Paralelamente, el bloqueo de captación de Ca2+ impide la libe-
ración de la GH almacenada. El trazo discontinuo significa inhi-
bición.
Acetilcolina
Después de las catecolaminas, la acetilcolina se con-
sidera el otro neurotransmisor importante implicado en el
control de la secreción de GH. El incremento del tono
colinérgico mediante la administración de agonistas mus-
carínicos, como piridostigmina o neostigmina, produce un
aumento de la liberación de GH tanto en condiciones basa-
les como tras la estimulación con GHRH, en todas las
especies investigadas. De forma inversa, la administración
de fármacos antagonistas de los receptores colinérgicos
produce un bloqueo de la respuesta de GH a diversos estí-
mulos, incluida la estimulación exógena con GHRH.
Los efectos de la acetilcolina tienen lugar en el hipo-
tálamo inhibiendo la liberación de SS, y no parecen deber-
se a una acción directa del neurotransmisor sobre las
neuronas somatostatinérgicas, sino a una modulación de la
actividad de las neuronas NA, al igual que ocurre en la
periferia. La acetilcolina participaría entonces en el con-
trol de GH inhibiendo la liberación de SS al inducir un
incremento de actividad �2-adrenérgica mediada por la
activación de receptores muscarínicos en las neuronas NA. 
Otros neurotransmisores 
El resto de neurotransmisores implicados en el control
de la secreción de GH, presenta una menor relevancia
fisiológica. Tal es el caso de la serotonina, el ácido gam-
ma-aminobutírico (GABA) y la histamina. 
El último neurotransmisor que ha venido a sumarse
a esta lista es el óxido nítrico (NO), un neurotransmisor
gaseoso sintetizado a partir del aminoácido arginina, por
acción de la óxido nítrico sintasa (NOS, nitric oxide
synthase). Actúa tanto sobre la hipófisis como sobre el
hipotálamo. En la hipófisis, el NO inhibe la respuesta de
GH a GHRH, mediante un mecanismo desconocido que
se pone en marcha por la propia hormona hipotalámica
que, activando la NOS, aumenta así la síntesis de NO. En
el hipotálamo, el aumento de la síntesis de NO inducido
por GHRH llevaría a que el neurotransmisor actuase
sobre las neuronas SS, aumentando tanto la síntesis como
la liberación de SS. En contra de lo expuesto, experi-
mentos realizados in vivo sugieren que el NO desempeña
en realidad un papel permisivo en el control de la libera-
ción de GH.
Otros neuropéptidos
Al igual que ocurre con los neurotransmisores, hay
un gran número de neuropéptidos hipotalámicos que
participan en mayor o menor medida en la neurorregula-
ción de la secreción de GH. En la mayor parte de los
casos, su efecto se ejerce fundamentalmente a través de
la modulación de la liberación de GHRH y/o de SS,
siendo su acción sobre las células somatotropas de esca-
sa o nula importancia, por lo que no deben ser conside-
rados como hormonas hipofisotrópicas. La única posible
excepción la constituyen, por el momento, dos grupos de
péptidos: los PACAP y los GHRP (growth hormone-
releasing peptides). El ligando natural de estos últimos
se conoce como Ghrelin. Su máxima expresión se da en
el estómago, células endocrinas de la mucosa, si bien
tanto el péptido como su receptor se encuentran amplia-
mente distribuidos en el organismo. La administración
exógena de Ghrelin se traduce en una potente liberación
de GH hipofisaria, pero también hay estimulación del
apetito, crecimiento corporal y catabolismo lipídico.
Parece tratarse por tanto de una importante hormona
anabolizante integrante de un eje gastrointestinal-hipo-
tálamo-hipofisario implicado en la respuesta a la ingesta
calórico-nutricional a expensas de modular la secreción
de GH, el crecimiento corporal y la conducta alimenti-
cia. Mientras que el ayuno estimula la liberación gástri-
ca de Ghrelina y, por tanto, la de GH, la ingesta inhibe
la liberación del péptido y la hormona. 
Regulacion de la secreción de GH por factores
hormonales
Esteroides sexuales
La secreción de GH presenta un notable dimorfismo
sexual, muy marcado en la rata, caracterizado por picos de
menor amplitud y mayor frecuencia en la hembra.
La acción de los esteroides sexuales parece llevarse a
cabo sobre los sistemas adrenérgicos de control de la libe-
ración de SS hipotalámica, a expensas de modificar la sín-
tesis o el turnover de las catecolaminas y, por tanto, la
respuesta de las neuronas somatostatinérgicas a los recep-
tores �2-adrenérgicos. El papel clave, tanto durante la eta-
pa de impregnación neonatal como tras la pubertad,
correspondería en este sentido al estradiol, y más concre-
H O R M O N A D E C R E C I M I E N T O 857
NA
SS
�2 	
Figura 69.11. El control de la liberación hipotalámica de SS
depende fundamentalmente de la tasa de noradrenalina (NA) en
el espacio sináptico. La activación de los receptores alfa2-adre-
nérgicos en la neurona SS, lo que ocurre a altas concentracio-
nes de NA, inhibe la secreción de SS, mientras que la activación
de los receptores beta en esas neuronas (a bajas concentracio-
nes de NA), estimula la liberación del péptido.
tamente a su fracción libre. El dimorfismo sexual en la
secreción estaría así determinado por los distintos niveles
que entre ambos sexos existen entre el estradiol proceden-
te de la síntesis ovárica y aromatización periférica y cen-
tral de la testosterona, y aquél exclusivamente derivado de
la aromatización del andrógeno testicular.
Este dimorfismo secretor parece tener múltiples e
importantes repercusiones funcionales, desde el creci-
miento somático hasta la inducción enzimática y biosínte-
sis proteica en el hígado, o el metabolismo lipídico. 
