Absorcion

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Toxicocinética: Evaluación de la absorción, distribución, biotransformación y excreción de un compuesto
Si el compuesto logra absorberse va a llegar a sangre donde puede encontrarse libre o unida a proteínas, la libre es la que se puede distribuir hacia el sitio blanco donde va a producir el efecto toxico, hacia tejidos donde se va a depositar, principalmente se va a dirigir a hígado para metabolizarse y finalmente ser eliminado.
La toxicidad de un compuesto va a depender de la dosis administrada. La concentración del tóxico en el órgano blanco va a depender de la absorción, distribución, biotransformación y excreción del compuesto, es decir de su cinética. Si la concentración del tóxico es baja, la toxicidad será baja o nula.
Si el compuesto ingresa por vi intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o dérmica llega directo a sangre o linfa, si es inhalado pasa por pulmón y luego llega a sangre y linfa o puede ir al tubo digestivo, si es ingerido llega al tubo digestivo y si no puede ser absorbido es eliminado por heces, si se absorbe en el tracto gastrointestinal pasa a sangre y por vía porta llega al hígado donde es biotransformado y el producto puede pasar a sangre o ser eliminado por bilis. En la bilis puede volver al tracto gastrointestinal y ser eliminado con materia fecal o puede ser absorbido nuevamente (circulación enterohepática). El compuesto en sangre pasa al líquido extracelular y de allí se distribuye a otros sitios blanco, algunos se van a depositar en el tejido adiposo y otros se van a eliminar por estructuras secretoras como las secreciones (saliva o lagrimas). Los que llegan a pulmón son los gases o líquidos volátiles que se eliminan con el aire expirado o por riñón pueden eliminarse con la orina.
Si el compuesto toxico se logra absorber va a llegar a sangre y se va a distribuir a otros líquidos biológicos de distribución o bien a órganos blancos donde ejercen el efecto toxico. En forma silumtanea, ese compuesto que está en sangre también es eliminado por orina, va a ser biotrasformado o bien se va a dirigir a otros fluidos de excreción. Ese compuesto toxico que se distribuye a los tejidos “va y viene” entra y sale de los tejidos.
Membranas que debe atravesar el compuesto para llegar al interior de la célula donde produce el efecto tóxico. Debe poder atravesar la membrana de la piel o mucosas para llegar al fluido intesticial, de allí tiene que atravesar la membrana capilar para llegar a plasma y una vez que llega a sangre tiene que volver a atravesar la membrana capilar para llegar al fluido intesticial, de allí atravesar la membrana celular y llegar al interior de la célula para producir el efecto tóxico.
Mecanismos de transporte
· Difusión pasiva: el compuesto se absorbe a favor del gradiente de concentración, por lo que no gasta energía
· Filtración: no gasta energía.
· Difusión facilitada: el compuesto se absorbe a favor del gradiente de concentración, por lo que no gasta energía, pero requiere de un transportador.
· Transporte activo: el compuesto se absorbe en contra del gradiente de concentración, por lo que requiere un transportador con motor, por lo que requiere energía.
· Endocitosis: con gasto de energía.
Difusión pasiva: es el mecanismo de transporte más importante en la absorción de tóxicos. Los compuestos liposolubles pasan por la membrana lipídica y los hidrosolubles a través de canales o poros. La velocidad de difusión se basa en la ley de Fick, que establece que la velocidad de difusión la es directamente proporcional a la constante de difusión (depende de las características del compuesto), directamente proporcional a la superficie de la membrana disponible para el intercambio, directamente proporcional al gradiente de concentración (a mayor gradiente mas absorción) e inversamente proporcional al grosor de la membrana (cuanto más gruesa la membrana menor difusión)
Vd = K.A.(C1-C2)/d		K: cte. de difusión
A: superficie de la membrana disponible para el intercambio
C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana
d: grosor de la membrana
Constante de difusión (K): 
· Depende de la liposolubilidad del compuesto: a mayor liposolubilidad, mayor la cte y la absorción, a mayor coeficiente de partición mayor liposolubilidad. El coeficiente de partición se determina colocando en una ampolla de decantación una fase organica (cloroformo) y una acuosa (agua), si el compuesto se dirige a la fase orgánica es más liposoluble. CP = Corg/Cac
· Depende del grado de ionización: la fracción no ionizada es la de mayor liposolubilidad, por lo que se va a absorber con mayor facilidad.
