29 - Beck, A (2008) -Evolucion del modelo cognitivo de la depresión

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Evolución del modelo cognitivo de la depresión y sus correlatos neurobiológicos
Aaron T. Beck, M.D.
La teoría cognitiva de la depresión ha evolucionado de forma apreciable desde su primera des-
cripción hace más de 40 años, pero la eventual interacción de factores genéticos, neuroquímicos y 
cognitivos solo se ha demostrado recientemente. La combinación de los hallazgos de genética 
conductual y neurociencia cognitiva con los datos acumulados por la investigación del modelo 
cognitivo abre nuevas oportunidades para investigaciones integradas. Los avances en psicología 
cognitiva, psicología de la personalidad y psicología social, junto con observaciones chínicas, han 
permitido la expansión del modelo cognitivo original incorporando en sucesivas etapas los 
pensamientos automáticos, las distinciones cognitivas, las creencias disfuncionales y los sesgos en 
el procesamiento de la información. El desarrollo del modelo identificó las experiencias traumáticas 
tempranas y la formación de creencias disfuncionales como acontecimientos predisponentes, y los 
factores estresantes relacionados en etapas más tardías de la vida como (factores desencadenantes). 
En la actualidad es posible esbozar vías genéticas y neuroquímicas que interactúan o son paralelas a 
las variables cognitivas. Una amígdala hipersensible se asocia tanto a un polimorfismo genético 
como a un patrón de sesgos cognitivos negativos y creencias disfuncionales, lo que constituyen 
factores de riesgo para la depresión. Es más la combinación de una amígdala hiperactiva con una 
región prefrontal hipo-activa se ha relacionado con una baja evaluación cognitiva y con la aparición 
de depresión. Los polimorfismos genéticos también están involucrados en la reacción exagerada al 
estrés, y la hipercortisolemia se ha relacionado con el desarrollo de la depresión, probablemente 
mediado por distorsiones cognitivas. Cabe suponer que el estudio exhaustivo de los correlatos 
psicológicos y biológicos de la depresión puede proporcionar una nueva comprensión de este 
trastorno tan incapacitante.
Am 1 Píychiatry (Etl Hp) 2008; 11:605-613 Am 1 Psychiatry 2008; 
165:969-97
Tuve el privilegio de empezar mi investigación sobre la depresión coincidiendo con el inicio de la 
era moderna de la investigación clínica y biológica sistemática, t-.n consecuencia, el campo para 
nuevas investigaciones estaba completamente abierto. 1:1 National Institute of Mental Health 
empezaba a financiar la investigación y a ofrecer apoyo económico a investigadores clínicos a 
tiempo completo. El Group leu Advance-ment of Psychiatry, con el liderazgo ele pioneros como 
David Hamburg, proporcionaba las lineas maestras así como el impulso ala investigación clínica.
El contagio con el ambiente me estimuló a trabajaren alguna idea propia. Yo estaba 
particularmente intrigado por la paradoja de la depresión. Este trastorno parecía violar los cánones 
consagrados de la naturaleza humana: el instinto de supervivencia, el instinto maternal, el instinto 
sexual y el principio del placer. Toda esta serie de expectativas humanas normales estaban apagadas 
o reducidas. Las funciones biológicas vitales, como comer o dormir, se hallaban alteradas. La teoría 
causal de la depresión reinante en ese momento era la noción de la hostilidad invertida. Parecía una 
explicación razonable, lógica si se trasladaba a una necesidad de sufrimiento. La necesidad de 
castigarse a sí mismo podía explicar la pérdida de placer, la ausencia de libido, las autocríticas y los 
deseos suicidas, provocados por la culpa. Fui empujado a la investigación clínica de la conducta en 
la depresión porque el campo estaba totalmente abierto y, además, porque tenía una hipótesis para 
contrastar.
Modelo transversal de la depresión
1
Al principio decidí realizar una incursión en el nivel «más profundo»: los sueños de pacientes 
deprimidos. Esperaba encontrar mayores signos de hostilidad en el contenido de los sueños de 
pacientes deprimidos que en pacientes no deprimidos, pero en realidad no fue así. Observé, sin 
embargo, que los sueños de los pacientes deprimidos contenían temas de pérdida, derrota, rechazo 
y abandono y que el protagonista de los sueños era representado como alterado o enfermo. Al prin-
cipio acepté la idea que los temas negativos en el contenido del sueño expresaban la necesidad de 
autocastigo (o «masoquismo»), pero pronto me desengañé de esta idea. Cuando los animaba a 
expresar su hostilidad, mis pacientes se deprimían más, no mejoraban. Es más, en algunos 
experimentos, los parientes reaccionaron positivamente a experiencias de éxito y refuerzo positivo, 
cuando la hipótesis del «masoquismo» predecía lo contrarío (resumido en Beck [11).