Glucocorticoides
Los efectos de los glucocorticoides sobre la síntesis y
la secreción de GH son complejos. Por una parte, los glu-
cocorticoides resultan imprescindibles para el manteni-
miento de la secreción de la hormona, de forma que los
pacientes con insuficiencia adrenocortical presentan un
déficit de GH que puede ser corregido por el tratamiento
sustitutivo con estos esteroides. Sin embargo, el exceso 
de glucocorticoides disminuye la secreción de GH y el cre-
cimiento somático, en seres humanos o en animales de
experimentación, ya que a las acciones negativas del hiper-
cortisolismo sobre numerosos tejidos hay que sumar la
capacidad de estos esteroides de inhibir directamente el
crecimiento óseo longitudinal. De forma un tanto sorpren-
dente a la vista de estos datos, la administración aguda de
glucocorticoides origina una respuesta secretora de GH
que persistentemente ocurre a las tres horas de aquélla,
aunque la estimulación inicial va seguida de un bloqueo
total de la liberación de GH.
Hormonas tiroideas
En niños con hipotiroidismo existe unamarcada dis-
minución de la velocidad de crecimiento, que se normali-
za con la terapia hormonal sustitutiva. Aunque parte del
déficit de crecimiento debe atribuirse a las alteraciones
metabólicas derivadas de la carencia de hormonas tiroide-
as, existe también una disminución de la secreción de GH
tanto basal como en respuesta a diversos estímulos, inclui-
da la administración de GHRH, junto con una disminución
de los niveles circulantes de IGF-1, que se normalizan tras
el tratamiento.
Otras hormonas
El papel inhibitorio de otras hormonas como la activi-
na tendría lugar solamente de forma paracrina en la propia
hipófisis.
Con relación a la leptina, producto de expresión adi-
pocítica y reflejo de la masa grasa corporal, probablemen-
te estimula la secreción de GH mediante una inhibición de
la liberación de somatostatina hipotalámica. Quizá esta
acción refleje la necesidad de inducir un incremento del
catabolismo lipídico mediado por la hormona.
Señales metabólicas
Dado que la GH cumple importantes papeles metabó-
licos, es lógico entonces que su secreción esté relacionada
con señales periféricas indicativas de cuál es el estado
metabólico actual del organismo. 
Glucosa
El efecto de la glucosa sobre la secreción de GH se
conoce desde hace bastantes años. En seres humanos, un
incremento agudo de la glucemia origina una disminución
de la secreción de GH, tanto basal como en respuesta a una
serie de estímulos, mientras que la hipoglucemia estimula
la liberación de la hormona. De hecho, la hipoglucemia
insulínica es ya una prueba clásica en el diagnóstico del
estado secretor de GH. 
La acción de la glucosa tiene lugar en el hipotalámi-
co, donde la variación en los niveles del azúcar es detecta-
da en neuronas de las porciones ventromedial y
ventrolateral de esta estructura. El mecanismo por el que
la glucemia actúa en la regulación de la GH depende de la
modulación de la liberación de SS hipotalámica, modifi-
cando la tasa de transmisión adrenérgica y así la actividad
de los receptores �2 y/o 	-adrenérgicos en las neuronas
SS. Mientras que la hipoglucemia (brusca, relativa y con
un descenso de al menos un 50%), se traduciría en un
aumento de la actividad �2-adrenérgica en esas neuronas,
la hiperglucemia llevaría a una estimulación de tipo 	-
adrenérgico a ese nivel. 
Aminoácidos
Las comidas ricas en proteínas o la administración de
aminoácidos básicos, como la arginina o la ornitina, esti-
mulan la secreción de GH. También en este caso, el efecto
parece mediado por una inhibición de la SS hipotalámica,
ya que la arginina potencia la respuesta de GH a GHRH,
mientras que no modifica la liberación de GH inducida por
piridostigmina. Una posibilidad es que puesto que la argi-
nina es el precursor del NO, la acción del aminoácido sea
en realidad expresión de su metabolización central al neu-
rotransmisor. 
Ácidos grasos libres
El cambio agudo en los niveles circulantes de ácidos
grasos (FFA, free fatty acids) tiene los mismos efectos
sobre la secreción de GH que las variaciones de la gluce-
mia, aunque la regulación por FFA parece ser más potente
que la del azúcar, ya que la elevación de FFA inhibe los
picos de GH asociados al sueño, lo que no ocurre con
aquélla. Incluso, las neuronas que en el hipotálamo res-
ponden a las variaciones de glucemia, lo hacen también a
los FFA, aunque de forma opuesta. Así, mientras que la
glucosa activa a las neuronas ventromediales e inhibe las
858 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O
ventrolaterales, los FFA inducen respuestas inversas en
estos tipos celulares. 
La administración de FFA a sujetos normales reduce
o bloquea la respuesta de GH a gran número de estímulos,
como hipoglucemia, ejercicio, L-dopa, arginina, sueño o
GHRH, mientras que la disminución aguda de los niveles
circulantes de FFA normaliza la respuesta de GH a GHRH. 
Circuitos de feed-back
Además de los factores mencionados, la secreción de
GH está sujeta a mecanismos de autorregulación que se
establecen formando 3 circuitos: un circuito ultracorto,
dependiente de GHRH y de SS, capaces de regular su pro-
pia secreción y de modularse recíprocamente; un circuito
corto, ejercido por la propia GH, y un circuito largo,
dependiente de IGF-1 (Fig. 69.12).
GHRH y Somatostatina
La complejidad de los sistemas de autorregulación de
la secreción de GH tiene uno de sus más claros exponen-
tes en las interacciones funcionales que existen entre las
neuronas productoras de GHRH y las neuronas somatosta-
tinérgicas. En el núcleo arcuato existen conexiones sináp-
ticas entre axones de neuronas somatostatinérgicas y
dendritas y somas de neuronas GHRH. GHRH estimula la
liberación de SS hipotalámica, pero es también capaz de
inhibir su propia secreción. Por su parte, la SS inhibe la
liberación de GHRH tanto en el soma neuronal como su
vertido en la circulación portal. 
GH
La GH lleva a cabo un feedback negativo de tipo cor-
to sobre su propia secreción. Numerosos datos indican que
la hormona estimula la síntesis y la liberación de SS hipo-
talámica, al tiempo que puede inhibir la liberación de
GHRH, aunque este efecto probablemente dependa de la
estimulación de SS inducida por la hormona (Fig. 69.12). 
