TOXICOLOGIA DE LOS AINES

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TOXICOLOGÍA DE LOS AINES
INTRODUCCIÓN
Los AINE son medicamentos utilizados en la práctica médica diaria. Por eso resulta
importante conocer cómo y dónde actúan estos medicamentos, sus interacciones y
efectos adversos más frecuentes. Son sustancias que intervienen
fundamentalmente en los mecanismos de la inflamación, pero también tienen otras
acciones como son las de analgésicos y antipiréticos, lo cual depende de la dosis
utilizada. Por su estructura química son ácidos orgánicos débiles cuyas
características determinan variaciones en la actividad terapéutica de los mismos.
Por ejemplo, los AINE se disocian a un Ph determinado, lo que define su poder de
penetración en los tejidos. Cuando el Ph es ácido, como el de los líquidos sinoviales
de las articulaciones, penetran y se depositan con facilidad, siendo aquí más larga
su vida media si la comparamos con la sanguínea. Esto influye en una mayor
potencia, pues con menos dosis obtendremos mejores resultados y menos
reacciones adversas.
En este grupo se incluyen medicamentos tan conocidos y usados como el ácido
acetil-salicílico (AAS) (Aspirina), ibuprofeno, indometacina, diclofenaco,
piroxicam, etc. Se trata de fármacos que se han utilizado para aliviar síntomas
como el dolor, la inflamación aguda y crónica y así han contribuido de forma muy
importante a mejorar la calidad de vida del ser humano puesto que son de gran
utilidad para controlar enfermedades incapacitantes como las enfermedades
reumáticas. Hay que destacar que además tienen una gran utilidad por su
potencial como antiagregante es decir poseen la propiedad de disminuir la
capacidad de las plaquetas para unirse y formar trombos este es el caso del
AAS. Por esa capacidad se usan en la prevención y tratamiento de
enfermedades vasculares tan importantes y tan prevalentes en la actualidad
como el infarto de miocardio o los accidentes vasculares cerebrales.
TOXICOCINETICA
Estudio cuantitativo de los procesos que experimenta, en función del tiempo, un
xenobiótico en un organismo vivo. Al estudio de la velocidad de cambio de la
concentración de las especies tóxicas dentro del organismo. Busca los efectos de la
exposición y predecir el riesgo y la tolerancia. Conjunto de fenómenos que
experimenta el tóxico desde su entrada a un organismo hasta su eliminación.
PROCESOS DE TRÁNSITO
El tránsito por el organismo de un producto tóxico experimenta numerosas
transformaciones bioquímicas (absorción, distribución, fijación y excreción). Estos
ciclos se estudian bajo el nombre de toxicocinética.
Mecanismos de absorción
La absorción consiste en el medio por el cual el tóxico atraviesa membranas y capas
de células hasta llegar al torrente sanguíneo. Vías de entrada de xenobióticos
ordenados según la velocidad de absorción y distribución:
● Intravascular (intraarterial e intravenosa)
● Inhalatoria (alveolos, tracto superior)
● Mucosa (sublingual, vaginal, nasal, ocular).
● Rectal (inferior y superior)
● Intraperitoneal (sustancias hidrosolubles)
● Intramuscular
● Subcutánea y Percutánea
● Oral
Las sustancias atraviesan membranas biológicas por filtración, difusión, transporte y
endocitosis (pinocitosis y fagocitosis).
1. Filtración: Paso por los poros o membranas dependiendo de la presión y del
gradiente de concentración (pasando la sustancia de donde está más
concentrada a donde está más diluida). Existen una serie de condiciones para la
filtración como la liposubilidad, los tejidos biológicos presentan poros de distinto
tamaño y que el tamaño de la partícula ha de ser menor a la del poro.
2. Difusión: Disolución de los constituyentes grasos de la membrana, en esta
también depende del gradiente de concentraciones. Tanto este mecanismo como
el de filtración son mecanismos pasivos (no consumen energía)
3. Transporte: Puede ser por difusión facilitada o transporte activo dependiendo de
cómo sea el paso a través de la membrana. Difusión facilitada es un mecanismo
de transporte de sustancias, sin gasto de energía (mecanismo pasivo) que utiliza
como mediador una proteína transportadora, que de forma específica para cada
sustrato, se unen a una molécula de este y mediante un cambio de conformación
molecular y posterior liberación ayudan al sustrato a pasar de un lado a otro de
la membrana.
4. Endocitosis: Mediante invaginación de la membrana plasmática engloba
moléculas y partículas en un proceso dependiente de ATP y de iones de calcio.
Distribución
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Una vez entre el tóxico en la sangre, esta lo distribuye por todo el cuerpo. Algunos
xenobióticos son transportados disueltos en agua plasmática que se unen a iones o
moléculas pequeñas. Las moléculas apolares o liposolubles se unen a las
lipoproteínas α y β por disolución en el componente lipídico. Otras sustancias y
elementos, como el plomo, se transportan fijados al estroma de los hematíes.
El principal factor para la distribución del tóxico es la irrigación sanguínea de los
distintos órganos. Así, el cerebro, que constituye solo el 2% del peso corporal,
recibe el 16% del envío cardíaco.
Localización, acumulación o fijación
Los xenobióticos se distribuye a través de la sangre a todos los tejidos del
organismo que los retiene de dos formas:
● En los tejidos sensibles al fármaco
● En los tejidos de acumulación, o almacenamiento
La sangre arterial aporta la sustancia a los organismos y la venosa los extrae. Las
prioridades físicas y químicas, como el coeficiente de partición en el primer caso y la
afinidad en el segundo dan lugar a la acumulación de los tóxicos en el organismo.
Como ejemplo vemos que los compuestos organoclorados y disolventes apolares se
retienen en el tejido nervioso y adiposo, por la liposubilidad; el plomo y el flúor en los
huesos debido a la interferencia con el ion Ca; el arsénico en pelos y uñas, por la
fijación en sus proteínas con gran proporción de aminoácidos azufrados; el mercurio
en el riñón, etc.
Eliminación
La eliminación de los tóxicos se produce por vía urinaria, bilis y heces
mayoritariamente. Menores cantidades se eliminan por sudor y saliva.
Excreción renal
Se realiza por tres mecanismos fundamentalmente:
● Filtración glomerular: Mediante la formación de la orina
● Secreción tubular activa: Está mediado por “transportadores” de elementos
polares, aun en contra del gradiente, desde la sangre a la orina.
● Reabsorción tubular activa: Las sustancias muy liposolubles se absorben
al pasar por el riñón. Las sustancias ionizadas, que no se reabsorben, se
eliminan por la orina. El pH influye en el fenómeno, esto es porque la
eliminación por difusión de xenobióticos ionizables, como ácidos débiles, sea
mayor cuando la orina está alcalina ya que entonces la reabsorción es
mínima.
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Excreción biliar y ciclo enterohepática
A través de la bilis, el hígado excreta sustancias de elevado peso molecular, ya sean
polares o apolares, no ionizadas, catiónicas o anionicas. Desde la bilis siguen un
camino diferente y se excretan finalmente en las heces la fracción no reabsorbida.
Sin embargo, el tóxico una vez en el intestino puede volver a ser absorbido y esto
implicaría lo que se llama “ciclo enterohepático” que es lo que se conoce como el
retraso de la eliminación del tóxico por las heces y vuelve a provocar el efecto.
Excreción y ciclo salivar
La secreción de la saliva es incrementada o disminuida por numerosos agentes
tanto físicos (calor), químicos (sabores ácidos o salados), farmacológicos
(colinérgicos o anticolinérgicos), como psicológicos (imaginación de sensaciones
agradables o desagradables), lo que influye en la concentración de los xenobióticos
en ella. La excreción de los xenobióticos en la saliva varía según el pH de esta, por
ejemplo en relación saliva/plasma:
A) SALICILATOS: ASA (ÁCIDO ACETILSALICÍLICO)
SALICILATOS
Los salicilatos son fármacos con propiedades antiinflamatorias, analgésicas y
antipiréticas como resultado de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), que
posibilita la síntesis de prostaglandinas y, mediadores de la inflamación. Constituyen
un grupo de compuestos derivadosdel ácido salicílico: aspirina o ácido
acetilsalicílico (el fármaco más importante del grupo), pero en nuestro país existen
también otras sustancias comercializadas para uso oral o parenteral (acetilsalicilato
de lisina, salicilato sódico, salsalato o ácido salicilsalicílico, diflunisal, etc), así como
una amplia variedad de preparaciones tópicas a base de ácido salicílico o que
pueden contener metil salicilato (aceite de gualteria), con las que se han descrito
algunas intoxicaciones graves.
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO(ASA)
El ácido acetilsalicílico (C9H8O4), conocido popularmente como aspirina, nombre de
una marca que pasó al uso común, es un fármaco de la familia de los salicilatos. Se
utiliza como medicamento para tratar el dolor (analgésico), la fiebre (antipirético) y la
inflamación (antiinflamatorio), debido a su efecto inhibidor, no selectivo, de la
ciclooxigenasa.
DIFLUNISAL
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https://es.wikipedia.org/wiki/Marca
https://es.wikipedia.org/wiki/Vulgarizaci%C3%B3n_de_marca
https://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_salic%C3%ADlico
https://es.wikipedia.org/wiki/Medicamento
https://es.wikipedia.org/wiki/Dolor
https://es.wikipedia.org/wiki/Analg%C3%A9sico
https://es.wikipedia.org/wiki/Fiebre
https://es.wikipedia.org/wiki/Antipir%C3%A9tico
https://es.wikipedia.org/wiki/Inflamaci%C3%B3n
https://es.wikipedia.org/wiki/Antiinflamatorio
https://es.wikipedia.org/wiki/Inhibidor_enzim%C3%A1tico
https://es.wikipedia.org/wiki/Ciclooxigenasa
El diflunisal es un medicamento del tipo antiinflamatorio no esteroideo que inhibe la
producción de prostaglandina, por lo que se indica para el alivio del dolor y la
inflamación en pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis. Se ha reportado que
el diflunisal es eficaz para el dolor en pacientes con cáncer de hueso metastásico y
para el control del dolor por cirugía dental del tercer molar.
B) DERIVADOS PIRAZOLÓNICOS: AMINOFENAZONA (DIPIRONA O
METAMIZOL), FENILBUTAZONA, AZAPROPAZONA
Los derivados pirazolónicos presentan una potente acción antiinflamatoria, una
considerable acción antipirética pero casi carecen de efecto antiálgico. Su utilización
puede conllevar la aparición de efectos secundarios graves: ulcerogenicidad,
mielotoxicidad y capacidad de producir discrasias sanguíneas.