Determinadas observaciones relevantes ayudaron a proporcionar la base para un modelo cognitivo 
de la depresión. Pude apreciar que el contenido de los sueños abarcaba los mismos temas que las 
cogniciones conscientes de los pacientes -sus autoevaluaciones negativas, expectativas y recuerdos-
^ pero de forma exagerada, más espectacular. Las cogniciones depresivas contenían errores o 
distorsiones en las interpretaciones (o malas interpretaciones) de la experiencia. Lo que finalmente 
completaba el nuevo modelo (en mi opinión) fue descubrir que si los pacientes valoraban de nuevo 
y corregían sus interpretaciones erróneas, su depresión mejoraba y, tras 10 o 12 sesiones, remitía 
(2).
De esta manera, emprendí el desafío de intentar integrar las diferentes piezas psicológicas del 
rompecabezas de la depresión. El producto final era un modelo cognitivo global de la depresión. En 
la superficie, un nivel fácilmente accesible fue la negatividad en los autoinformes de los pacientes, 
incluyendo sueños e interpretaciones negativas de sus experiencias. Estas variables parecían 
explicar las manifestaciones de la depresión, como la desesperación, la pérdida de motivación, la 
autocrítica y la tendencia suicida. El siguiente nivel pareció constituir un sesgo cognitivo 
sistemático en el procesamiento de la información, que conduce a la atención selectiva de los as-
pectos negativos de experiencias e interpretaciones negativas y al bloqueo de acontecimientos y 
recuerdos positivos. Estos descubrimientos me llevaron a la siguiente pregunta: «¿qué produce el 
sesgo negativo?» Sobre la base de observaciones clínicas avaladas por la investigación, concluí que 
cuando están deprimidos, los pacientes tienen actitudes disfuncionales muy pronunciadas o 
creencias sobre sí mismos que secuestran la información y producen un sesgo cognitivo negativo 
que conduce a los síntomas depresivos (1,3,4).Un gran número de estudios ha demostrado que los 
pacientes deprimidos tienen actitudes disfuncionales, presentan una atención y un sesgo de recuerdo 
negativos sistemáticos en experimentos de laboratorio, de la misma forma que relatan distorsiones 
Cognitivas (abstracción selectiva, exceso de generalización, personalización, y sesgos de 
interpretación |4||. Las actitudes disfuncionales, medidas con la Escala de Actitudes Disfuncionales 
(5), están representadas por creencias como «si fallo en una cosa determinada, quiere decir que soy 
un fracaso total». Durante un verdadero episodio depresivo, las actitudes disfuncionales más 
acusadas conducen a creencias negativas absolutas sobre si mismo, el mundo personal y el futuro 
(«soy un fracaso»). Sugerí que estas actitudes disfuncionales están integradas en estructuras o 
esquemas cognitivos, en el sistema de asignación de significados y que tienen características 
estructurales, como la estabilidad y la densidad o como los umbrales y niveles de activación. El 
grado de preponderancia (o «energía») de los esquemas depende déla intensidad de una experiencia 
negativa y del umbral de activación en un momento determinado(experiencias estresantes 
sucesivas, por ejemplo, pueden bajar el umbral).
Cuando los esquemas son activados por un acontecimiento o por una serie de acontecimientos, 
sesgan el sistema de procesamiento de la información, que entonces dirige recursos de atención a 
estímulos negativos y traslada una experiencia específica a una interpretación deformada 
negativamente. La hiperintensidad de estos esquemas negativos conduce no sólo a una percepción 
global negativa de la realidad, sino también a otros síntomas depresivos, como tristeza, 
desesperación y pérdida de motivación, y a comportamientos regresivos, como inhibición social e 
2
inactividad. Estos síntomas también son objeto de evaluación negativa (“mi mal funcionamiento es 
una carga para mi familia» y «mi pérdida de motivación muestra lo perezoso que soy»). La 
constelación depresiva consiste en un bucle de retroalimentación continuo con interpretaciones 
negativas y sesgos de atención con síntomas subjetivos y conductuales que se refuerzan 
mutuamente.