IGF-1
El circuito largo de feedback es ejercido por las soma-
tomedinas, principalmente por la somatomedina-C (SM-
C), o IGF-1, que es capaz de inhibir la secreción de GH
actuando tanto sobre el hipotálamo como sobre la hipófi-
sis. Estos efectos parecen debidos a un aumento de la sín-
tesis de SS y a una disminución de la síntesis de GHRH.
En la hipófisis, el IGF-1 inhibe la transcripción de los
genes de GH y de GHF-1, tanto en condiciones basales
como tras estimulación con GHRH (Fig. 69.12).
Regulación autocrina/paracrina
Aunque los mecanismos de regulación autocrina/
paracrina que en la hipófisis tienen lugar son los menos
conocidos en la actualidad, se sabe que la glándula es
capaz de sintetizar y liberar una serie de hormonas y fac-
tores de crecimiento capaces de modular de forma local la
síntesis y la liberación de la hormona de crecimiento. Entre
éstos se encuentra la activina que, como ya se mencionó,
es capaz de inhibir tanto la secreción de GH como la pro-
liferación de las células somatotropas. Participa también
una serie de factores clásicamente considerados extrapitui-
tarios, cuya síntesis en la hipófisis ha sido demostrada
recientemente. Entre ellos se encuentran los dos principa-
les neurorreguladores hipotalámicos de la hormona
(GHRH y SS), pero también un gran número de hormonas
y factores de crecimiento (galanina, EGF, IGF-1, TGF-�,
citoquinas) que, al menos en determinadas condiciones
experimentales, son capaces de modular la síntesis o la
liberación de GH. En cualquier caso, la importancia fisio-
lógica de estos mecanismos de control local dentro del
complejo sistema de regulación de la síntesis y secreción
de GH ha de ser definida todavía.
CAMBIOS EN LA SECRECIÓN DE GH
CON LA EDAD
Existen células productoras de GH, localizadas en las
regiones anterior y laterales de la bolsa de Rathke, a partir
de la sexta semana de vida fetal. A partir de la octava
semana puede ya detectarse la presencia de GH en plasma
H O R M O N A D E C R E C I M I E N T O 859
SS
GHRH
IGF-1
GH
Figura 69.12. Modelo teórico de circuitos feedback operativos
en el control de la GH. El papel principal correspondería a la
somatostatina (SS), que no sólo inhibe directamente la secre-
ción hipofisaria de la hormona, sino que también inhibiría la
síntesis y liberación de GHRH. Ésta por su parte, al ser liberada,
representaría una señal para la síntesis y liberación de SS; señal
que sería reforzada por la propia GH liberada por el péptido, 
y más tardíamente por IGF-1, expresión periférica de la secre-
ción de la hormona. Se aseguraría así un preciso control de la
tasa de GH liberada, así como la secreción episódica, para opti-
mizar los efectos biológicos de la hormona. El IGF-1 actuaría
también directamente en la hipófisis inhibiendo la transcripción
de los genes de GH y GHF-1.
fetal,alcanzando su máxima concentración en torno a las
semanas 20-24 (Fig. 69.12), período a partir del cual
comienzan ya a descender, aunque durante toda la etapa
fetal siguen siendo más elevados que en el adulto. 
Paralelamente al desarrollo de las células somatotro-
pas, se produce la maduración del eje hipotálamo-hipofi-
sario. A partir de la novena semana, las células
somatotropas liberan GH en respuesta a GHRH, siendo
esta respuesta más eficaz a medida que progresa el emba-
razo. De forma similar, la SS es capaz de inhibir la secre-
ción de GH in vitro, tanto en condiciones basales como
tras la estimulación con GHRH. Aunque estos datos sugie-
ren que el hipotálamo es capaz de regular la actividad de
las células somatotropas durante la gestación, la funciona-
lidad del eje no se establece totalmente hasta varios meses
después del nacimiento. 
Tras el nacimiento, los niveles de GH permanecen
elevados hasta aproximadamente el tercer mes de vida
(Fig. 69.13). A partir de este momento ocurre una dismi-
nución progresiva de la secreción de la hormona, que pasa
ya a mantenerse en niveles bajos hasta el comienzo de la
pubertad, etapa en la que se produce un marcado incre-
mento secretor. Hasta los 20-30 años de edad son pocas las
variaciones en la tasa de secreción de la hormona, pero a
partir de este período se comienza a observar una lenta y
progresiva disminución de los niveles plasmáticos de GH
en la mayoría de los individuos, caracterizada por una dis-
minución de la concentración integrada de la hormona, así
como de la amplitud de los picos (fundamentalmente los
picos nocturnos, asociados al sueño de ondas lentas),
mientras que no se modifica la frecuencia de aparición de
episodios secretores. La respuesta de GH a la estimulación
con GHRH suele estar también disminuida a partir de esta
edad.
La persistencia de la secreción de GH (aunque dismi-
nuida) una vez que ha finalizado el período de crecimien-
to constituye una clara prueba de la importancia de sus
acciones metabólicas, y de hecho varias de las alteraciones
que aparecen en la vejez, como la disminución de la masa
y la fuerza musculares, el aumento del tejido adiposo, la
disminución del espesor de la piel y déficit dentales y óse-
os, han sido relacionadas con la progresiva disminución de
los niveles de la hormona (Fig. 69.13). Probablemente, la
elevada tasa de secreción que se observa en períodos en los
que, como la etapa fetal y neonatal temprana, la GH no
parece jugar ningún papel sobre el crecimiento, esté tam-
bién relacionada con el importante papel metabólico que la
hormona desempeña.
ACCIONES BIOLÓGICAS DE LA GH
La GH es una hormona que actúa no sólo de forma
endocrina, sino también auto- y paracrina, que juega un
importante papel en el metabolismo intermediario, y regu-
la de forma tejido-específica la expresión de diversos
genes implicados en procesos de crecimiento, metabolis-
mo y diferenciación. Es, por tanto, más que una hormona
de crecimiento somático; de hecho, una vez finalizado éste
la hormona continúa interviniendo de forma endocrina en
regulaciones metabólicas nutricionales, pero también de
formas auto- y/o paracrinas en procesos de proliferación y
diferenciación celular (Tabla 69.1).