AMINOFENAZONA (DIPIRONA O METAMIZOL)
La aminofenazona es una pirazolona con propiedades analgésicas, antiinflamatorias
y antipiréticas, pero tiene riesgo de agranulocitosis. Una prueba de aliento con
aminopirina marcada con C³C se ha utilizado como una medida no invasiva de la
actividad metabólica del citocromo P-450 en las pruebas de función hepática.
FENILBUTAZONA
La fenilbutazona es el nombre de un medicamento del tipo antiinflamatorio no
esteroideo derivado de las pirazolonas, indicado para el alivio del dolor crónico,
incluyendo los síntomas de la artritis.
AZAPROFAZONA
Es un fármaco con propiedades analgésicas y antipiréticas utilizado principalmente
para tratar la fiebre, y el dolor leve y moderado, aunque existen pocas evidencias
de que su uso sea realmente eficaz en el alivio de la fiebre en niños. 
k) GRUPO NAFTILALCANONAS: NABUMETONA
NABUMETONA
Es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Nabumetone ha sido
desarrollado por Beecham . Está disponible bajo numerosas marcas, como Relafen ,
Relifex y Gambaran .
La nabumetona es un profármaco NSAID no ácido que se metaboliza rápidamente
en el hígado al metabolito activo, ácido 6-metoxi-2-naftil acético. Como se encontró
con los AINE anteriores, el metabolito activo de la nabumetona inhibe la enzima
ciclooxigenasa y bloquea preferentemente la actividad de la COX-2 (que es
indirectamente responsable de la producción de inflamación y dolor durante la
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https://es.wikipedia.org/wiki/Medicamento
https://es.wikipedia.org/wiki/Antiinflamatorio_no_esteroideo
https://es.wikipedia.org/wiki/Prostaglandina
https://es.wikipedia.org/wiki/Inflamaci%C3%B3n
https://es.wikipedia.org/wiki/Artritis_reumatoide
https://es.wikipedia.org/wiki/Osteoartritis
https://en.wikipedia.org/wiki/Nonsteroidal_anti-inflammatory_drug
https://en.wikipedia.org/wiki/Beecham_(pharmaceutical_company)
https://en.wikipedia.org/wiki/Prodrug
https://en.wikipedia.org/wiki/Cyclooxygenase
https://en.wikipedia.org/wiki/COX-2
artritis). Se cree que el metabolito activo de nabumetona es el compuesto principal
responsable del efecto terapéutico.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Reacción adversa al menos por dos analgésicos ISP (AAS, ácido acético,
pirazolonas, ácido fenámico, ácido propiónico, oxicams, etc. Estas reacciones
consisten en: rinitis y/o asma bronquial; urticaria y/o angioedema; shock. Estos
cuadros pueden presentarse conjuntamente o por separado.
Los pacientes con alergia a las pirazolonas experimentan prurito palmo plantar,
seguido de urticarias y/o shock anafiláctico tras la administración de algún derivado
pirazolónico. Estos por el contrario toleran la aspirina y otros AINE inhibidores de
las prostaglandinas.
Los dos grupos de derivados pirazolónicos pirazolonas y pirazoldionas no tienen
necesariamente que presentar reactividad cruzada. En muchos casos, tampoco
entre fármacos del mismo grupo pirazolónico siendo la sensibilidad exclusiva para
un solo derivado.
Las pirazolonas también pueden ser causa de fiebre medicamentosa junto con los
antibióticos b-lactámicos, ácido paraminosalicílico, sulfamidas, fenobarbital,
quinidina, etc.
CINÉTICA Y METABOLISMO
En el caso de las lesiones digestivas producidas por AINE la mejor estrategia es la
prevención. Existen una serie de factores de riesgo que es fundamental evaluar
para establecer el riesgo y la estrategia más apropiada. Se debe evaluar: los
antecedentes de úlcera o hemorragia digestiva; si se trata de pacientes de edad
avanzada (más de 65 años), o que presenten enfermedades graves asociadas, o
precisen dosis elevadas o combinaciones de más de un AINE, o que tomen otros
medicamentos que pueden incrementar el riesgo. En tales casos, el médico puede
valorar: 1) retirar el AINE y sustituirlo por otro tipo de fármaco, o 2) añadir al AINE
un medicamento protector (omeprazol o similar) o bien usar un AINE selectivo
menos lesivo para el tubo digestivo (coxib). Si se llega a producir una complicación,
el tratamiento dependerá de la entidad de la misma. Las úlceras producidas por
estos medicamentos responden bien al tratamiento habitual. Otras complicaciones
más graves, como una hemorragia o una perforación, requerirán hospitalización y
un tratamiento más intensivo, que podría incluir la administración de transfusión
sanguínea, escleroterapia de la lesión que sangra mediante una endoscopia
digestiva y con mucha menor frecuencia, una intervención quirúrgica.
MECANISMO DE ACCIÓN
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La acción principal de todos los AINE es la inhibición de la ciclooxigenasa. Esta
enzima convierte el ácido araquidónico en endoperóxidos cíclicos, los cuales se
transforman en prostaglandinas y en tromboxanos mediadores de la inflamación y
factores biológicos locales, no circulantes llamados autacoides, incluyendo los
eicosanoides.La inhibición de la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos por los
AINE sería responsable de su actividad terapéutica y de los varios efectos tóxicos
de este grupo de fármacos. Esta inhibición puede ocurrir por distintos mecanismos: 
● Inhibición irreversible, como en el caso de la aspirina.
● Inhibición competitiva, como en el caso del ibuprofeno.
● Inhibición reversible no competitiva, como el paracetamol.
La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1) presente en la
mayoría de los tejidos que sintetizan prostaglandinas como el riñón, la mucosa del
estómago, duodeno y plaquetas y la ciclooxigenasa-2 (COX-2) presente en los
tejidos donde se monta una respuesta inflamatoria como el cerebro, pulmón,
páncreas, placenta y ovarios. La inhibición sobre la actividad enzimática de las
isoformas de las ciclooxigenasas depende del fármaco en cuestión. Existen estudios
que parecen demostrar que la actividad analgésica de los AINE se realiza también a
través de la COX-1.No obstante,también se han propuesto nuevos mecanismos
independientes de la COX por los que los AINE actúan como analgésicos. Se
propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso nociceptivo es
reprimido por el ketoprofeno,37 la indometacina38 y nuevos AINE como el
lornoxicam,39 con lo que disminuye el dolor y la inflamación. Por último, el hecho de
que los AINE no produzcan sueño, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en
la conciencia hace postular que su sitio de acción sea el hipotálamo.
Interferencia con la activación de neutrófilos: Los AINE inhiben la capacidad de
adherencia de las células sanguíneas blancas, especialmente neutrófilos; con la
consecuente inhibición de la quimiotaxis y de la agregación de neutrófilos
Estimulación de la vía óxido nítrico-GMPc: Se ha demostrado que a nivel del
nociceptor existe un equilibrio entre el simpático (AMPc) y el parasimpático (GMPc)
Bloqueo de las citocinas: Los AINE inhiben indirectamente la liberación de
citocinas a través de su acción sobre el factor de necrosis tumoral alfa.
Disminución en la expresión de canales iónicos sensibles a ácido (ASIC):
Estudios recientes demuestran la existencia de canales sensibles al pH que emiten
señales de dolor a pH ácido. La administración de AINE reduce el dolor inducido por
bajo pH al evitar la acidosis que acompaña a un proceso inflamatorio, además de
inhibir directamente a los ASIC. Esta acción analgésica se ejerce en el SNC por
medio de dos mecanismos:
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https://es.wikipedia.org/wiki/Ciclooxigenasa
https://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_araquidonico
https://es.wikipedia.org/wiki/Tromboxano
https://es.wikipedia.org/wiki/Autacoide
https://es.wikipedia.org/wiki/Eicosanoide
https://es.wikipedia.org/wiki/Aspirina
https://es.wikipedia.org/wiki/Ibuprofeno
https://es.wikipedia.org/wiki/Paracetamol
https://es.wikipedia.org/wiki/Ri%C3%B1%C3%B3n
https://es.wikipedia.org/wiki/Est%C3%B3mago
https://es.wikipedia.org/wiki/Duodeno
https://es.wikipedia.org/wiki/Plaqueta
https://es.wikipedia.org/wiki/Cerebro
https://es.wikipedia.org/wiki/Pulmones
https://es.wikipedia.org/wiki/P%C3%A1ncreas
https://es.wikipedia.org/wiki/Placenta
https://es.wikipedia.org/wiki/Ovario
https://es.wikipedia.org/wiki/C-Fos
https://es.wikipedia.org/wiki/Ketoprofeno
https://es.wikipedia.org/wiki/Antinflamatorio_no_esteroideo#cite_note-37
https://es.wikipedia.org/wiki/Indometacina
https://es.wikipedia.org/wiki/Antinflamatorio_no_esteroideo#cite_note-38
https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Lornoxicam&action=edit&redlink=1
https://es.wikipedia.org/wiki/Antinflamatorio_no_esteroideo#cite_note-39
https://es.wikipedia.org/wiki/Sue%C3%B1o
https://es.wikipedia.org/wiki/Humor
https://es.wikipedia.org/wiki/Hipot%C3%A1lamo
https://es.wikipedia.org/wiki/Citocina
https://es.wikipedia.org/wiki/Factor_de_necrosis_tumoral_alfa
● La inhibición de formación de prostaglandina disminuye el procesamiento de
los mensajes del dolor
● A nivel medular interfiere con los receptores de la sustancia P y a nivel
supramedular activaría vías supraespinales inhibitorias de nocicepción.
Acción analgésicas
La acción analgésica es, en gran medida, un efecto periférico y está relacionada con
la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el lugar en el que se percibe el
dolor.
Los AINE son fármacos completamente necesarios para controlar el dolor agudo y
crónico, pudiendo ser administrados tanto antes como después de una lesión, ya
que actúan por mecanismos que no solo dependen de la inhibición de las COX.
Acción antipirética
La acción antifebril de los AINE es consecuencia de su capacidad inhibidora de la
síntesis de prostaglandina por la ciclooxigenasa a nivel central, fundamentalmente la
prostaglandina E2 en la región preóptica hipotalámica que regula la temperatura
corporal reducen la temperatura corporal si esta se halla previamente aumentada
por el pirógeno. Sin embargo, no afectan la temperatura corporal en condiciones
normales ni en caso de golpe de calor.