Modelo del desarrollo de la depresión
Vulnerabilidad cognitiva
Otra pieza del rompecabezas es saber qué acontecimiento o acontecimientos en el desarrollo 
pueden determinar que se generen actitudes disfuncionales y cómo se relacionarían con 
acontecimientos estresantes posteriores para desencadenarla depresión. En nuestros estudios 
iniciales, constatamos que los pacientes gravemente deprimidos era más probable que hubieran 
experimentado la pérdida de los padres en la infancia que los pacientes moderada o ligeramente 
deprimidos (6). Postulamos que dicha pérdida sensibilizaría al individuo ante una pérdida 
significativa en etapas posteriores de la adolescencia o la edad adulta, desencadenándose así la 
depresión. Brij Sethi, un miembro de nuestro grupo, mostró que la combinación de una pérdida en 
la infancia con una pérdida análoga en la edad adulta llevó a la depresión en un número sig-
nificativo de pacientes deprimidos (7). El significado de los acontecimientos tempranos (como "S¡ 
pierdo a una persona importante, me encontraré desvalido») se transforma en una actitud 
persistente, que puede ser activada por una experiencia similar en una época posterior. Un estudio 
prospectivo reciente reveló que el estrés en la vida temprana sensibiliza a los individuos a 
acontecimientos posteriores negativos mediante el impacto en la vulnerabilidad cognitiva que 
conduce a la depresión (8).
Las conclusiones acumuladas por las investigaciones han avalado el modelo de vulnerabilidad 
cognitiva original extraído de observaciones clínicas (4). Corno se muestra en la figura 1, 
acontecimientos tempranos adversos promueven actitudes negativas y sesgos sobre el yo, que se 
integran en la organización cognitiva en forma de esquemas; estos esquemas, que son activados por 
acontecimientos adversos posteriores, afectan la vulnerabilidad cognitiva específica y conducen a 
sesgos negativos sistemáticos como núcleo de la depresión (1,9).
La mayor parte de los trabajos iniciales realizados por otros investigadores sobre el modelo 
cognitivo pasó por alto el papel del estrés en la activación de esquemas disfuncionales latentes 
previos. Scheret al. (10) proporcionaron una revisión exhaustiva del modelo diátesis-estrés basada 
en estudios prospectivos con metodologías adecuadas para analizar el modelo cognitivo. Aunque el 
modelo cognitivo original proponía que acontecimientos graves a lo largo la vida (p. Ej., la muerte 
de un ser querido o la pérdida del trabajo) eran desencadenantes habituales de la depresión (1), la 
investigación más reciente ha sugerido que acontecimientos vitales estresantes menos graves 
constituyen una vía alternativa a la depresión en individuos vulnerables ( 11 , 12). Los 
acontecimientos que desencadenan episodios sucesivos en la depresión son cada vez menos graves, 
sugiriendo un efecto «kindling» o «de encendido» (13. 14).
La vulnerabilidad cognitiva a la experiencia de síntomas depresivos después del estrés se ha 
descrito en niños, adolescentes y adultos (10, 12, 15). Por ejemplo, los estudiantes con 
vulnerabilidad cognitiva se deprimieron con mayor frecuencia después de obtener malos resultados 
en los exámenes universitarios que los estudiantes sin vulnerabilidad cognitiva (12, 16). Debe 
señalarse que estos estudios generalmente describían episodios depresivos menores, no depresión 
grave.
¿Qué importancia tienen las actitudes disfuncionales en la vulnerabilidad a la recurrencia de la 
depresión? Segal et al. (17) publicaron que las actitudes disfuncionales silenciadas de pacientes 
recuperados podrían ser activadas por un procedimiento de inducción negativa del estado de ánimo. 
3
El grado en que la inducción de estado de ánimo activó las actitudes disfuncionales durante los 
períodos libres de síntomas depresivos predecía futuras recaídas y recurrencias. Esta activación de 
las actitudes disfuncionales era más probable en los pacientes que habían recibido farmacoterapia 
que en los sometidos a terapia cognitiva. Los estudios prospectivos indicaban que las actitudes 
disfuncionales podrían considerarse un factor de vulnerabilidad cognitiva para la depresión.
Un afinamiento más reciente del modelo de vulnerabilidad cognitiva lia añadido el concepto de 
reactividad cognitiva, expresado clínicamente como fluctuaciones en las actitudes negativas de los 
pacientes sobre sí mismos en respuesta a los acontecimientos diarios (18). la reactividad cognitiva 
ha sido demostrada experimentalmente por una variedad de intervenciones de estimulación (o 
«intervenciones sobre el estado de ánimo»), con música triste, imágenes de recuerdos auto-
biográficos tristes, películas de rechazo social o fracasos imaginados. Tras estas intervenciones, los 
individuos clínicamente vulnerables tienen más actitudes disfuncionales, sesgos cognitivos 
negativos y una erosión de los sesgos positivos habituales (10). La vulnerabilidad clínica fue 
definida en cuanto a variables de riesgo elevado (p. Ej., antecedentes personales o familiares de 
depresión).