GH y crecimiento
La GH lleva a cabo acciones directas e indirectas
sobre el crecimiento longitudinal del organismo. Sus
acciones indirectas son mediadas principalmente por el
IGF-1, sistémico, sintetizado en el hígado, o local, fabri-
cado en el cartílago de crecimiento por un mecanismo
paracrino.
El crecimiento del hueso puede darse en longitud y en
espesor. El desarrollo longitudinal depende del cartílago
de crecimiento, el cual, bajo la acción de la GH, determi-
na el alargamiento de la diáfisis. Por su parte, el aumento
de espesor óseo se produce por aposición perióstica. 
860 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O
Etapa fetal 3 meses
Pubertad 20-30 años
Senectud
G
H
 P
la
sm
át
ic
a
Figura 69.13. Cambios en la secreción de GH a lo largo de la
vida. Paradójicamente, la máxima secreción de GH ocurre
hacia las semanas 20-24 de vida fetal. Tras el nacimiento, la
secreción de la hormona es de escasa magnitud hasta la etapa
puberal, en la que aumenta, sobre todo, la amplitud de cada
pulso secretor. A partir de los 20-30 años comienza un continuo
descenso en la cantidad de hormona liberada en un período de
24 horas, que pasa a ser prácticamente nula en la senectud.
Desde un punto de vista histológico, el cartílago de
crecimiento es una zona de gran multiplicación de condro-
citos, cuya característica bioquímica es la importante sín-
tesis de proteoglucanos, responsables de la estructuración
de la trama ósea. Durante el desarrollo, tanto la prolifera-
ción celular como la síntesis de macromoléculas están per-
fectamente compensadas, de forma que a pesar de la
continua neoformación ósea pueda siempre existir un
determinado espesor de capa de cartílago que haga posible
que el proceso continúe. Tras la pubertad, el incremento de
esteroides sexuales lleva en ambos sexos a la interrupción
de este proceso, ya que el estradiol (en el varón generado
por la aromatización de la testosterona) bloquea la prolife-
ración del cartílago, con lo que el hueso deja de crecer en
longitud. 
La administración local de GH o de IGF-1 en la epífi-
sis proximal de tibia de rata estimula el crecimiento longi-
tudinal del hueso en la zona en que aquélla tuvo lugar. De
forma similar, la infusión de GH en la arteria femoral pro-
duce un incremento del espesor del cartílago tibial y estimu-
la el crecimiento longitudinal del hueso. 
Parte de esos efectos observados tras la administración
local de GH parece debida a un aumento de la síntesis de
IGF-1 por los condrocitos, lo que sin embargo no excluye
el que otro mecanismo endocrino pueda participar en el
crecimiento de este tejido. El IGF-1 local parece ser el fac-
tor más importante, más incluso que el IGF-1 circulante.
Este hecho podría explicar por qué en ratas hipofisectomi-
zadas se produce un crecimiento significativo en respuesta
a pequeñas dosis de GH sin que se detecte un incremento
concomitante de los niveles plasmáticos de IGF-1, o por
qué no existe una buena correlación entre los niveles plas-
máticos del péptido en niños GH-deficientes tratados con la
hormona y la buena respuesta al tratamiento.
Independientemente de este efecto mediado por IGF-1,
la GH participa en el crecimiento mediante sus importan-
tes acciones en el metabolismo intermediario. 
GH y metabolismo
A. Acciones sobre el metabolismo proteico
La GH provoca una rápida activación de todos los
procesos implicados en la neosíntesis proteica aumentan-
do la captación celular de aminoácidos, la síntesis de
mARN y la actividad enzimática, sobre todo en el híga-
do (Fig. 69.10). Esta marcada acción anabolizante se
hace patente tras la administración de la hormona a niños
con déficit de GH o a animales hipofisectomizados, en
los que se observa que el balance nitrogenado inicial-
mente negativo pasa a ser positivo, de hasta 5 gramos/día,
con una disminución de los niveles plasmáticos de ami-
noácidos y urea. Así, la hormona promueve un mayor
aporte de aminoácidos a los tejidos, favoreciendo los pro-
cesos de neosíntesis proteica, y disminuye el catabolismo
proteico. Paralelamente se produce una retención de
potasio, fósforo, magnesio, cloro, calcio, sodio y cloruro.
Los efectos anabolizantes de la GH se producen en muy
diversos tejidos, pero es en el hígado donde alcanzan su
mayor expresión. 
B. Acciones sobre el metabolismo 
lipídico e hidrocarbonado 
La acción prolongada de la GH sobre los tejidos pro-
duce una serie de manifestaciones que en su conjunto se
agrupan bajo el nombre de acciones antiinsulina: descien-
de la actividad de las vías implicadas en la utilización de
glucosa, lo que lleva a hiperglucemia, y se observa un fuer-
te incremento de la lipólisis. Es ésta la razón por la que
altos niveles de la hormona mantenidos de forma crónica,
como ocurre en la acromegalia, pueden llevar a la induc-
ciónde una auténtica diabetes por agotamiento secretor de
las células beta de este tejido. Sería la conocida como dia-
betes metahipofisaria, ya que su causa radica en la excesi-
va y continuada producción de la hormona somatotropa.
Es también la razón por la que el gran pico secretor noc-
turno de GH, asociado al sueño, puede tener repercusiones
importantes sobre los niveles circulantes de glucosa. Para-
dójicamente, aunque sólo de forma aguda y en determina-
das situaciones, la hormona puede tener una acción tipo
insulina (insulin-like). Así, in vivo, la administración de
GH a niños con déficit de la hormona produce un rápido
descenso de los niveles de glucosa. Este efecto es transito-
rio y dura aproximadamente una hora. En adultos GH-
deficientes, la administración de la hormona produce un
rápido descenso de la concentración de glucosa en sangre,
de la secreción de insulina, junto con un aumento de 
la sensibilidad tisular a esta hormona y un descenso en la
producción hepática de glucosa. Sin embargo, en un orga-
nismo normal la propia secreción endógena de GH induci-
ría un estado refractario para estos efectos insulínicos.