Acción antiinflamatoria
Inflamación aguda
Debido no solamente a la inhibición de la síntesis de prostaglandina, sino también
porque son capaces de desestructurar la secuencia de hechos a través de los
cuales las células inflamatorias responden a señales extracelulares, mediante la
interferencia con el papel de los neutrófilos en la inflamación.
Inflamación crónica
Los AINE no solo actúan como antiinflamatorios por su inhibición de síntesis de
prostaglandina o de las fases iniciales de la acción de PMN, sino que también de
manera directa o indirecta modifican otros mediadores de la inflamación:
ANÁLISIS TOXICOLÓGICO
Reacciones de tipo urticaria, edema angioneurótico, sinagesia, hipotensión, shock,
síncope, las reacciones de tipo alérgico no son cruzadas entre los diferentes tipos
de AINE.
Los AINE, con la excepción del paracetamol, pertenecen a la clase C de riesgo en el
embarazo, se desaconsejan durante el embarazo, en particular durante el tercer
trimestre. Aunque no son teratógenos directos, pueden causar cierre prematuro del
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https://es.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9dula_espinal
https://es.wikipedia.org/wiki/Sustancia_P
https://es.wikipedia.org/wiki/Prostaglandina
https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=ProstaglandinaE2&action=edit&redlink=1
https://es.wikipedia.org/wiki/Quiasma_%C3%B3ptico
https://es.wikipedia.org/wiki/Hipot%C3%A1lamo
https://es.wikipedia.org/wiki/Hipertermia
https://es.wikipedia.org/wiki/Leucocito_polimorfonuclear
https://es.wikipedia.org/wiki/Urticaria
https://es.wikipedia.org/wiki/Edema_angioneur%C3%B3tico
https://es.wikipedia.org/wiki/Hipotensi%C3%B3n
https://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADncope
https://es.wikipedia.org/wiki/Embarazo
https://es.wikipedia.org/wiki/Terat%C3%B3geno
ductus arterioso y ciertos trastornos renales. La aspirina se ha usado junto con
heparina en mujeres embarazadas con anticuerpos antifosfolípidos.
Esta se siguió de tres estudios adicionales de casos y controles publicados en 1982.
En todos estos estudios se encontró una fuerte asociación y más del 95 % de los
casos habían estado expuestos a los salicilatos.
Linfomas: Se ha detectado que el uso de paracetamol-acetaminofén aumenta la
incidencia de linfomas no Hodgkin (LNH), efecto adverso que no tienen los AINE
clásicos con acción antiinflamatoria periférica, que incluso tendrían un efecto
protector ante algunos tipos de cáncer, especialmente la aspirina; sin embargo,
todos los AINE a excepción de la aspirina aumentan la incidencia de procesos
cardiovasculares, incluyendo infarto de miocardio, trombosis arteriales y venosas.
DOSIS TÓXICA
A niveles terapéuticos también pueden producir efectos secundarios de relativa
importancia, siendo éstos por órganos y aparatos, los siguientes:
● Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, dolor abdominal y hemorragia
digestiva.
● Hematológicos: Discrasias sanguíneas y hemorragias, por alteración de la
agregación plaquetaria.
● Renales: Retención hídrica, de sodio y de potasio, fallo renal por depleción
de volumen, nefritis intersticial aguda y necrosis papilar.
● Cardiovasculares: Congestión secundaria a retención de agua y sodio.
● Ginecológicos: Disfunción uterina, con sangrado.
● Neurológicos: Disminución leve del nivel de conciencia, visión borrosa y
disfunción cognitiva en ancianos.
● Hipersensibilidad: Puede ocurrir exacerbación asmática entre el 8 y 20 %
de los adultos con pólipos nasales, incluso horas después de la ingestión.
Intoxicación leve: Disminución leve del nivel de conciencia, dolor abdominal
y náuseas
Pueden producirse distintas formas de afectación:
Intoxicación moderada: Produce trastornos gastrointestinales,
hiperventilación, convulsiones (sobre todo en niños), acidosis metabólica,
alcalosis respiratoria, alteraciones electrolíticas, hematuria, retención
hidrosalina, hipotensión, edema pulmonar, coma y parada cardiorrespiratoria.
También se han descrito, incluso de forma idiosincrásica, no dosis
dependiente, hipoprotrombinemia, trombocitopenia, agranulocitosis y anemia
aplásica.
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https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Ductus_arterioso&action=edit&redlink=1https://es.wikipedia.org/wiki/Heparina
Intoxicación severa: Asociada a ingesta aguda mayor de 4 gramos. Incluso
una semana después de la ingestión se han descrito fallo renal (por necrosis
papilar) y necrosis hepática. También pueden darse arritmias malignas y
shock cardiogénico.
C) DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL: ACETAMINOFEN (PARACETAMOL O
TYLENOL)
❖ Introducción
El acetaminofén (paracetamol; N-acetil-paminofenol) es un metabolito activo
de la fenacetina, un analgésico derivado de la anilina. La fenacetina se
introdujo en terapéutica en 1887 y fue utilizada con fin analgésico hasta que
se consideró un fármaco nefrotóxico1 . Posteriormente en busca de un
fármaco con menor toxicidad, se introdujo el acetaminofén, siendo utilizado
por primera vez en 1893. Sin embargo desde 1949 ha tenido gran
popularidad, por su efecto antipirético y analgésico, y sus escasos efectos
adversos. El acetaminofén posee múltiples nombres comerciales: Tempra,
focus, dólex, winadol, aceán, ametrex, antitermina, cibalgina, compofén,
dolofén, dolosín, aldorem, tylenol, Anacin-3, Datril, Panadol entre otros.
❖ Características farmacológicas
➔ Fórmula molecular: C8-H9-N-O2
➔ Peso molecular: 151.16
➔ Color y forma: Grandes prismas monocíclicos de agua
➔ Olor: Inoloro
➔ Sabor: Levemente amargo
➔ El acetaminofén posee eficacia antipirética y analgésica siendo menos
eficaz en el dolor de orígen inflamatorio. La dosis en adultos es de 500
mg a 1000 mg día (máximo 4 g/día). En niños, la dosis varía según la
edad, siendo de 10 mg/kg de peso.
❖ Mecanismos fisiopatológicos
Su mecanismo de acción aún es objeto de debate. Se considera ejerce un
efecto inhibidor de la actividad de las ciclooxigenasas, enzimas que
convierten el ácido araquidónico que se encuentra en las membranas
celulares en endoperóxidos cíclicos inestables, los cuales se transforman en
prostaglandinas y tromboxanos. Se han descubierto, dos isoformas de la
ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), con localizaciones y funciones diferentes,
la COX-1 tiene características de enzima constitutiva, y su actividad tiene que
ver con la participación de las PG y tromboxanos en el control de funciones
fisiológicas. En cambio, la COX-2 tiene características de enzima inducible,
en determinadas células, bajo circunstancias patológicas (p. ej., en
macrófagos, monocitos, células endoteliales y sinoviales en el curso de un
proceso inflamatorio). Las dos isoformas se expresan en circunstancias
9
fisiológicas, pero sí existen diversos procesos inflamatorios, la expresión de
la COX-2 aumenta hasta 20 veces, mientras la expresión de la COX-1 no se
afecta o lo hace en menor grado (2-3 veces). Las ciclooxigenasas,
dependiendo de su localización son sensibles de manera diferente al
acetaminofén. Así, puede estimular la síntesis de PG (p. ej., en la mucosa
gástrica), no modificarla (pulmón y plaquetas) o inhibir moderadamente
(SNC). Quizás esto explique su casi nula actividad antiinflamatoria, su acción
antipirética y analgésica, su incapacidad para alterar la agregación
plaquetaria y su inocuidad para la mucosa gástrica.
❖ Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones tempranas (menor de 24 horas) usualmente son
inespecíficas (Anorexia, náuseas o vómito). Raramente una sobredosis
aguda puede causar alteración del estado mental o acidosis metabólica en
este periodo. Los pacientes suicidas pueden presentar depresión; sin
embargo, estas personas pueden negar la ingesta o minimizar la cantidad
tomada, por lo que es necesario tener cuidado cuando se esté calculando la
dosis tóxica. Se puede presentar un aumento temprano de las transaminasas
a las 12 horas de haber ingerido la sobredosis.
Después 24-48 horas es cuando el paciente presenta manifestaciones de una
hepatitis tóxica con ictericia, dolor en hipocondrio derecho, náusea, vómito y
en casos severos progresan a una falla hepática aguda: elevación de
transaminasas, acidosis metabólica, sangrados, prolongación del PT, falla
renal, encefalopatía, edema cerebral y muerte. (Ver en anexos: Etapas de la
Encefalopatía Hepática).
❖ Cinética y metabolismo
La mayoría de los fármacos se metabolizan en el organismo a metabolitos
activos o inactivos. Sufren una transformación química que tiende a favorecer
su excreción.
Puede determinar:
● Inactivación parcial o total a metabolitos, activos o inactivos (nitratos)
● Activación: profármaco (enalapril)
● Producción de tóxicos (paracetamol)
● Se da fundamentalmente en hígado, pero puede ser en otros órganos
❖ Mecanismos de acción
Cuando los niveles de glutatión caen por debajo del 30% de lo normal o hay
un exceso de NAPQI que supera el sistema de detoxificación, el NAPQI libre
se adhiere a las membranas celulares de los hepatocitos generando la
muerte celular y la consecuente necrosis hepática.
10
En las sobredosis de acetaminofén se saturan los sistemas de conjugación
por lo que se metaboliza más por el citocromo generando mayor cantidad de
NAPQI llevando al paciente a una falla hepática. No se debe olvidar que
también puede generar una falla renal aguda por la producción de este
metabolito tóxico en el riñón.