Los estudios han mostrado que la presencia de reactividad cognitiva antes de un acontecimiento 
vital estresante predice el inicio de episodios depresivos (10). La importancia del significado 
atribuido a un acontecimiento estresante como un componente crucial de la reactividad cognitiva 
fue confirmada por el hallazgo (19) de que las apreciaciones negativas diarias de los factores 
estresantes cotidianos predecían síntomas depresivos también diarios. La adición del concepto de 
reactividad cognitiva al modelo cognitivo sugirió que la predisposición a la depresión puede 
observarse en las reacciones cognitivas emocionales cotidianas del individuo predispuesto a la 
depresión (10). Sin embargo, el modelo no daba respuesta aporqué ciertos individuos eran más 
reactivos que otros a los acontecimientos cotidianos(o tenían mayor probabilidad de desarrollar 
actitudes disfuncionales y sesgos cognitivos).
Como se ha indicado antes, la experiencia de episodios de síntomas depresivos es diferente de la 
inmersión total de la personalidad en una depresión mayor franca. La depresión grave se caracteriza 
no sólo por una amplia garúa de síntomas intensos, sino también por rasgos «endógenos», como la 
relativa insensibilidad a los acontecimientos externos. Para explicar las complejas características de 
la depresión de alta expresividad, propuse un modelo cognitivo ampliado (4, 20). Planteé el 
concepto del modo, una red de esquemas cognitivos afectivos, de motivación, conductuales y 
fisiológicos, para explicar el retraso profundo, la anhedonia, los trastornos del sueño y del apetito, 
así como las aberracionescognitivas. la activación de este «modo> (red) produce los variados fenó-
menos de la depresión.
En la formación del «modo», las conexiones entre varios esquemas de orientación negativa se 
fortalecen con el tiempo en respuesta a acontecimientos interpretados de forma negativa. 
Acontecimientos sucesivos que provocan síntomas o un acontecimiento principal depresógeno 
cierran estas conexiones. En cierto modo, los esquemas cognitivos sirven como un centro de 
distribución, y los restantes esquemas como nodos en constante comunicación entre sí. Un 
acontecimiento principal estresante o acontecimientos que simbolizan pérdidas de algún tipo 
provocan los esquemas cognitivos que activan los esquemas restantes (afectivos, motivacionales, 
etc.). Cuando está totalmente activado, el «modo» se hace relativamente autónomo y ya no es tan 
reactivo a estímulos externos; es decir, acontecimientos positivos no reducen el pensamiento 
negativo o el estado de ánimo negativo. Los recursos atencionales son asignados de manera 
desproporcionada a experiencias internas como cogniciones negativas y tristeza, manifestadas 
clínicamente en forma de rumiación. Por otro lado, los recursos ya no se destinan a esquemas 
adaptativos, como el afrontamiento o la solución de problemas. El «modo» presumiblemente 
correspondería a una red neurona! compleja, que incluye múltiples regiones cerebrales relevantes, 
activadas o desactivadas durante la depresión.
4
Los esquemas cognitivos sesgados negativamente funcionan como procesadores automáticos 
de la información. El sesgo automático es rápido, involuntario y ahorra recursos. En la 
depresión, el predominio de este sistema (eficiente pero inadaptado) podría explicar los sesgos 
atencionales negativos e interpretativos. En cambio, el papel del sistema de control cognitivo 
(compuesto por funciones ejecutivas, la solución de problemas y la reevaluación) está amortiguado 
durante la depresión. El funcionamiento de este sistema es deliberado, reflexivo y requiere mucho 
esfuerzo (exige recursos), pero puede ser reactivado mediante terapia y, de esta forma, ser utilizado 
para valorar las interpretaciones depresivas erróneas y reducir la importancia del «modo» depresivo.
El concepto de dos formas de procesamiento puede rastrearse en el modelo de procesos primarios y 
secundarios de Freud (21), muchas veces reformulado desde entonces (22). Recientemente, Heevers 
(23) sugirió una propuesta similar de un procesamiento de «doble factor» en la depresión. Planteó 
que la vulnerabilidad cognitiva a la depresión ocurre cuando el procesamiento asociativo sesgado 
negativamente no es corregido por el procesamiento reflexivo.