La GH ejerce, además, un efecto claramente lipolíti-
co, de modo que pocas horas después su administración
se produce un aumento de los niveles de ácidos grasos
libres en plasma. Además, desempeña algún papel en la
regulación de los niveles plasmáticos de colesterol y tri-
glicéridos, ya que se ha observado que, en pacientes GH-
deficientes, existe un incremento de la colesterinemia,
que se normaliza una vez instaurado el tratamiento con
hormona exógena; lo propio ocurre al administrar la hor-
mona a sujetos de edad avanzada. Estas acciones sobre el
metabolismo lipídico tienen su lógica funcional, ya que si
consideramos a la GH como una hormona de crecimien-
to, su acción básica como anabolizante debe acompañar-
se de un efecto de destrucción de los triglicéridos de
reserva y posterior oxidación de los ácidos grasos que los
formaban. De esta forma se conseguiría la energía nece-
saria para la neosíntesis proteica, evitándose la destruc-
ción de los elementos plásticos. La traducción metabólica
de esta acción sería la disminución del cociente respirato-
rio, expresión del mayor catabolismo lipídico, que se
observa tras la administración de GH a sujetos con defi-
ciencia de esta hormona. 
H O R M O N A D E C R E C I M I E N T O 861
Acciones no metabólicas de la GH
Hoy está claro que además de sus efectos sobre el cre-
cimiento y el metabolismo intermediario, la GH juega en el
organismo otras muchas acciones endocrinas, autocrinas y
paracrinas. Éste es el caso de sus actuaciones sobre la res-
puesta inmunitaria y sobre los órganos linfoides del orga-
nismo. En las células hematopoyéticas, la hormona es
fuertemente mitogénica, aunque aún más importante que
este efecto es su acción antiapoptótica mediada por la serín-
treonín quinasa Akt. Por otra parte, la hormona es un impor-
tante estimulante de la producción renal de eritropoyetina. 
Otra acción importante y muy selectiva de la hormo-
na es la que lleva a cabo sobre el miocardio, donde el gen
GH-R se expresa con mayor intensidad que en muchos
otros tejidos, y donde parecen darse todos los requisitos
para que se lleve a cabo un control de crecimiento por
GH–IGF-1 mediante mecanismos autocrinos/paracrinos,
que se traducen en proliferación miocárdica, pero también
en antiapoptosis y en modificación de la capacidad con-
tráctil del músculo cardíaco.
Más reciente, y aún más importante, es el hallazgo de
un sistema GH–GH-R–IGF-1 en el sistema nervioso cen-
tral (SNC), ampliamente distribuido. La producción local
de GH, cerebral, y sus efectos también locales sobre IGF-1,
parecen representar un importante sistema de respuesta al
daño cerebral. La activación inmediata de ese sistema, tras
traumatismo o hipoxia, permitiría por una parte poner en
marcha la respuesta antiapoptótica, con la consiguiente
disminución del daño por muerte neuronal, para en una
segunda fase activar la proliferación de precursores que
sustituyesen a las neuronas perdidas. 
También a nivel vascular es importante la GH. En el
endotelio vascular existen receptores para la hormona que
traducen un mensaje para restaurar la pared dañada en pro-
cesos ateroescleróticos y facilitar la producción de NO.
Resulta evidente que un mejor conocimiento de las
propiedades de la GH, no sólo como hormona, sino tam-
bién como precursor que, en los tejidos, sufre un procesa-
miento metabólico tejido-específico, redundará en una
optimización de las posibilidades terapéuticas en las que
actualmente ya es utilizada, más allá del crecimiento: esta-
dos catabólicos, fracturas, grandes quemados, obesidad,
senectud, insuficiencia renal, daño cerebral, etc. 
Acciones autocrinas y paracrinas de la GH
No podemos finalizar este apartado dedicado a las
acciones biológicas de la hormona sin hacer hincapié en
algo, ya anteriormente citado, que en el momento actual
adquiere cada vez mayor significación: los mecanismos
auto- y paracrinos por los que la GH también actúa. En efec-
to, en los últimos años se ha visto que ciertas localizaciones
extrahipofisarias son capaces de sintetizar una GH que es
regulada de forma diferente a la producida por las células
somatotropas. Ello sugiere la existencia de una demanda
local de la hormona, independiente o en conjunción con la
circulante desde la hipófisis. Localizaciones de este tipo
incluyen determinadas poblaciones neuronales en el SNC,
células endoteliales vasculares, fibroblastos, células epite-
liales del timo, células del sistema inmunitario o células epi-
teliales mamarias. Esta GH local presenta un efecto aditivo
y no sinérgico, como sería de esperar, con la GH proceden-
te de la hipófisis o la administrada por vía exógena. 
FACTORES DE CRECIMIENTO TIPO
INSULINA (IGF)
Se trata de pequeños péptidos así llamados por su
similitud estructural con la insulina. Actúan en el organis-
mo como importantes reguladores del crecimiento, que
ejercen sus funciones mediante mecanismos endocrinos,
paracrinos y autocrinos. Quizá el más significativo sea el
IGF-1, o somatomedina C (SmC), mediador de las accio-
nes de la GH sobre el crecimiento longitudinal del orga-
nismo. La existencia de este factor como somatomediador
se postuló en 1957, cuando Salmon y Daughaday descu-
brieron que el plasma de rata incrementaba la síntesis de
proteínas de matriz en cultivos de condrocitos, lo que no
ocurría cuando se utilizaba plasma de ratas hipofisectomi-
zadas, ni tras la adición de GH al medio, pero sí se restau-
raba cuando el plasma procedía de un animal
hipofisectomizado que había sido tratado con la hormona.