❖ Análisis toxicológico
● Niveles séricos de Acetaminofén: se debe tomar una muestra de
sangre posterior a 4 horas de la ingesta. Teniendo el resultado
podemos realizar una estimación del riesgo de desarrollar toxicidad
hepática utilizando el nomograma de Rumack-Matthew. En el
nomograma se trazan dos líneas según la concentración y el tiempo
transcurrido; todas las concentraciones séricas de acetaminofén que
estén por encima del trazo superior correspondiente a la hora
transcurrida se correlacionan con “probable toxicidad hepática”, lo que
indica el uso de antidototerapia. La brecha existente entre el trazo
superior e inferior indica concentraciones con “posible toxicidad
Después 24-48 horas es cuando el paciente presenta manifestaciones
de una hepatitis tóxica con ictericia, dolor en hipocondrio derecho,
náusea, vómito y en casos severos progresan a una falla hepática
aguda: elevación de transaminasas, acidosis metabólica, sangrados,
prolongación del PT, falla renal, encefalopatía, edema cerebral y
muerte hepática”, que corresponde a niveles séricos un 25% menores
a los esperados que causen toxicidad hepática; sin embargo,
recomendamos utilizar igualmente antídotos en estas concentraciones.
● Transaminasas (AST-ALT): se había dicho que la elevación de las
enzimas hepáticas empieza alrededor de las 12 horas posteriores a la
ingesta y aumentan progresivamente hasta alcanzar su pico después
de 72 horas. Se considera hepatotoxicidad de forma objetiva cuando la
AST es mayor o igual a 1000U/L a las 24 horas o más.
● Nitrógeno ureico, Creatinina, Bilirrubinas, Glicemia, Gases Arteriales,
tiempo de protrombina.
❖ Dosis tóxica
La dosis terapéutica del acetaminofén es de 10- 15mg/kg dosis o 40-60
mg/kg/día. En general se deben utilizar máximo 2gr al día en niños y 4gr al
día en adultos. Se considera que una dosis mayor a 150-200 mg/kg en niños
o 6 -7gr en adultos es potencialmente tóxico agudo. La dosis letal del
acetaminofén es de 13-25gr. Se debe solicitar a los familiares los frascos
empaques de las tabletas y mirar la presentación para calcular según el
número de tabletas ingeridas los mg/kg de peso que pudo consumir el
paciente. Se considera que un paciente puede presentar toxicidad crónica si
11
ingiere más de 4 g/día especialmente en pacientes con bajos niveles de
glutatión o inducción de enzimas hepáticas como en alcoholismo,
desnutrición y uso de medicamentos como anticonvulsivantes. En niños dosis
de 60-150mg/Kg/día por 2-8 días se consideran como posiblemente tóxicas
crónicas.
❖ Cuadro clínico
● Fase 1 (primeras 24 h): en la mayoría de los pacientes es
asintomática. Pueden aparecer náuseas y vómitos, menos
frecuentemente dolor abdominal, diaforesis, palidez cutánea y fatiga.
Excepcionalmente raros son los síntomas de intoxicación grave en las
primeras 24 h (coma, acidosis láctica grave). Este curso clínico es
típico en casos de sobredosis masiva (75-100 g).
● Fase 2 (despuésde 24 h, hasta 72 h): dolor y sensibilidad en el
cuadrante superior derecho del abdomen, ictericia. A estos síntomas
se asocia aumento de actividad de las aminotransferasas (ALT y AST),
del INR, de la concentración de bilirrubina e hipoglucemia y acidosis
metabólica.
● Fase 3 (después de 72 h, hasta 96 h): insuficiencia hepática
fulminante con encefalopatía hepática, menos frecuentemente con el
síndrome purpúrico. El aumento de la concentración de creatinina se
observa habitualmente entre el 2.º y 5.º día de la intoxicación.
● Fase 4 (fallecimiento o regeneración de los órganos): el
fallecimiento a consecuencia de una insuficiencia hepática fulminante
tiene lugar habitualmente entre el 3.º y 5.º día después de la
intoxicación. En otros pacientes, pasados 7-14 días, se observa una
normalización de los parámetros de laboratorio y regeneración de los
órganos.
● Exploraciones complementarias: concentración de paracetamol en
el suero (no antes de 4 h después de la sobredosis hasta 24 horas
posingesta). Lo más importante es determinar la concentración del
fármaco a partir de las 4 h hasta las 8 h de la ingesta y decidir sobre la
administración del antídoto (N-acetilcisteína – NAC), ya que en este
período presenta la mayor eficacia.
● Otras pruebas: actividad de las aminotransferasas, INR, gasometría
arterial, concentración de urea, creatinina, bilirrubina, ácido láctico y
fosfato en el suero.
❖ Tratamiento
Se debe enfocar sobre tres puntos fundamentales:
1) Limitar la absorción
12
2) Medidas generales y sintomáticas
3) Antidototerapia.
Se limita absorción con lavado gástrico en caso de que la consulta sea
inmediata, debido a la rápida absorción del acetaminofén. El carbón activado,
resulta beneficioso, pero está discutido su uso, por probable interferencia con
la N acetilcisteína. En estos caso se pueden separar 2 horas las dosis de
carbón activado y NAC o cuando se requiera utilizar la presentación
parenteral de NAC. Control de náuseas, vómito, manejo de la injuria
hepática, disfunción renal y otras manifestaciones. Monitorizar niveles de
glicemia, y corrección con soluciones glicosiladas si se presenta hipoglicemia.
Se administra vitamina K en caso de alteraciones del PT o evidencia de
coagulopatía y en casos en que esté indicado se administra plasma fresco
congelado. Hay ciertos criterios para trasplante hepático que se deben
considerar:
● Antidototerapia con NAC: La N acetil cisteína se considera juega un
papel importante en la terapia de la intoxicación con acetaminofén
dado que se le atribuyen tres principales efectos: Es un precursor de
glutatión, El grupo sulfuro reducido de NAC puede unirse y detoxificar
NAPQI Incrementa el sustrato para sulfatación no tóxica Además de
los mecanismos conocidos para limitar la hepatotoxicidad, se ha
involucrado en protección multiorgánica, disminución del estrés
oxidativo, por decremento en la formación de radicales libres y
electrófilos; se le ha atribuido el aumento de la capacidad de enzimas
proteolíticas para degradar aductos de proteínas-NAPQI.
Indicaciones del tratamiento con NAC.
Pacientes dentro de primeras 4 h sobre línea de tratamiento de nomograma Niveles
de acetaminofén normales pero AST elevada Pacientes que presentan después de
24 horas post ingestión elevación de AST o niveles detectables de acetaminofén
Pacientes con niveles elevados de acetaminofén desconociendo tiempo de ingesta
Existe presentación parenteral y oral de la N acetilcisteína. La presentación
parenteral tiene menor tiempo de tratamiento pero puede presentar reacciones de
hipersensibilidad y shock anafiláctico. La presentación oral puede presentar como
efectos secundarios náuseas, vómito, diarrea y tiene el inconveniente que su
absorción puede completarse hasta una hora después de su administración, pero
tiene muy bajo costo. La administración por vía parenteral tiene sus indicaciones
específicas: falla hepática fulminante, alteración del estado de conciencia,
intolerancia a la vía oral y embarazo. La dosis de NAC intravenoso es de 140 mg/Kg
inicial, seguida de 17 dosis de 70 mg/Kg cada 4 horas. El tratamiento se continúa
hasta que no se detecten niveles de acetaminofén y no haya evidencia de injuria
hepática. En intoxicación crónica la duración del tratamiento es de 24-36h. Se puede
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administrar la NAC en infusión contínua: 150 mg/kg en una hora, continuar 50 mg/kg
para pasar en 4 horas y 100 mg/kg para pasar en 16 horas.
D) DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO: INDOMETACINA, SULINDACO,
GLUCAMETACINA
INDOMETACINA
❖ Introducción
La indometacina es un fármaco antiinflamatorio no esteroídico, perteneciente
a la familia de derivados del ácido indolacético. Con propiedades analgésicas
y antipiréticas se usa principalmente en el tratamiento de la artritis
reumatoide, aunque otros usos son la dismenorrea primaria, artritis juvenil,
síndrome de Reiter, enfermedad de Paget, seudogota aguda, dolor torácico
pleurítico y pericarditis. En los neonatos prematuros, acelera el cierre del
ductus arteriosus patente
❖ Características farmacológicas
La absorción de la indometacina desde el tracto digestivo es rápida y
completa. Biodisponibilidad es aproximadamente del 90% tanto para la
formulación convencional como para la formulación de liberación sostenida, si
bien la absorción es más lenta en este último caso. Por vía rectal, la
absorción de la indometacina es aún más rápida que por vía oral, aunque la
cantidad absorbida es algo menor. Cuando se administra con antiácidos o
con alimentos, las concentraciones plasmáticas son algo menores. La
indometacina se une extensamente a las proteínas del plasma (99%). Cruza
fácilmente la barrera placentaria y se distribuye en la leche materna, entrando
pequeñas cantidades en el sistema nervioso central. La indometacina se
metaboliza en el hígado experimentando una recirculación enterohepática,
pero sus metabolitos no muestran ninguna actividad anti-inflamatoria. La
eliminación se lleva a cabo de forma bifásica con una semivida de eliminación
de una hora en la primera fase y de 2.6 a 11 horas en la segunda fase.
Aproximadamente el 30% de la dosis administradas se excreta como
indometacina y su glucurónido en orina siendo el resto eliminado en las
heces después de su metabolización en la bilis
❖ Mecanismos fisiopatológicos
Los efectos anti-inflamatorios de la indometacina se deben a la inhibición de
la síntesis de prostaglandinas y a la inhibición de la migración leucocitaria a
las áreas inflamadas. Pero además otros mecanismos que contribuyen a su
actividad anti-inflamatoria son la inhibición de las fosfodiesterasas con el
consiguiente aumento de las concentraciones intracelulares del adenosín
monofosfato y la interferencia con la producción de anticuerpos infamatorios.
14
Estos efectos anti-inflamatorios pueden contribuir al efecto analgésico, dado
que los anti-inflamatorios no esteroídicos no rebajan el umbral del dolor. Es
posible que exista una componente periférica en el efecto analgésico.
Aunque no se conoce muy bien el mecanismo del efecto antipirético de la
indometacina, se cree que actuaría inhibiendo la síntesis de prostaglandinas
en el hipotálamo. En el caso del ductus arteriosus patente en neonatos
prematuros, la indometacina reduce las prostaglandinas circulantes que
mantienen este conducto dilatado. Algunos estudios en animales y niños
prematuros con ductus arteriosus patente han demostrado que después de
una primera dosis intravenosa de indometacina se observa una reducción de
la velocidad y del flujo sanguíneo cerebral.