· Depende del peso molecular: a mayor PM menor absorción
· Depende de la forma: cuanto más compleja sea la estructura del compuesto menor será la absorción
Filtración: a través de poros acuosos o canales pasan compuestos pequeños e hidrosolubles. En la mayoría de las células los poros son pequeños, por lo que dejan pasar compuestos con PM menor a 200. En las células del glomérulo o de los capilares los poros son más grandes y dejan pasar compuestos con PM menor a 60000.
Difusión facilitada: el compuesto se absorbe a favor del gradiente de concentración, por lo que no gasta energía, pero requiere de un transportador.
Transporte activo: el compuesto se absorbe en contra del gradiente de concentración, por lo que requiere un transportador con motor (selectivo y saturable), por lo que requiere energía. Ocurre con aquellos compuestos que son hidrosolubles o de alto PM (azucares, ácidos grasos, ácidos nucleicos)
A: se absorbe con difusión pasiva
B: se absorbe por transporte activo
Cuando las concentraciones son bajas el transporte activo es más eficiente que la difusión pasiva pq no necesita del gradiente, a medida que aumenta la concentración de A, aumenta el gradiente de concentración y se va absorber más. Con B en altas concentraciones se van a saturar los transportadores y su absorción en un punto se frena. Considerando que la mayoría de los compuestos tóxicos se absorben por difusión pasiva, a mayor concentración mayor absorción y por lo tanto mayor toxicidad.
Endocitosis: es usado para partículas de gran tamaño. Existen dos formar: la fagocitosis para la absorción de compuestos sólidos y la pinocitosis para la absorción de líquidos. Es un proceso activo, requiere energía. La membrana células engloba las partículas, se invagina la membrana, se cierra y queda la vacuola dentro de la célula con el compuesto en su interior.
Absorción: proceso en el cual los tóxicos atraviesan las membranas celulares y entran a la circulación sanguínea.
Absorción por piel: La absorción se realiza principalmente a través de las células de la epidermis. También a través de células de las glándulas sebáceas y sudoríparas, o bien por los folículos pilosos. Deben atravesar la epidermis y la dermis. Los compuestos que se absorben por piel lo hacen por difusión pasiva, por lo que aplica la ley de Fick. Los compuestos liposolubles absorbidos por esta vía lo hacen con menor velocidad que en la vía gastrointestinal por el grosor de la piel.
Absorción por pulmón: Se absorben gases, vapores de líquidos volátiles y aerosoles (partículas líquidas o sólidas).
· Volumen Tidal (parámetro importante en la absorción por vía inhalatoria): Volumen de aire que se cambia en cada expiración e inspiración. Refleja la frecuencia y volumen de respiración.
Sitios de deposición de las partículas: depende del tamaño de las partículas
· Partículas de 10 micras o más: quedan depositadas en la región nasofaríngea, las que se depositan en la región anterior de la nariz (no ciliada) se remueven al limpiarse la nariz, mientras que las regiones ciliadas de la nariz transporta las partículas insolubles que van a ser tragadas y pasan al tracto GI.
· Partículas de 2 a 5 micras: se depositadas en la región traqueobronquiolar, son eliminadas por movimiento ascendentes de las porciones ciliadas del tracto respiratorio. La tos y el estornudo producen una expulsión rápida de las partículas a la boca que pueden ser tragadas y pasaral tracto GI.
· Partículas de 1 micra: llegan a los sacos alveolares y pueden ser absorbidas a ese nivel.