Todo ello sugería la existencia en el plasma de animal nor-
mal de algún factor intermediario, mediador de la acción
GH sobre el crecimiento, al que por esta razón se denomi-
nó somatomedina o factor de sulfatación, ya que era capaz
de estimular la incorporación de sulfato a los glucosami-
noglucanos del cartílago. 
De forma independiente, en 1963, Froesch y cols.
detectaron la presencia de un factor plasmático capaz de
manifestar acciones tipo insulina en el músculo y el tejido
adiposo en presencia de anticuerpos frente a esta hormona,
describiendo la existencia de una actividad tipo insulina no
suprimible (NSILA, non suppressible insulin-like activity). 
No fue hasta 1978, sin embargo, cuando se consiguió
aislar estos factores. Se trataba de dos péptidos, con un
peso molecular de alrededor de 7.5 kD, compuestos por 70
y 67 aminoácidos, de carácter básico y ligeramente ácido,
respectivamente. Si entre ambos existía una homología del
70%, ambos péptidos presentaban también una homología
del 50% con la insulina. Es por ello por lo que la deno-
minación genérica inicial de somatomedinas pasó a ser
sustituida por la de factores de crecimiento tipo insulina
(IGF), tipos 1 y tipo 2, respectivamente.
Distribución tisular
Aunque de adscripción clásica a una localización pre-
dominante hepática, los IGF no son sintetizados en un solo
órgano. En el momentoactual ya se ha descrito la expre-
sión de estos péptidos en territorios tan variados como el
propio hígado, el riñón, el pulmón y las gónadas, en los
862 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O
que el IGF-1 alcanza las tasas más altas de expresión,
aunque también lo hace en músculo, corazón, sistema ner-
vioso, timo, próstata, cartílago, páncreas y células sanguí-
neas. Probablemente esta pluralidad de expresión está en
consonancia con sus importantes papeles reguladores
endocrinos, paracrinos y autocrinos. Curiosamente, de
ninguno de los órganos citados se pueden extraer IGF en
cantidades significativas, lo que parece indicar que la sín-
tesis de estos compuestos tiene lugar atendiendo a reque-
rimientos puntuales celulares, tisulares o del organismo en
general. Por este motivo, tras su síntesis no son almacena-
dos en gránulos secretores, sino que son rápidamente
enviados a la corriente circulatoria (secreción endocrina) o
al medio extracelular (secreción paracrina). Pueden ser
detectados, por tanto, en plasma, linfa, líquido cefalorra-
quídeo, líquido folicular ovárico, líquido seminal, saliva y
leche. Su bajo peso molecular permite que sean filtrados
en el glomérulo renal y, por tanto, aparecen en la orina. 
En el plasma, fundamentalmente procedentes de la
secreción hepática, experimentan una importante fluc-
tuación a lo largo de las diferentes etapas de la vida 
(Fig. 69.14). Así, en el caso del IGF-1, como muestra la
figura, desde niveles prácticamente indetectables en prác-
ticamente el primer año de vida se pasa a un progresivo
incremento a lo largo de la infancia hasta la adrenarquia.
En el período prepuberal inmediato, los niveles de IGF-1
en plasma pasan a estar perfectamente correlacionados con
las fases del desarrollo puberal de Tanner, secreción de
esteroides sexuales y velocidad de crecimiento. Una vez
puesta en marcha la pubertad, la concentración plasmática
de IGF-1 alcanza el máximo nivel que se va a observar ya
en un organismo normal. A partir de este momento
comienza un lento declinar dependiente de la edad, más
marcado a partir de la séptima década de la vida. 
Existe, como se ve, una relación aparente entre activi-
dad gonadal y niveles circulantes de IGF-1. En la pubertad
se produce un marcado incremento (de hasta 2.5-3 veces
con respecto a la etapa anterior) de la concentración plas-
mática del péptido, mientras que el descenso en la senec-
tud es menos marcado en la mujer menopáusica que en el
varón de edad similar. Pese a ello, no parece probable que
los esteroides sexuales jueguen un papel directo sobre la
fabricación hepática de IGF-1, sino que los cambios que el
péptido manifiesta en plasma parecen más bien reflejo de
los cambios paralelos en la secreción de GH. Indepen-
dientemente de este hecho, fisiológico, la administración
de elevadas dosis de estrógenos tiene un efecto inhibitorio
sobre la fabricación hepática de IGF-1. 
En el caso del IGF-2, las variaciones en plasma a lo
largo de la vida son menos marcadas y, aunque experi-
mentan un incremento hacia los 6 años de edad, no mues-
tran, en cambio, el ascenso pre- y puberal característico
del IGF-1. 
Regulación de la expresión de los genes IGF
Aunque probablemente son de naturaleza muy diver-
sa, e incluso en más de un caso específico de cada uno 
de estos genes, entre los factores que regulan la expresión
H O R M O N A D E C R E C I M I E N T O 863
Nacimiento-6 6-11 11-13 13-15 15-18 años
Niños normales (n = 206)
Niñas normales (n = 181)
10.0
5.0
1.0
0.5
0.1
0.005
Figura 69.14. Niveles plasmáticos de IGF-1 en una población normal de ambos sexos a lo largo del desarrollo. (Tomado de Retrasos
del crecimiento, B. Moreno, JAF Tresguerres eds., 1996)
de los genes IGF cabe destacar los relacionados con pro-
cesos de carácter metabólico, indicativos del estado nutri-
cional del organismo, de forma que este tipo de regulación
(particularmente para el IGF-1) puede representar un
importante sistema de control en la regulación nutricional
del crecimiento. 
Entre los diversos nutrientes, una serie de estudios
indica que es la ingesta de carbohidratos la que juega el
papel más importante en la regulación de los niveles plas-
máticos de IGF-1 tras el nacimiento, de igual forma que
es la glucosa circulante la que resulta clave en el creci-
miento fetal.