La indometacina se absorbe de manera rápida (tmáx = 2 horas) y casi
completa (90% en 4 horas) por vía oral, y se une en un 90% a las proteínas
del plasma sanguíneo. Presenta un importante fenómeno de recirculación
enterohepática, lo que explica la variabilidad de su vida media plasmática
(1-6 horas). Por vía rectal la absorción es igualmente rápida, pero se evita el
primer paso hepático y la concentración máxima alcanzada es inferior, por lo
que algunas de sus reacciones adversas(dolor de cabeza, mareo,vómitos o
diarrea) pueden desaparecer al emplear esta vía. El metabolismo hepático
incluye O-desmetilación (50%), N-desacilación y conjugación con ácido
glucurónico (10%). El 10-20% se elimina sin metabolizar por secreción
tubular activa, secreción que puede ser inhibida por probenecid. Se distribuye
por todo el organismo y en el líquido sinovial alcanza concentraciones
similares a las del plasma sanguíneo en 5 horas.
❖ Mecanismos de acción
La actividad de la indometacina se logra por su capacidad para inhibir la
enzima ciclooxigenasa (COX), responsable de la síntesis de prostaglandinas.
El efecto es más intenso sobre la COX-1 que sobre la COX-2, lo que explica
sus efectos secundarios
❖ Dosis tóxica
Dosis sugerida: 25 mg dos veces al día o tres veces al día. Si es bien
tolerada y se requiere aumentarla por continuar los síntomas, se puede
incrementar la dosis diaria en 25 mg o 50 mg, a intervalos semanales hasta
que se obtenga una respuesta satisfactoria o hasta que la dosis diaria total
sea de 150 mg a 200 mg. La dosis por arriba de esta cantidad no aumenta el
efecto del fármaco. En pacientes con dolor nocturno persistente y/o rigidez
matutina: La administración de una dosis hasta de un máximo de 100 mg,
puede ser útil para proporcionar alivio. En episodios agudos de artritis
reumatoidea crónica: Puede ser necesario incrementar la dosis en 25 mg o si
se requiere en 50 mg dia ria mente. Se debe suspender el fármaco si se
15
https://es.wikipedia.org/wiki/Plasma_sangu%C3%ADneo
https://es.wikipedia.org/wiki/Semivida_de_eliminaci%C3%B3n
https://es.wikipedia.org/wiki/Supositorio
https://es.wikipedia.org/wiki/Reacci%C3%B3n_adversa_a_medicamento
https://es.wikipedia.org/wiki/Cefalea
https://es.wikipedia.org/wiki/Mareo
https://es.wikipedia.org/wiki/V%C3%B3mito
https://es.wikipedia.org/wiki/Diarrea
https://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_glucur%C3%B3nico
https://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_glucur%C3%B3nico
https://es.wikipedia.org/wiki/Probenecid
https://es.wikipedia.org/wiki/L%C3%ADquido_sinovial
https://es.wikipedia.org/wiki/Plasma_sangu%C3%ADneo
https://es.wikipedia.org/wiki/Ciclooxigenasa
https://es.wikipedia.org/wiki/Prostaglandinas
presentan reacciones adversas severas. Una vez controlada la fase aguda de
la enfermedad, se debe disminuir la dosis diaria hasta que el paciente esté
recibiendo la dosis efectiva mínima del fármaco o hasta la suspensión del
fármaco. Es esencial seguir cuidadosamente las instrucciones y observar al
paciente para prevenir reacciones adversas severas e irreversibles
incluyendo la muerte. INDOMETACINA debe usarse con mayor precaución
en pacientes ancianos.
SULINDACO
❖ Introducción
El sulindaco es un derivado del ácido acético que tiene relación estructural
con la indometacina. Pertenece al grupo de los antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) y tiene propiedades analgésicas y antipiréticas. Se utiliza
en el control del dolor y la inflamación asociados a ciertos tipos de artritis, así
como en trastornos periarticulares. Es un profármaco que experimenta
metabolismo hepático, por el que se genera un metabolito activo reducido de
tipo sulfuro, el cual es el responsable de sus efectos antiinflamatorios. Su
mecanismo de acción exacto se desconoce, pero su efecto antiinflamatorio
se atribuye a la capacidad que tiene su metabolito activo para interferir en la
biosíntesis de prostaglandinas por inhibición de la ciclooxigenasa, enzima
que actúa sobre el ácido araquidónico para sintetizar las prostaglandinas.
También tiene la capacidad de inhibir la quimiotaxis y la activación de los
neutrófilos, así como de disminuir los niveles de citocinas proinflamatorias, lo
que contribuye a su efecto antiinflamatorio. Tiene una eficacia similar a la del
ácido acetilsalicílico, etodolaco y piroxicam en el tratamiento de la artritis
reumatoide, aunque produce menos trastornos gastrointestinales que el ácido
acetilsalicílico. Con la administración oral, su biodisponibilidad es del 90% y
se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas del metabolito activo
cerca de 2 h después de su administración. Se une ampliamente a proteínas
plasmáticas y se distribuye en todo el organismo. Se metaboliza en el hígado,
donde se produce su metabolito activo, el cual no cruza la barrera
placentaria. Se excreta en su mayor parte por la orina y, en menor
proporción, por las heces. Su vida media de eliminación es de 7.8 h y la de su
metabolito activo de 16.4 h.
❖ REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Efectos gastrointestinales: Sangrado gastrointestinal y perforación de
úlcera péptica. Se han reportado dece sos por estas causas.
El sangrado gastrointestinal se asocia con una alta morbilidad y mortalidad en
pacientes agudos; en el anciano y en pacientes con desórdenes
hemorrágicos.
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En pacientes con sangrado gastrointestinal activo o úlce ra péptica activa se
debe implantar un régimen antiul ceroso apropiado.
El médico debe ponderar los beneficios de la terapia con SULINDACO en
contra de los posibles daños y vigilar de manera cuidadosa el progreso de los
 pacientes.
Como con otros AINEs, su administración conlleva el riesgo de ulceración,
sangrado y perforación gastrointestinal, con o sin sintomatología asociada
(1% de pacientes con tratamiento de 3-6 meses, 2.4% en pacientes tratados
por un año), aun en ausencia de antecedentes de sintomatología
gastrointestinal. La mayoría de eventos gastrointestinales espontáneos
fatales se han observado en sujetos ancianos y en pacientes con
enfermedades debilitantes.
También se han reportado reacciones adversas gastrointestinales como dolor
gastrointestinal, dispepsia, náusea con o sin vómito, diarrea, constipación,
flatulencia, anorexia.
Hipersensibilidad: Raras veces se ha presentado fiebre u otras evidencias
de hipersensibilidad, incluyendo anormalidades en las pruebas de función
hepática y reacciones dérmicas severas. Hepatitis, ictericia o ambos con o sin
fiebre, pueden ocurrir usualmente dentro del primer a tercer mes de terapia.
Si se presenta fiebre de origen inexplicable u otra evidencia de
hipersensibilidad,se debe interrumpir la terapia con SULINDACO.
La fiebre y las funciones anormales hepáticas se revierten a sus valores
normales una vez descontinuada la terapia.
Efectos hepáticos: En algunos pacientes se presenta he patitis colestática.
Al igual que otros AINEs, la terapia de SULINDACO puede producir aumento
de una o más pruebas hepáticas sin ningún otro signo. Pacientes con signos
y/o síntomas de disfunción hepática o aquellos que presenten una prueba
hepática anormal, deben ser evaluados buscando evidencia de desarrollo de
reacciones hepáticas más severas.
Efectos renales: La administración a largo plazo de SU LINDACO en
animales de laboratorio ha producido necro sis papilar renal. En humanos
existen reportes de nefritis aguda intersticial con hematuria, proteinuria, y
ocasionalmente, síndrome nefrótico. También se ha reportado hipercaliemia.
Asimismo, se ha observado que en pacientes con condiciones prerrenales
como insuficiencia renal, falla cardiaca o en pacientes que toman diuréticos,
en ancianos y en sujetos con disfunción hepática, y que conducen a
reducción en el flujo sanguíneo renal o en el volumen sanguíneo, la
administración de SULINDACO puede causar una reducción
17
dosis-dependiente en la formación de prostaglandinas y precipitar una
descompensación renal.
SULINDACO debe ser administrado con precaución en aquellos pacientes en
condiciones asociadas con riesgo incrementado de efectos de drogas
antiinflama torias no esteroideas sobre la función renal, como disfunción renal
o hepática; diabetes mellitus, ancianos, septicemia, pielone fritis, o uso
concomitante de cualquier otra droga nefrotóxica. Se ha reportado edema en
los pacientes que usan este medicamento, por lo que SULINDACO debe
usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función cardiaca,
hipertensión o en otras condiciones que predispongan a la retención de
líquidos.
Efectos secundarios dermatológicos: Erupción, prurito, estomatitis,
mucosas secaso escoriadas, alopecia, fotosensibilidad, eritema multiforme,
necrólisis tóxica epidérmica, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis
exfoliativa.
Sistema nervioso central: Mareos, dolor de cabeza, ner viosismo. Menos
frecuente: vértigo, insomnio, somnolen cia parestesia, convulsiones, síncope,
meningitis aséptica.
Órganos de los sentidos: Tinnitus. Menos frecuente: ageusia, visión
borrosa, disturbios visuales, disminución de la audición, sabor metálico o
amargo.
Cardiovascular: Con menos frecuencia se ha reportado falla congestiva
cardiaca, en especial en pacientes con función cardiaca marginal;
palpitaciones, hiper tensión. Se han reportado casos de pancreatitis en
pacientes que estaban recibiendo SULINDACO.
Hematológicos: Trombocitopenia, equimosis, púrpura, leu copenia,
agranulo citosis, neutropenia, depresión de la mé dula ósea, incluyendo
anemia aplásica, anemia hemolítica.
Genitourinario: Decoloración de la orina, sangrado va gi nal, hematuria,
proteinuria, cristaluria, asociación con cálcu los renales.
Músculo esquelético: Debilidad muscular.
Psiquiátricos: Depresión, psicosis aguda.
Respiratorio: Epistaxis.
Hipersensibilidad: Anafilaxia, edema angioneurótico, espasmo bronquial,
disnea, vasculitis.