El modelo cognitivo ampliado en el desarrollo de la depresión implica el siguiente proceso: 
experiencias tempranas adversas contribuyen a la formación de actitudes disfuncionales 
incorporadas en estructuras cognitivas, denominadas esquemas cognitivos (la vulnerabilidad 
cognitiva). Cuando son activados por acontecimientos vitales diarios, los esquemas producen un 
sesgo atencional, interpretaciones sesgadas negativamente y síntomas depresivos leves (la 
reactividad cognitiva).
Después de la activación repetida, los esquemas negativos se organizan en un «modo» depresivo, 
que también incluye esquemas afectivos, conductuales y de motivación (la vulnerabilidad 
cognitiva). Acontecimientos negativos acumulados o un acontecimiento adverso grave impactan en 
el «modo» y lo dejan al descubierto. El «modo» resultante toma el mando de la información, lo que 
se refleja en el aumento de apreciaciones negativas y la rumiación. El control cognitivo de aprecia-
ciones emocionalmente significativas se atenúa y de esta formase limita la reevaluación de 
interpretaciones negativas. El final de estos procesos es la depresión clínica. Crick y Dodge (24) 
señalaron que con la activación repetida, los patrones inadaptados de procesamiento de la 
información se convierten en rutinarios y resistentes al cambio. Los esquemas cognitivos. Iras la 
activación repetida antes y durante los episodios depresivos, se convierten en más evidentes y más 
estabilizados, un hecho compatible con el fenómeno «de encendido» o «kindling».
Las pruebas que sustentaban este modelo fueron precarias en los primeros años, pero en los 
últimos 40 años sus hipótesis fundamentales se han visto reforzadas. En 1999, David A. Clark y yo 
mismo (4) revisamos más de 1.000 publicaciones relevantes para el modelo cognitivo de la 
depresión y encontramos apoyo sustancial en la investigación de diferentes aspectos de la teoría 
cognitiva. Revisiones más recientes han añadido nuevos resultados procedentes de investigaciones 
complementarias (10, 12, 15,25).
5
Dado que el modelo cognitivo de depresión, reforzado por años de investigación sistemática, se 
ha desarrollado hasta la
madurez., parece oportuno y apropiado compararlo con los resultados cine surgen de la 
neurogenética y la neuroimagen.
Correlatos biológicos del modelo cognitivo
Vulnerabilidad genética
Tenía yo aún un problema sin resolver: ¿cómo podemos explicar que sólo una parte de los 
individuos con antecedentes de malos tratos infantiles, otros acontecimientos adversos y graves 
experiencias traumáticas tengan depresión? Muchos de nosotros habíamos planteado la existencia 
de un <,gen azul», pero la tecnología para identificarlo no estaba disponible. Además, aunque 
hubiera un apoyo considerable al modelo cognitivo de depresión en los aspectos psicológicos y 
clínicos (I), apenas existían datos de estudios neuro fisiológicos que pudieran correlacionar con 
tales conclusiones. No ha sido hasta este siglo que dichos problemas pudieron resolverse, como 
consecuencia del trabajo de investigadores en genética conductual y neurociencia cognitiva. Los 
espectaculares avances tecnológicos en genética y neuroimagen funcional han permitido a los 
investigadores demostrar que las variaciones genéticas y su impacto en el funcionamiento neuronal 
tienen un papel principal en la hiperreactividad a experiencias negativas que conducen a la 
depresión. Ciertos estudios han proporcionado una estructura que permite entender las relaciones 
entre los acontecimientos vitales, la desregulación neural, los procesos cognitivos y la depresión. 
Estas investigaciones también han ofrecido una base preliminar para formular los correlatos 
neurobiológicos de constructos psicológicos como la vulnerabilidad cognitiva, la reactividad 
cognitiva y los sesgos cognitivos.
Estos avances han abierto una brecha para conocerla relación entre factores cognitivos, biológicos 
y empíricos en el desarrollo de depresión. Las conclusiones genéticas y neurobiológicas 
permitieron trazar caminos en las causas de la depresión y sugirieron correlatos biológicos del 
modelo cognitivo. El artículo pionero de Caspi et al. (26) sugirió que los individuos que poseen una 
6
Experiencias adversas en el 
desarrollo

Actitudes 
disfuncionales (esquemas); 
vulnerabilidad cognitiva
v
Sesgo 
cognitivo negativo penetrante: 
depresión.Activación por 
acontecimientos estresantes
FIGURA 1. Modelo del desarrollo de la 
depresión basado en la diátesis 
vulnerabilidad y los acontecimientos 
vitales estresantes
o dos copias de la variante corta del gen 5-HTTLPH (transportador de serotonina), que no es tan 
eficaz en su transcripción como la forma larga, experimentan niveles más altos de depresión y 
suicidio después de un acontecimiento vital estresante reciente. El estudio de Caspi et al. (26) ha 
sido avalado desde entonces por un gran número de estudios (27).