El hecho de que la glucosa pueda ser un importante, o
el principal, regulador de la expresión de IGF-1 puede
parecer un tanto sorprendente, ya que siempre se ha atri-
buido este papel a la GH. No es nuevo, sin embargo, el que
este azúcar estimule la transcripción de una serie de genes,
como es el caso de los que codifican la insulina, la piruva-
to quinasa, el TGF-� (transforming growth factor-�, fac-
tor de crecimiento transformador �) o el gen S14. En el
caso de la insulina, el efecto estimulador de la glucosa
requiere el que este azúcar sea metabolizado hasta un pro-
ducto intermedio en la glucólisis. Esto es también lo que
ocurre con el gen IGF-1, al menos en células gliales, en las
que se ha demostrado que la expresión de IGF-1 se esti-
mula por un producto de la glucólisis (¿lactato?) más que
por la propia glucosa. 
La insulina es un importante regulador de la expresión
del IGF-1 en el hígado, como lo es la GH. Una y otra hor-
monas precisan, sin embargo, de la existencia de un ade-
cuado aporte nutricional para que la expresión del péptido
tenga lugar, al menos en el hígado (Fig. 69.15). Por ello,
en el ayuno, o en situaciones de malnutrición, se produce
un marcado descenso en los niveles circulantes de IGF-1
(de origen fundamentalmente hepático, como ya se ha
comentado), pese a que en estas situaciones la secreción
integrada de GH está considerablemente aumentada.
Factores nutricionales, traducidos en un adecuado
aporte calórico y una adecuada ingesta proteica y utiliza-
ción celular de aminoácidos, son entonces los principales
factores determinantes de una correcta expresión hepática
de IGF-1. El papel de la GH como regulador de esta expre-
sión sería entonces dependiente de los factores citados.
Por su parte, entre los factores nutricionales habría que
diferenciar entre glucosa y aminoácidos, ya que mientras
el azúcar (o los productos de su metabolismo) actuaría
sobre la transcripción (¿modulando la acción de GH o
insulina?), los aminoácidos lo harían en la fase postrans-
cripcional. 
Sobre estas bases se puede explicar la elevada veloci-
dad de crecimiento que, para su grupo de edad, se registra
en el niño obeso, en el que mientras la secreción de GH
está bloqueada por el hipertono de somatostatina, los nive-
les circulantes de IGF-1 son normales o están ligeramente
elevados. 
En otros territorios en los que la expresión del pépti-
do alcanza especial significación, como es el caso del
riñón o los condrocitos del cartílago de crecimiento, la
regulación de la expresión e IGF-1 parece ser diferente a
la citada. Por su parte, la regulación en los condrocitos epi-
fisarios es GH-dependiente, sin que otros factores parez-
can jugar algún papel significativo en el proceso. Lo
propio parece ocurrir en una serie de tejidos en los que es
la GH quien incrementa la síntesis de IGF-1. 
864 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O
Aminoácidos
Glucosa
Glicólisis
IGF-1
ARNm
Gen IGF-1
IGF-1 GH
Insulina
Figura 69.15. Regulación de la expresión hepática de IGF-1. Insulina y GH parecen regular directamente la transcripción del gen IGF-
1. Para que ésta ocurra, sin embargo, es necesario un adecuado aporte de glucosa al hepatocito. Un subproducto de la glucólisis (¿lac-
tato?) actuaría como modulador de esa transcripción. La expresión del gen requiere también de la tasa de captación celular de
aminoácidos, dependiente de la insulina o GH, quienes actuarían como moduladores en la fase postranscripcional.
La insulina, al modular el número de receptores hepáticos para GH, es necesaria para que tenga lugar la acción de esta hormona sobre
la expresión de IGF-1.
En conjunto, estos datos sugieren que la expresióndel
péptido es regulada de forma tejido-específica, lo que tam-
bién conlleva la existencia de una regulación tejido-espe-
cífica de la tasa de expresión, que en la rata se ha visto que
alcanza el máximo nivel en el SNC. 
Con relación a IGF-2, el conocimiento de cómo está
regulada su expresión es todavía menor que el de IGF-1. Sí
se sabe que la tasa de ARNm del IGF-2 es, en la rata y en
el ser humano, mucho mayor durante la etapa fetal, y que
va declinando a lo largo del desarrollo posnatal por razo-
nes no conocidas. Con relación al efecto de GH, el exceso
crónico de esta hormona lleva a incremento del ARNm del
IGF-2 en el músculo (esquelético y cardíaco), mientras
que carece de acciones en el hígado. Existe, por tanto, al
igual que ocurre con el IGF-1, una regulación de IGF-2
tejido-específica. 
Acciones biológicas del IGF-1
El IGF-1 es un importante mediador de la mayor par-
te de los efectos de la GH, actuando por mecanismos tan-
to endo- como auto- o paracrinos, pero también hay que
señalar que las variaciones en la expresión local de este
factor pueden dar lugar a un crecimiento anómalo (excesi-
vo o deficitario) del tejido en el que esto ocurra.
En principio, debido a su gran similitud estructural
con la insulina, el IGF-1 es un factor hipoglucemiante, a
expensas de estimular la captación celular de glucosa peri-
férica y, en menor medida, restringir la síntesis hepática
del azúcar. Carece en cambio de efectos sobre los ácidos
grasos libres. Sobre el metabolismo proteico juega un
papel anabolizante. Es así que, en ratas, la administración
del péptido puede positivizar el balance nitrogenado en
situaciones de ayuno o de restricción proteica en la dieta.
Como consecuencia, puede facilitar procesos de cicatriza-
ción y hasta la recuperación de la función renal afectada.
De hecho, el IGF-1 se une a receptores específicos en el
túbulo proximal renal, donde regula procesos metabólicos
y de transporte; asimismo, la expresión renal de este pép-
tido aumenta en situaciones de crecimiento compensatorio
del órgano. Incluso el efecto GH de incremento del tama-
ño renal, de la tasa de filtración glomerular y del flujo
renal está mediado por IGF-1, induciendo rápidas altera-
ciones en la hemodinámica renal. Por este motivo se ha
propuesto la utilización terapéutica del péptido en la insu-
ficiencia renal crónica, al menos para retrasar la entrada
del paciente en diálisis.