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Un síndrome potencialmente fatal de hipersensibilidad ha sido reportado, el
cual puede incluir síntomas sistémicos: fiebre, resfriado, diaforesis, rubor;
manifestaciones cutáneas: erupción, conjuntivitis; involucramiento de órganos
mayores, cambios en las funciones hepáticas, incluyendo falla hepática,
ictericia, pancreatitis, neumonitis, leucopenia, leucocitosis, eosinofilia,
coagulación vascu lar diseminada, anemia, falla renal; y otras manifestaciones
menos específicas: adenitis, artralgia, mialgia, fatiga, hipotensión, dolor del
pecho, taquicardia.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
El dimetilsulfóxido no debe ser usado conjuntamente con SULINDACO, ya
que se ha reportado que este último reduce los niveles plasmáticos del
metabolito activo del SULINDACO y puede reducir su eficacia. Además esta
combinación podría causar neuropatía periférica.
SULINDACO se une fuertemente a proteínas, por lo que los pacientes que
toman anticoagulantes o hipoglu ce miantes deben vigilarse cuidadosamente.
SULINDACO no debe usarse en pacientes tratados con heparinas de bajo
peso molecular, que vayan a ser sometidos a procedimientos de anestesia
que involucren punción de las meninges, ya que se ha reportado que esta
combinación aumenta el riesgo de sangrado en este tipo de pacientes.
La administración concomitante de SULINDACO y ácido acetilsalicílico
deprime significativamente los niveles plasmáticos del metabolito activo del
primero y aumenta el riesgo de sangrado gastrointestinal, por lo que no se
recomienda su administración simultánea.
En general, no se recomienda combinar SULINDACO con otros AINEs, ya
que aumenta el riesgo de toxicidad gastrointestinal. Es necesario tener
precaución si se administra SULINDACO concomitantemente con
metotrexato, ya que los AINEs disminuyen la secreción tubular del
metotrexato y potencian su toxicidad.
La administración de AINEs de manera simultánea con ciclosporina ha sido
asociado con un aumento en la toxicidad inducida por la ciclos po rina,
asociada posiblemente a la disminución de la síntesis de prostaci clinas
renales.
El diflunisal reduce los niveles plasmáticos del metabolito activo del
SULINDACO. Los diuréticos ahorradores de potasio no deben administrarse
de manera concomitante con los antiinflamatorios no esteroideos porque
éstos pueden reducir la efectividad del diurético y causar hipercaliemia o
nefrotoxicidad, mientras que el uso conjunto con diuréticos de asa puede
19
causar una disminución del efecto diurético con posible reducción de la
efectividad antihipertensiva.
La combinación de ofloxacina con AINE puede aumentar el riesgo de
 convulsiones.
❖ PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,
MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Los efectos conocidos de esta droga sobre el feto humano durante el tercer
trimestre de embarazo incluyen: cierre prenatal del conducto arte rioso,
insuficiencia valvular tricuspídea y pulmonar, hipertensión pulmonar,
persistencia del conducto arterioso en la vida posnatal, que puede ser
resistente al tratamiento médico; cambios miocár dicos degenerativos,
disfunción plaquetaria con hemorragia, sangrado intracraneal, falla o
disfunción renal, daño/disgenesia renal, que pueden resultar en falla renal
permanente, oligohidramnios, sangrado o perforación gastrointestinal,
aumento en el riesgo de enterocolitis necrotizante.
SULINDACO prolonga el tiempo de gestación en los roedores, así como
aumenta el riesgo de distocia y de trabajo de parto prolongado.
❖ Dosis tóxica
SULINDACO debe ser administrado oralmente dos veces al día junto con los
alimentos. La dosis máxima es de 400 mg por día.
En caso de osteoartritis, artritis reumatoidea, o es pondilitis anqui losante: La
dosis inicial recomendada es 200 mg dos veces al día.
E) DERIVADOS CARBOXÍLICOS Y PIRROLPIRRÓLICOS: ETODOLACO,
KETOROLACO
KETOROLACO
❖ Introducción
El ketorolaco es un antiinflamatorio no esteroideo de la familia de los
derivados heterocíclicos del ácido acético, con frecuencia usado como
antipirético, antiinflamatorio y analgésico. Es el primer AINE para uso
endovenoso y actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas.
❖ Mecanismos de acción
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Inhibe la actividad de la ciclooxigenasa, y por tanto la síntesis de prostaglandinas. A
dosis analgésicas, efecto antiinflamatorio menor que el de otros AINE.
❖ Indicaciones terapéuticas
Inyectable: tto. a corto plazo del dolor moderado o severo en postoperatorio y dolor
causado por cólico nefrítico. Oral: tto. a corto plazo del dolor leve o moderado en
postoperatorio.
❖ Posología
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al ketorolaco trometamol u otros AINE (posibilidad de
sensibilidad cruzada con AAS y otros inhibidores de la síntesis de
prostaglandinas); úlcera péptica activa; antecedente de ulceración, sangrado
o perforación gastrointestinal; síndrome completo o parcial de pólipos
nasales, angioedema o broncoespasmo; asma; insuf. cardíaca grave; I.R.
moderada a severa; hipovolemia o deshidratación; diátesis hemorrágica y
trastornos de la coagulación, hemorragia cerebral; intervenciones quirúrgicas
con alto riesgo hemorrágico o hemostasis incompleta; no debe utilizarse
asociado con otros AINE ni con AAS, incluyendo los inhibidores selectivos de
la ciclooxigenasa-2; terapia anticoagulante con dicumarínicos o con heparina
a dosis plenas; uso concomitante con: probenecid, sales de litio, pentoxifilina
(riesgo de sangrado gastrointestinal); embarazo, parto o lactancia; niños < 16
años; profilaxis analgésica antes o durante la intervención quirúrgica.
❖ Advertencias y precauciones
Ancianos, I.H. (elevación transitoria de parámetros hepáticos), antecedentes
de enf. inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa y enf. de Crohn), I.R. leve (½
dosis sin superar los 60 mg/día), descompensación cardiaca, HTA o patología
similar (produce retención hídrica y edema), administración simultánea con
metotrexato (potencia su toxicidad). Riesgo de toxicidad gastrointestinal
grave (irritación gastrointestinal, sangrado, ulceración y perforación) en
particular ancianos o delimitados. Ketorolaco inhibe la agregación plaquetaria
y prolonga el tiempo de sangría, precaución tto. con anticoagulantes
dicumarínicos o heparina. Monitorizar función renal y hepática. Riesgo de
reacción cutánea al inicio del tto. y reacciones anafilácticas (broncoespasmo,
rubor, rash, hipotensión, edema laríngeo y angioedema). Puede afectar la
fertilidad femenina.
21
❖ Insuficiencia hepática
Precaución en I.H. pequeñas elevaciones transitorias de alguno de los
parámetros hepáticos, elevaciones significativas de la SGOT y SGPT.
Evidencia clínica o manifestaciones sistémicas indicativas de disfunción
hepática, suspender tto.
❖ Insuficiencia renal
Contraindicado en I.R. moderada-severa. Precauciónen I.R. con creatinina
sérica = 170-442 micromol/l, administrar mitad de dosis recomendada, sin
superar 60 mg/día, con determinaciones periódicas de las pruebas de función
renal.
❖ Interacciones
Véase Contraindicaciones y Advertencias y precauciones Además:
Disminuye la acción de: furosemida (formulación parenteral).
❖ Embarazo
Contraindicado.
❖ Lactancia
Evitar. Contraindicado.
❖ Efectos sobre la capacidad de conducir
Algunos pacientes experimentan somnolencia, mareo, vértigo, insomnio o
depresión durante el tratamiento. Por este motivo, especialmente al principio
del tratamiento, se recomienda precaución al conducir vehículos o utilizar
máquinas.
❖ Reacciones adversas
Irritación gastrointestinal, sangrado, ulceración y perforación, dispepsia,
náusea, diarrea, somnolencia, cefalea, vértigos, sudoración, vértigo,
retención hídrica y edema.
5) MECANISMO DE ACCION Y SU REPERCUSIÓN EN CLINICA
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El mecanismo de acción íntimo común a todo el grupo de los antiinflamatorios
no esteroideos (AlNEs), correlato de la actividad antiinflamatoria y base de su
efectividad clínica es la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Como
consecuencia se inhibe la formación de prostaglandinas (particularmente PGE,
y PGL) a partir del ácido araquidónico membranario de distintos tipos
celulares. La caracterización de la estructura tridimensional de estas enzimas
mediante estudios cristalográficos y de fluorescencia han permitido conocer
más profundamente el mecanismo de acción de los AlNEs. Un paso adelante
en el conocimiento de las acciones de los AlNEs fue la comprobación de la
existencia de dos tipos diferentes de ciclooxigenasa (COX) .Así, hoy sabemos
que existen dos isoformas de esta enzima con distinto patrón de distribución y
síntesis, ligadas a genes presentes en distintos cromosomas. Se han
identificado con un número: COX− 1 y COX−2. Ambas tienen el mismo peso
molecular y sus diferencias estructurales son casi imperceptibles (un solo
aminoácido) de forma que los lugares activos para la unión al ácido
araquidónico (su sustrato) los AlNEs (su inhibidor) son similares; sin embargo,
es muy distinto su papel fisiológico. Se sabe que este grupo de fármacos
compiten con el ácido araquidónico, liberado en la respuesta inflamatoria, para
acoplarse al sitio activo en los canales enzimáticos. Se ha postulado que los
AlNEs bloquean la COX al ligar enlaces de hidrógeno a la arginina polar en
posición 120. Para explicar la selectividad de los AlNEs, parece crítica la
presencia de un aminoácido clave en la posición 523 de estas enzimas,
concretamente la isoleucina para COX−1 y la valina para COX−2, que deja una
abertura en la pared del canal, que permite el acceso a un lugar de
acoplamiento para muchas estructuras selectivas de COX−2 como las sulfonas
o la sulfonamida. Por otra parte, y a diferencia del caso anterior, el gran
tamaño de la isoleucina en posición 523 de la COX−1 produce el bloqueo del
acceso al locus activo en el canal. La diferencia más importante entre ambas
enzimas desde el punto de vista farmacológico estriba en que la COX−1 se
expresa constitucionalmente, es decir, es una enzima constitutiva en casi todos
los tejidos, pero muy especialmente en el riñón y en el tracto gastrointestinal.