Los acontecimientos vitales estresantes moderados por el gen 5-HTTLPR han variado bastante en 
estos estudios, desdelos tipos leves hasta un acontecimiento único, muy traumático. En algunos 
estudios, experiencias adversas como los malos tratos en la infancia (2H), parecen representar una 
lejana predisposición a la depresión, mientras que en otros, el genotipo 5-HTTLPR modera los 
efectos depresógenos de acontecimientos más próximos (11). Los estudios referidos a ambos 
acontecimientos, predisponentes (biológicos y psicológicos) y desencadenantes, pondrían a prueba 
este aspecto del modelo cognitivo.
k'ilpatrick et al. (29) encontraron que los portadores de una variante de baja expresión del 
polimorfismo corto 5-HTTLPR eran propensos a desarrollar depresión mayor y trastorno por estrés 
postraumático en condiciones de alta exposición a huracanes y escaso apoyo social. Kaufman et al. 
(28) también han hallado pruebas de que el apoyo social protege frente a reacciones depresivas ante 
experiencias estresantes en individuos genéticamente vulnerables. Se ha cuestionado si la 
generalización de las conclusiones sobre el gen 5-HTTLPR (p. ej., referencia 30) resulta útil para 
ilustrar el paralelismo entre conceptos biológicos y psicológicos. Análisis más exhaustivos 
incluirían otras variantes, como los genes CREB y COMT(31.32).
Los investigadores también han encontrado que la interacción entre el genotipo del factor 
neurotrófico derivado del cerebro y el gen 5 HTTLPR predice la depresión en niños (28) y adultos 
mayores Es interesante señalar que variantes del genotipo del factor neurotrófico derivado del 
cerebro son factores predictivos de manera diferente de rumiación y depresión en adolescentes y sus 
madres (34). En concreto, Hilt et al. (34) constataron que las niñas con el genotipo Val/ Val tenían 
puntuaciones de rumiación más altas y exhibían más síntomas depresivos que las niñas con el 
genotipo Val/Mee. Por el contrario, las madres con depresión de inicio en la edad adulta y 
genotipo Val/Met presentaban más síntomas depresivos y rumiación. Las madres con depresión de 
inicio en la infancia tenían mayor probabilidad de presentar el genotipo Val/Val. Kaufman et al. 
(28) comunicaron que, en los niños maltratados, podía predecirse, en parte, la gravedad de la 
depresión por la interacción del 5-HTTLPR (alelo corto) con el genotipo del factor neurotrófico 
derivado del cerebro (Val/Met), en particular en los niños con escaso apoyo social. Se ha observado 
que una variante del gen HTR-2A potencia el efecto de la alimentación materna en la disminución 
de los síntomas depresivos en niños (35). Como la investigación en este ámbito continúa, parece 
probable que puedan descubrirse otras interacciones gen-gen y gen-ambiente. En general, las 
relaciones establecidas entre acontecimientos ambientales, predisposiciones biológicas y depresión 
parecen discurrir de forma paralela a las conclusiones del modelo cognitivo en cuanto a 
acontecimientos ambientales, factores cognitivos y depresión.
Diátesis genética y sesgos cognitivos
Si bien los estudios genéticos han indicado una vulnerabilidad biológica innata que conduce a la 
depresión, aún debe definirse la relación entre la vulnerabilidad biológica y la cognitiva. Los 
hallazgos gen-ambiente en la depresión han suscitado el interés por describir su relación con las 
variables cognitivas. Se ha utilizado una variedad de procedimientos experimentales para demostrar 
sesgos cognitivos en los individuos con riesgo genético a la depresión. 