El IGF-1 ejerce también un efecto trófico directo
sobre el epitelio intestinal. 
Como se puede deducir de lo expuesto, el IGF-1 es un
péptido multifunción, mediador periférico de las acciones
de la GH, pero con acciones propias, específicas e inde-
pendientes de aquélla; operativo por mecanismos endocri-
nos, pero también, y quizá más importante, capaz de
hacerlo de forma autocrina/paracrina en prácticamente
cualquier territorio. Con acciones metabólicas generales
tipo insulina, pero también con acciones locales que nada
tienen que ver con aquéllas. Éste es, por ejemplo, el caso
del SNC, donde presumiblemente juega un importante
papel como neurotransmisor o neuromodulador. 
¿Qué es lo que permite esta pluralidad de acciones?
¿Cómo actúa el IGF-1 en las células? 
Receptor de IGF-1
Desde un punto de vista funcional, pertenece a la
familia de receptores con actividad tirosín-quinasa. Su ele-
vada homología con el receptor de insulina, aproximada-
mente un 60%, que asciende hasta un 84% en su dominio
tirosín-quinasa, lleva a que pueda presentar fenómenos de
down-regulation por insulina, aunque para ello son preci-
sas elevadas concentraciones de esta hormona. 
Estructuralmente está constituido por dos hemirrecep-
tores, cada uno de los cuales consta de dos subunidades,
denominadas alfa y beta, con un peso molecular aproxi-
mado de 125 y 95 kD, respectivamente (Fig. 69.16). 
La unión de IGF-1 a su receptor provoca, en primer
lugar, la autofosforilación de residuos de tirosina de sus
cadenas beta. Una vez autofosforilado, el receptor induce
la fosforilación de un sustrato de 185 kD, al que, puesto
que también interviene en el mecanismo de señalización
de la insulina, se denomina sustrato del receptor de insuli-
na 1 (IRS-1). Una vez que este sustrato ha sido fosforilado
en múltiples residuos de tirosina por el receptor de IGF-1
(o por el receptor de insulina), puede ligarse ya a la subu-
nidad reguladora (p85) de la fosfatidil inositol-3 quinasa
(PI-3 K), que puede estar implicada en la translocación de
los transportadores de glucosa, y a la proteína asociada 
al receptor del factor de crecimiento 2 (Grb2, growth fac-
tor receptor bound protein-2). En el primer caso aparece,
H O R M O N A D E C R E C I M I E N T O 865
Dominio rico en cisteína
Subunidad alfa
Subunidad beta
Dominio tirosín-quinasa
Figura 69.16. Hemirreceptor de IGF-1 con sus dos subunida-
des alfa y beta unidas por un puente disulfuro. En la subunidad
alfa se localiza el dominio rico en cisteína, o dominio de unión
al ligando, mientras que en la subunidad beta, dentro de la por-
ción citoplasmática, se sitúa el dominio tirosín-quinasa, que
con su autofosforilación inducida por la unión de IGF-1 al
receptor inicia la cascada de señalización.
como resultado final de la señalización iniciada por el
IGF-1, fosfatidil inositol 3 fosfato (PIP3), que en el núcleo
actúa como señal para el crecimiento celular. 
El IGF-1 y la insulina comparten, como se ve, los
mismos mensajeros intracelulares. Sin embargo, deben
existir factores específicos responsables del mensaje de
uno y otra, que justifiquen las acciones también específi-
cas que hormona y péptido exhiben.
Por último, el IGF-1 puede actuar por vías indepen-
dientes de lo que para las células significa el equilibrio
fosforilado/desfosforilado. 
Receptor de IGF-2
Este receptor, llamado tipo 2, presenta una gran afini-
dad por el IGF-2 y muy poca por la insulina, por lo que no
media las acciones de esta hormona. La insulina, sin
embargo, es capaz de aumentar la sensibilidad del receptor
por el IGF-2. 
Con relación a las acciones biológicas del IGF-2 y
cómo se ponen en marcha, se conoce aún muy poco en
nuestra especie tras el nacimiento. Sorprendentemente, sin
embargo, los niveles circulantes de IGF-2 son casi tres
veces superiores a los de IGF-1. 
Proteínas transportadoras de IGF-1
A diferencia de lo que ocurre con la GH, las proteínas
que en plasma transportan IGF (IGFBP, IGF-binding pro-
teins) no tienen nada que ver desde un punto de vista
estructural con los receptores para estos péptidos.
Estructuralmente, una característica común a todas
(menos una IGFBP-6) las proteínas de esta familia, es la
presencia de 18 residuos cisteína, concentrados en dos
regiones localizadas en los extremos N- y C-terminal de
las moléculas, que probablemente, sobre todo las de la
región N-terminal, representan los dominios de unión a
IGF. 
IGFBP-1
Compuesta por 234 aminoácidos, con un peso mole-
cular aproximado de 32 kD.
En el ser humano muestra una afinidad similar por
ambos IGF, aunque en la rata se une preferentemente a
IGF-2.
La IGFBP-1 es sintetizada en el hígado, ya desde la
etapa fetal, y en la placenta. La expresión del gen IGFBP-
1 es regulada fundamentalmente por el factor hepático B1
(LF-B1). También la insulina es un importante regulador,
y de hecho los niveles de ARNm de IGFBP-1 están eleva-
dos en los pacientes diabéticos, y disminuidos en los
pacientes con insulinomas. 
La IGFBP-1 aparece en altos niveles en el suero fetal
humano, y disminuye después tras el nacimiento hasta la
pubertad, período a partir del cual se mantiene ya en unos
niveles plasmáticos relativamente constantes, con un
característico ritmo secretor. El ayuno induce un incre-
mento en la concentración plasmática de IGFBP-1, lo que
también se observa en la mujer embarazada, en la que
hacia la semana 22-23 alcanza el máximo valor, para dis-
minuir después tras el parto.
IGFBP-2
Está formada por 289 aminoácidos, y su peso mole-
cular es de 31.3 kD. Liga preferentemente IGF-2, excepto
en la rata, en la que muestra igual afinidad por ambos