Su actividad tiene que ver con la participación de las prostaglandinas y los
tromboxanos en el control de funciones fisiológicas; así, es responsable de
proteger el epitelio gástrico, de proteger el funcionalismo renal y de agregar las
plaquetas. La COX−2, por el contrario, parece manifestarse en algunas células
bajo el efecto inductor de determinados estímulos como algunos mediadores
químicos de la inflamación; por tanto, mantiene los mecanismos inflamatorios y
amplifica las señales dolorosas que surgen en las áreas de inflamación. La
consecuencia inmediata de este descubrimiento resulta obvia, pues la
pretensión de lograr fármacos específicos con acciones limitadas pasa, en el
caso de la inflamación, por la síntesis de sustancias que inhiben de manera
selectiva la COX−2, al ser ésta la que resulta inducida en circunstancias
patológicas. De esta forma, podría plantearse la hipótesis. Evitar efectos
asociados a la inhibición de la COX−1 que no participan en el espectro
23
terapéutico (cuando de inflamación se trata) y sí en las reacciones
indeseables, muy particularmente, en los efectos gastrointestinales. Así, la
inhibición de la COX−2 se ha constituido en el objetivo de una nueva
generación de fármacos AlNEs que conservando las propiedades terapéuticas,
particularmente antiinflamatorias, presenten un perfil de toxicidad,
particularmente digestivo, reducido. La COX−2 también es constitutiva en
ciertos tejidos, pero ante la existencia de diversos procesos inflamatorios, la
expresión de la COX−2 aumenta hasta 20 veces mientras que la de la COX− 1
no lo hace o en menor grado. La expresión constitucional de la COX−1 en la
mayoría de las células sugiere su responsabilidad en el mantenimiento de las
funciones celulares reguladas por las prostaglandinas. Entre sus principales
intervenciones figura la mediación de la agregación plaquetaria, la fisiología
reproductora, la protección de la mucosa gástrica y, posiblemente, funciones
centrales. También la COX−2 tiene numerosas funciones fisiológicas en la que
pueden contribuir tanto la enzima constitucional como la inducida, así participa
en la respuesta del epitelio digestivo a bacterias patógenas o diversas
lesiones, el mantenimiento de la función renal (particularmente en la
perfusión), en el embarazo y el parto y posiblemente con procesos
integradores centrales y la nocicepción. La capacidad de un medicamento para
inhibir la actividad de COX se determina cuantificando la reducción de los
productos catalizados por dicha enzima. Para COX−2, se expone el
lipopolisacárido bacteriano frente a leucocitos y se expresa como
concentración inhibitoria (COX−2 lC50) aquella que inhibe el 50% de la síntesis
de PGE2. En el caso de COX−1, se mide la concentración del fármaco que
reduce al 50% la síntesis de tromboxano plaquetario durante la coagulación
(COX−1 lC50).La selectividad a COX−2 viene dada por un cociente entre
COX−2 lC50 y COX−1 lC50 inferior a 111. El cociente disminuye cuanto más
selectivo es el compuesto9.Los nuevos inhibidores de COX−2 (meloxicam, y
celecoxib), altamente selectivos, presentan cocientes menores o iguales a 0,1
aproximadamente12. La definición de la especificidad de la Cox−2 sirve para
distinguir compuestos farmacológicos y no fundamentos clínicos. La inmensa
mayoría de los AlNEs actualmente disponibles afectan, es decir, inhiben, de
manera no selectiva la actividad enzimática de ambas isoformas o, en todo
caso, en mayor medida la de la COX−1, aunque los mecanismos de inhibición
no sean idénticos para todos los miembros de este numeroso grupo
farmacológico. Así, el AAS es un inhibidor irreversible de ambas
ciclooxigenasas (no es selectivo), pero la práctica totalidad del resto de los
AlNEs inhiben la enzima de forma estereoespecífica, competitiva y reversible
aunque no selectiva. Excepciones singulares a la acción más común de
inhibición indistinta de ambas isoformas la constituyen el meloxicam y los
nuevos Cox −2 , que muestran cierta selectividad preferente, aunque no
absoluta, para inhibir la CQX−2 frente a la COX−1. Sin embargo, su
selectividad no es total. Los intentos de reclasificar todos los AlNEs previos
según su selectividad por la ciclooxigenasa o prostaglandin−H2−sintetasa,
24
como una manera de correlación con las reacciones indeseables no han
originado, hasta hoy, una clasificación homogénea, sino distintas propuestas,
al depender de trabajos realizados en condiciones diferentes. Sin embargo,
ciertamente, existen diferencias entre los distintos AlNEs en relación a la
inhibición relativa de ambas enzimas, por ejemplo aspirina, indometacina o
piroxicam parecen tener una relación COX−2ƒCOX−1 menos favorable. Entre
los primeros AlNEs comercializados con un perfil predominantemente inhibidor
de la COX−2 figuran nabumetona, y meloxicam.Nahumetona es un
profármaco no acídico, cuyo metabolito (el 6−me−toxi−2−naftilacético) resulta
un potente COX−2−inhibidor. De esta forma, hemos llegado hasta la
introducción de los primeros fármacos considerados antagonistas selectivos de
la COX−2: Celecoxib, , valdecoxib y Parecoxib. Entre los problemas más
importantes que pueden llevar aparejados el uso de inhibidores selectivos de
la COX−2 destacan los posibles efectos debidos a la inhibición de la COX−2
en células donde es constitutiva, algo que hasta ahora está en vigilancia.
❖ EFECTOS FARMACOLÓGICOS NO DESEABLES
La utilización de los fármacos se ve limitada, por la posible aparición de
efectos adversos que han sido conocidos desde su introducción,
prácticamente a la par que sus propiedades terapéuticas. Los AlNEs como
grupo farmacológico son responsables de 70.000 ingresos hospitalarios y
7.000 fallecimientos anuales como consecuencia de sus diversos efectos
secundarios. Los efectos adversos gastrointestinales de estos fármacos son
posiblemente los más comunes, seguido de las reacciones adversas renales
(alteraciones en la hemodinámica renal e insuficiencia renal), las cutáneas
(fenómenos de hipersensibilidad, urticaria o eritema multiforme), neurológicas
(cefaleas, tinnitus) o hepáticas (elevación de enzimas hepáticas) y las
cardio−vasculares.
❖ HEPATOTOXICIDAD
La popularidad del paracetamol como antipirético y analgésico seguro y
eficaz ha aumentado en el último tiempo. Su uso ha subido rápidamente y el
incremento en la disponibilidad lo ha transformado en uno de los agentes
más comunes en las sobredosis accidentales como intencionales.
Coincidiendo con el uso sin prescripción medica, la incidencia de
hepatotoxicidad por paracetamol está en aumento. En los Estados Unidos y
en el Reino Unido, la toxicidad por paracetamol se estima que representó el
50% del total intoxicaciones por medicamentos. En el Reino Unido la
intoxicación por paracetamol parece ser la causa más común de insuficiencia
hepática aguda. La hepatotoxicidad por ácido acetilsalicílico es dosis
dependiente. Las mujeres jóvenes con trastornos tales como fiebre reumática
y artritis reumatoide juvenil parecen tener un riesgo más alto. La magnitud del
riesgo de hepatotoxicidad clínicamente relevante en los usuarios de ácido
25
acetilsalicílico no se conoce. Se han descrito elevaciones transitorias de los
enzimas hepáticos en la mitad de los pacientes que reciben dosis
antiinflamatorias completas de ácido acetilsalicílico. La dipirona no parece
provocar hepatotoxicidad. La sobredosis con paracetamol es la causa más
frecuente de insuficiencia hepática aguda (40%), seguida de las reacciones
idiosincráticas (12%), y de origen viral (HVA y HVB). En un 20% se
desconoce la etiología. Este enfoque es parte del desarrollo de la
farmaco−genética , se manifiesta en el paciente de 4 etapas:
I.Durante las primeras 24 horas el paciente se encuentra asintomático o con
síntomas inespecíficos como malestar general, náuseas, dolor abdominal,
vómitos, sudoración; es el período de toxicidad potencial.
II.Entre las 24 y 72 hs el dolor puede localizarse en hipocondrio derecho y
típicamente comienzan a elevarse las transaminasas hepáticas.
III.Alrededor del tercero o cuarto día es cuando se produce el máximo daño
hepático, pudiendo presentarse diátesis hemorrágica, encefalopatía,
convulsiones, hipoglucemia, mostrando valores de transaminasas
extremadamente elevados (fueron imformados valores mayores de 30.000
UIƒl) y marcadores de insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática aguda
se desarrolla en esteperíodo, y se caracteriza por encefalopatía y deterioro
severo de la función hepática en pacientes sin hepatopatía crónica. Esta
entidad es potencialmentereversible.
IV.Los que sobreviven hasta este período comienzan la recuperación clínica y
el descenso de los niveles enzimáticos. El proceso se puede prolongar por
tres semanas o más. Por otra parte, si el daño ha sido extenso se pueden
presentar complicaciones como sepsis, coagulación intravascular
diseminada, insuficiencia renal (también mediada por NAPQI), infarto agudo
de miocardio, y hemólisis.
Síndrome de Reye
El primer estudio de casos y controles que demostró una asociación entre el
síndrome de Reye y los salicilatos en niños con enfermedad vírica previa,
especialmente resfriado y varicela, apareció en 1980. Esta se siguió de tres
estudios adicionales de casos y controles publicado en 1982. En todos estos
estudios, se encontró una fuerte asociación y más del 95% de los casos habían
estado expuestos a los salicilatos. Aun así, se suscitaron críticas sobre los
métodos empleados y se plantearon artefactos de selección y clasificación
errónea. Eventualmente, se inició un nuevo estudio por parte del grupo de
trabajo del Servicio de Salud Pública de los EEUU sobre el síndrome de Reye.
En la fase piloto, así como en el estudio global publicado , se encontró una
asociación clara con la exposición a salicilatos durante la enfermedad
26
precedente (varicela, enfermedad respiratoria o gastrointestinal) antes del inicio
del síndrome de Reye. La tasa de riesgo era de 40 (límite inferior de confianza
del 95%: 5,8) para los salicilatos como grupo y de 26 (6,4) para el ácido
acetilsalicílico.
En 1985, cuando el empleo de ácido acetilsalicico en niños ya se hallaba en
declive, sólo se describieron 91 casos de síndrome de Reye en los US Centers
for Disease Control, en comparación con 1.003 caso durante los años
1981−1985.
Es evidente que los salicilatos juegan un papel etiológico en la mayoría de los
casos de síndrome de Reye (fracción etiológica superior al 90%). Sin embargo,
sigue sin contestar la intrigante pregunta de por qué se presenta particularmente
en niños y adolescentes con varicela y resfriados. En todos los estudios no se
halló ninguna asociación entre el empleo de paracetamol y síndrome de Reye.