Los sesgos negativos en atención, memoria e interpretativos generalmente se desencadenan 
mediante procedimientos de inducción del estado del ánimo, como la visión de películas tristes o 
imaginarse experiencias tristes (36). Se han identificado antecedentes genéticos para estos sesgos 
cognitivos. Diversos estudios indican que el procesamiento cognitivo negativo y las cogniciones 
negativas se asocian a la presencia del alelo 5-HTTLPR corto (37-40). Reviste particular 
7
importancia para una posible predisposición cognitiva el hallazgo de Hayden et al. (40) de que 
niños no deprimidos homocigóticos para el alelo corto mostraron más procesamientos negativos 
ante una tarea de codificación autorreferencial tras una inducción negativa del estado de ánimo, que 
los niños con otros genotipos. Las pruebas acumuladas sugieren que la predisposición genética a la 
depresión está asociada con sesgos en el procesamiento de la información.
Factores/sesgos neurofisiológicos y cognitivos
¿Qué procesos neuro fisiológicos están relacionados con los sesgos cognitivos? Múltiples 
conclusiones han correlacionado la hiperactividad de la amígdala con la depresión (41, 42). Sin 
embargo, las conclusiones deben considerarse en un marco más amplio, que Incluye las numerosas 
regiones cerebrales implicadas en la depresión (43, 44). Una línea específica de investigación ha 
relacionado la variante 5-HTTLPR con la activación de regiones cerebrales críticas para procesar 
estímulos negativos. La hiperreactividad de la amígdala en los portadores de la variante corta 5-
HTTl.PR está asociada a la sensibilidad aumentada frente a estímulos negativos (45) y conduce a 
sesgos negativos en el procesamiento o la Interpretación de estímulos emocionales (46, 47). Dado 
que la amígdala está involucrada en la evaluación y el almacenamiento de acontecimientos con 
carga emocional (48), su hiperreactividad a estímulos negativos en individuos predispuestos parece 
representar un correlato neurofisiológico de sesgos cognitivos.
Los sesgos sistemáticos en el procesamiento de la información en la depresión se reflejan no sólo en 
la atención selectiva y la reacción exagerada a estímulos negativos (-19, 50) sino también en la 
expectativa de acontecimientos aversivos (51). Abler el al. (51) señalaron que la anticipación de 
estímulos nocivos produjo la activación excesiva de la amígdala en individuos genéticamente 
propensos. Es más, existen pruebas de que el gen 5-HTTLPR interactúa en niños con sesgos 
atencionales e inferenciales en la predicción de síntomas depresivos; los sesgos inferenciales por sí 
mismos predicen el diagnóstico de depresión entre los portadores de alelo 5-HTTLPR corto, pero 
no entre los homocigóticos del alelo largo (trabajos no publicados de Gibb BE, Benas IS, Grassia 
M, McGeary J y de Gibb BE, Uhrlass DJ. Grassia M, McGeary J).
El camino de la predisposición genética y cognitiva hacia la depresión puede ser clarificado por 
estudios sobre el impacto del estrés en el Funcionamiento neural. Gotlibetal. (52) señalaron que los 
portadores del gen del transportador corto de la serotonina 15-IITTLPR) presentaban respuestas 
elevadas de cortisol, sesgos cognitivos y activación de la amígdala durante una tarea de 
recuperación del estado de ánimo. Circunstancias adversas estimulan el eje hipotálamo-
hipófisosuprarrenal (HHS), que conduce a la secreción excesiva de “hormonas del estrés» como el 
cortisol (52). Presumiblemente, la secreción continua de cortisol culmina en la hiper-cortisolemia 
característica de la mayoría de los individuos deprimidos (1. 53).
Varios descubrimientos convergentes sugieren que la apreciación cognitiva de un factor estresante 
desempeña un papel en la provocación de respuesta del cortisol y la aparición de síntomas 
depresivos. En una revisión de la bibliografía relevante, Dickerson y Kemeny (54), por ejemplo, 
observaron de manera repetida que manipulaciones experimentales como la amenaza de rechazo 
social producían una respuesta elevada de cortisol. Estos resultados, combinados con las conclusio-
nes de Hankin et al. (19) sobre las respuestas cognitivas negativas a acontecimientos diarios 
estresantes que conducen a síntomas depresivos, sugieren una vía hacía los síntomas depresivos: 
estrés ->apreciación deformada-> activación del eje HHS -> cortisol ->síntomasdepresivos. Sin 
duda, existen bucles de retroalimentación que implican tanto variables psicológicas como 
biológicas. Collib sugirió una elaboración de esta hipótesis (trabajo no publicado de Gotlib 1H), al 
proponer un modelo recíproco que implica la desregulación del eje HHS (como respuesta a factores 
estresantes específicos) que conduce a un aumento de la secreción de cortisol, lo que afecta el 
sistema serotoninérgico. También propuso una teoría más compleja que engloba el impacto de la 
8
secreción aumentada de cortisol en la forma corta del gen 5-HTTLPR, con una alteración en la 
transmisión de serotonina y. por consiguiente, la retroalimentación negativa del eje HHS y un 
aumento en la secreción de cortisol.