La absorción depende de la solubilidad del gas en sangre:
· Baja solubilidad: la absorción se favorece con el incremento del flujo sanguíneo. Ej etileno
· Elevada solubilidad: la absorción se favorece con el incremento de la profundidad de la respiración. Ej: cloroformo.
Absorción por el tracto GI: Un comprimido que ingresa por via oral debe liebrar el principio activo en el tracto GI y ser degradado en parte por la mucosa GI, por la flora GI o ser eliminado por materia fecal. Para que tenga un efecto, el principio activo se debe poder absorber y llegar a sangre. Si se absorben por vena porta van al hígado donde en parte puede ser biotrasnformado, eliminado en bilis y lo que queda de remanente va a sangre y constituye la fracción biodisponible (que va a tener efecto terapéutico). En caso de ingresar por vía oral ácidos o bases débiles se pueden encontrar en el tracto GI ionizados o no ionizados. Los ionizados son incapaces de atravesar la membrana pq tienen baja liposolubilidad, al contrario los no ionizados. La cantidad de fracción ionizada y no ionizada depende del pH del medio y del pKa del compuesto (pH en el cual el ácido o la base se encuentran disociados en un 50%). Un ácido en un medio acido va a predominar en forma no ionizada, por lo que puede absorberse en el estómago, al contrario ocurre con la bases por lo que se absorben principalmente en el intestino.
Cuanto más débil sea el ácido, mayor su pKa, se ioniza con menor facilidad y predomina su forma no ionizada
Cuanto mas débil sea la base, menor su pKa, se ioniza con menor facilidad y predomina su forma no ionizada.
Por lo tanto las bases y acidos débiles tienen posibilidad de absorción. Las bases y acidos fuertes no se van a poder absorber, pero producen daño en la mucosa GI por contacto
Ecuación de Henderson-Hasselbalch:
· Para ácidos: pKa -pH = log [no ionizada]/[ionizada]
· Para bases: pKa -pH = log [ionizada]/[no ionizada]
Trampa de iones: Cuando un compuesto no ionizado pasa a algún compartimento del organismo que por su pH le permite ionizarse y por lo tanto queda atrapado en ese lugar
Factores que modifican la absorción por el tracto digestivo
1) Motilidad: El aumento de la motilidad favorece la absorción de compuestos liposolubles pq aumenta el mezclado y mantiene el gradiente de concentración. La disminución de la motilidad favorece la absorción de los compuestos ionizados o poco solubles.
2) Destrucción por enzimas, por el pH del medio o por la flora intestinal: La levodopa se destruye en el estómago. El veneno de serpiente por vía oral no es tóxico pq es degradado por enzimas digestivas.
3) Utilización de transportadores: Ocurre con compuestos que son semejantes a compuestos necesarios para el organismo. El 5-fluoruracilo utiliza el sistema de transporte de pirimidina. El Tl, Co y Mn el del Fe y el Pb el del Ca.
4) Por administración de compuesto que cambian el pH: Las tetraciclinas con bicarbonato son menos solubles y se absorben menos. En cambio con levodopa favorece su forma molecular y se absorbe más.
5) Quelantes: Ergotamina + cafeína = quelato soluble que permite la disolución y absorción. Tetraciclina + Ca = quelato insoluble, se dificulta la absorción. 
6) Tamaño de la partícula: Partículas chicas se solubilizan y absorben más fácilmente.
7) Compuestos recubiertos: Para impedir su destrucción en el estómago o bien para absorberse de a poco (medicamentos de duración prolongada).
8) Presencia de sustancias que compiten con los transportadores activos: La levodopa se absorbe utilizando el transporte de aa. El consumo de carne puede afectar la velocidad de absorción de la levodopa.
9) Alteración de la mucosa del tracto GI. La ingestión de alcohol, café, aspirinas irrita la mucosa GI pudiendo afectar la absorción de otros compuestos.
“Si el compuesto es muy tóxico, aún la absorción de pequeñas cantidades puede producir graves daños”