Nefropatía
La Cox−2 se forma en el riñon y es inhibida tanto por los clásicos AINEs como
por los inhibidores específicos. Esta inhibición es probablemente responsable al
menos en parte de los ocasionales casos de edemas periféricos vistos en
algunos estudios. Un metaanálisis sobre los efectos de los AlNEs en la función
renal nos ofrece datos sobre una importante reducción transitoria de la función
renal en el grupo de inhibidores especificos.
La nefropatía por analgésicos se caracteriza por necrosis papilar y enfermedad
tubular intersticial crónica. Parece haber una importante variación geográfica en
la incidencia de la enfermedad. Entre el 1 y el 30% de los pacientes urémicos
resultaron ser consumidores de analgésicos en exceso.
Constituye la enfermedad renal crónica más frecuente relacionada con fármacos
presentando niveles superiores de creatinina sérica que puede llegar a
mortalidad de causa renal y urogenital. Sandler y cols. describieron
recientemente que los consumidores habituales de analgésicos tenían
significativamente más enfermedades renales que los usuarios esporádicos.
Para los consumidores habituales de paracetamol la frecuencia era de 3,2 (1,05).
Las tasas con el empleo diario y semanal de mezclas a base de ácido
acetilsalicilico− fenacetina−cafeína también son significativamente elevadas.
Reacciones hematológicas
Se han publicado varios casos de anemia hemolítica en personas con déficit de
glucosa−6−fosfato deshidrogenasa expuestos a ácido acetilsalicílico y
paracetamol. También la dipirona (metamizol), sin ninguna prueba, aparece en
las listas de los libros de textos sobre medicamentos que provocan este
27
trastorno. En el momento actual el papel causal de todos los analgésicos
antipiréticos en este tipo de anemia hemolítica no se ha demostrado.
No resulta sorprendente que se haya descrito que todos los analgésicos
antipiréticos provocan agranulocitosis. Todos estos fármacos aparecerían en las
historias farmacológicas en pacientes con agranulocitosis puesto que la fiebre y
el dolor son los síntomas iniciales de esta enfermedad. La relación de casualidad
entre los derivados de la pirazolona y la agranulocitosisha sido bien establecida.
Además, en la mayor parte de trabajos se habían administrado múltiples
fármacos que podían ser la causa potencial de la enfermedad y los juicios sobre
cuál era el fármaco causante, tendieron a realizarse según la sospecha previa
más que en base a criterios científicos.
Los intentos realizados en los años 60 y 70 para cuantificar el riesgo, resultaron
insatisfactorios y las decisiones legislativas sobre el empleo de derivados de la
pirazolona no se basaron en datos científicos. Esta situación provocó el primer
estudio epidemiológico analítico clásico sobre la etiología farmacológica de la
agranulocitosis y de la anemia aplásica, el lnternational Agranulocytosis and
Aplastic Anemia Study (lAAAS).
Para los salicilatos la tasa multivariante (riesgo relativo) se estimó en 1,6 pero
tenía una significación estadística limítrofe (intervalo de confianza del 95%:1,0).
Para el paracetamol no se halló ninguna asociación (tasa: 1,0). Se presentó una
variabilidad regional en las estimaciones de la tasa de riesgo para el empleo de
la dipirona. En Ulm, Berlín y Barcelona (agrupadas conjuntamente) fue de 23,7
(i.c. inferior 95%: 8,7), para lsrael (1980−1986) 2,0 (0,9). En Budapest y Sofía las
estimaciones eran cercanas a la unidad, en Milán los datos eran demasiado
dispersos, mientras que en Estocolmo la dipirona no se empieaba. La fracción
etiológica para el empleo de la dipirona para Ulm, Berlín y Barcelona significó el
27% y la estimación del exceso de riesgo de tales regiones en conexión con los
ingresos hospltalarios por agranulocitosis a partir de cualquier tipo de empleo de
la dipirona en un periodo de 7 días significó 1,1 casos por millón de usuarios.
La razón de la variación geográfica en el riesgo de agranulocitosis inducida por
la dipirona es muy misteriosa. Los esfuerzos realizados por los investigadores
para detectar hasta que punto la variación refleja problemas metodológicos o
sesgos ocultos no ha proporcionado una respuesta. Caso de que sean reales,
las diferencias regionales podrían aportar una importante referencia científica
para comprender la etiología de la enfermedad.
Se han publicado casos clínicos de trombocitopenia autoinmune en individuos
expuestos a ácido acetilsalicílico y paracetamol. Estos fenómenos son raros y no
hay estimaciones cuantitativas del riesgo. De forma parecida, no se dispone de
estimaciones cuantitativas con respecto al riesgo de hemorragia por ácido
28
acetilsalicílico en pacientes con trastornos tales como hemofilia, enfermedad de
Von Willebrand y telangiectasia hereditaria.
Complicaciones gastrointestinales
Se han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo de efectos
secundarios gastrointestinales por AINES que están en relación con el propio
paciente, con la utilización de otros fármacos y con los AINES en sí mismos
(tipo, dosis y tiempo de tratamiento).
Los mecanismos por los cuales se generan las complicaciones al emplear AINEs
es debido a que al ser ácidos débiles en al contacto con el medio ácido gástrico
adquieren protones, convirtiéndose en una forma protónica, no ionizada,
altamente liposoluble, que atraviesa fácilmente la capa de moco y las
membranas plasmáticas.
7) EFECTOS CRÓNICOS
Los AINE (medicamentos antiinflamatorios no esteroides) son algunos de los
analgésicos más utilizados en adultos. También son un tratamiento común para
los problemas de salud crónicos (a largo plazo), como la artritis (artritis
reumatoide, osteoartritis y otros) y el lupus. Los AINE bloquean unas proteínas,
llamadas enzimas, en el cuerpo que ayudan a producir prostaglandinas. Las
prostaglandinas son un grupo de ácidos grasos naturales que desempeñan un
papel en el dolor y la inflamación. Los AINE también pueden disminuir la
inflamación, así como la fiebre, la hinchazón y el enrojecimiento. Los AINE
tradicionales incluyen la aspirina, el ibuprofeno (Advil, Motrin, etc.), el naproxeno
(por ejemplo, Aleve) y muchos otros medicamentos genéricos y de marca. El
celecoxib (Celebrex) pertenece a una clase más nueva de AINE, que los
médicos llaman un "inhibidor de la COX-2" y está diseñado para evitar el
malestar estomacal.
SEGURIDAD GASTROINTESTINAL DE LOS AINES
MECANISMO DE LA GASTROPATÍA POR AINES
La mucosa gástrica posee uno de los sistemas defensivos más eficaces del
organismo, capaz no solamente de resistir el daño sino también posee una
impresionante capacidad para repararlo una vez producido éste. En este sistema
defensivo juega un papel importante las prostaglandinas PGE2 y PGI2, los cuales
estimulan la secreción de moco y bicarbonato y mantienen el flujo sanguíneo de la
mucosa. La base fisiopatológica para la gastropatía por AINEs es precisamente la
inhibición de la síntesis de estas prostaglandinas, conduciendo a una menor
secreción de moco, bicarbonato y reduciendo el flujo sanguíneo de la mucosa
gástrica. Adicionalmente, los AINEs inducen un incremento de la adhesión de los
leucocitos (principalmente neutrófilos) en el endotelio vascular de la microcirculación
29
gastrointestinal, que ha demostrado ser un evento temprano y crítico en la
patogénesis de lesión gástrica inducida por estos fármacos.
El fundamento de los coxibs siempre fue que la COX- 2 no tenía un papel esencial
en la modulación de los mecanismos defensivos de la mucosa gástrica, sin
embargo, en un sorprendente cambio de paradigma, actualmente existen evidencias
que la COX-2 no solo forma parte de este sistema, sino que contribuye de manera
importante para la resolución de la lesión gastrointestinal. Las evidencias de esta
afirmación son las siguientes:
a) La lesión gástrica por AINEs está asociado a inhibición tanto de COX-1 y COX2 y
no a uno de ellos aisladamente: Experimentalmente se ha demostrado que los
ratones con anulación funcional (Knockout) del gen COX-1 no desarrollan
espontáneamente las lesiones gástricas, a pesar que la síntesis de prostaglandinas
es casi nula, aunque si son susceptibles a la lesión inducida por un AINE. Por otro
lado, la inhibición selectiva de COX-1 o COX-2 no da por resultado injuria intestinal,
pero la supresión de ambos isoformas de COX si conduce a daño de este órgano. El
concepto actual sobre gastrolesividad asociada a los AINEs es que las
prostaglandinas derivadas del COX1 y del COX- 2 contribuyen al sistema defensivo
de la mucosa gástrica. Los AINEs inducirían la supresión de la COX-1 causando la
reducción de flujo sanguíneo de la mucosa gástrica, mientras que la supresión del
COX-2 incrementaría la adherencia leucocitaria al endotelio vascular, un fenómeno
precoz de lesión gástrica inducida por AINEs.
b) Alteración del "Efecto Citoprotección adaptativa" gástrico asociada a inhibición
selectiva de COX-2: en animales de experimentación la exposición a etanol 20%
previa al 70% disminuye significativamente las lesiones gástricas, comparado con la
exposición inicial de etanol al 70%, este fenómeno se denomina "Citoprotección
adaptativa gástrica". El pretratamiento con inhibidores selectivos de la COX-2, inhibe
esta respuesta adaptativa gástrica.
c) Rol de la COX-2 en la injuria gástrica post isquemia-reperfusión: en modelos
experimentales de resistencia a la injuria gástrica por isquemia- reperfusión, el
pretratamiento con inhibidores selectivos de la COX-2 empeora la lesión gástrica.
Se ha postulado que la capacidad de los inhibidores de la COX-2 de aumentar la
adherencia al endotelio vascular tengo un rol fisiopatológico en este contexto.
d) COX-2 modula la resistencia a irritantes luminales cuando otros mediadores de
defensa de la mucosa gástrica están anulados: cuando experimentalmente se inhibe
la síntesis del oxido nítrico –componente importante de defensa mucosa gástrica- la
administración de inhibidores de la COX-2 resulta en lesión gástrica. Algo similar
ocurre con la ablación de nervios aferentes sensoriales del lumen gástrico, pero por
alteración en la regulación del flujo sanguíneo de la mucosa gástrica.
30
e) COX-2 interviene en el proceso de cicatrización de la ulcera gástrica: La
expresión del