La teoría de Gotlib puede ser ampliada teniendo en cuenta las conclusiones de investigaciones que 
han demostrando interacciones entre las medidas de reactividad cognitiva y la serotonina. Los 
estudios han mostrado que los aumentos y las disminuciones en la actividad de la serotonina están 
relacionados con la autovaloración de actitudes disfuncionales o la reactividad cognitiva. Meyeretal. 
(55) comunicaron que la depleción aguda del triptófano de la serotonina aumenta las actitudes 
disfuncionales, mientras que Booij et al. (56) observaron que la depleción de serotonina aumentaba 
la reactividad cognitiva. El descubrimiento de que individuos con la variante corta del gen 5-
HTTLPR presentan síntomas depresivos tras la depleción experimental de serotonina, proporciona 
pruebas de la asociación déla vulnerabilidad genómica con la vulnerabilidad neuroquímica. 
Finalmente, Meyeret al. (57) han comunicado un aumento de las actitudes disfuncionales en 
pacientes deprimidos con baja serotonina intracelular. Las pruebas preliminares sugieren relaciones 
éntrela vulnerabilidad cognitiva y la vulnerabilidad genética expresada mediante un sistema 
serotoninérgico hiperreactivo.
La reciente investigación neurofisiológica es pertinente en otro aspecto del modelo cognitivo 
ampliado, principalmente la formulación de que durante la depresión del sistema de control 
cognitivo el procesamiento descendente está alterado, mientras que el procesamiento esquemático 
ascendente es predominante. Siegle et al. (41) hallaron que casi todos los pacientes deprimidos 
tenían reducida la función prefrontal y que aproximadamente la mitad de ellos presentaban un 
aumento de la actividad de la amígdala. Por consiguiente, el equilibrio de sus respectivas 
actividades es fundamental en el control cognitiva Banks et al. (58) observaron que la asociación de 
una amígdala reducida con la corteza orbito frontal y la corteza dorsal intermedia prefrontal predice 
el grado de atenuación délos afectos negativos tras las consiguientes reevaluaciones. Johns-tone et 
al. (59) señalaron que un aspecto clave en la fisiopatología subyacente de la depresión lo 
constituyen una conexión disfuncional de la corteza prefrontal derecha y la ausencia de conexión de 
los circuitos prefrontales ventromediales laterales izquierdos, que es importante para la 
regulación descendente de las respuestas de la amígdala a estímulos negativos. Dichos 
autores sugieren que el proceso descendente de reevaluación es defectuoso en los 
individuos deprimidos; esto puede explicar la importancia de la reevaluación en la terapia 
cognitiva de este trastorno. Así pues, dos procesos simultáneos están implicados en el 
procesamiento emocional en la depresión; un control cognitivo disminuido de las regiones 
prefrontal es y cinguladas y una actividad aumentada en la amígdala y otras regiones.
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FIGURA 2. Modelo del desarrollo de la depresión basado en genes anómalos'
«Desconstruyendo» la depresión
La interpretación de la investigación que compara los componentes del modelo cognitivo 
con las investigaciones neurofisiológicas de la depresión plantea un problema filosófico. 
¿Cómo pueden reconciliarse dos niveles totalmente diferentes de abstracción: mentalismo 
y materialismo? Los enfoques cognitivo y neurofisiológico utilizan conceptos, estrategias 
de investigación y procedimientos técnicos diferentes. Ante este problema filosófico, 
¿existe justificación para reunir los dos modelos en cuanto a causalidad o interacción? (p. 
ej.. la reducción de serotonina aumenta las actitudes disfuncionales; v. referencia 57); o bien ¿son 
los procesos neurofisiológicos y cognitivos simplemente «diferentes caras de la misma moneda» 
como una vez argumenté (6U.1Y Según mi criterio inicial, los procesos cognitivos son paralelos a 
los procesos biológicos pero no interactúan con ellos.
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A pesar de este problema filosófico, creo que es posible presentar una formulación pragmática de la 
interacción de ambos niveles (figura 2). Para «desconstruir» el fenómeno de la depresión, propongo 
un camino hipotético que comienza con la vulnerabilidad genética (incluyendo los genes predispo-
nentes, pero no los protectores). El polimorfismo 5-HTTLPR conduce a una reactividad excesiva de 
la amígdala (45). El aumento de reactividad límbica a acontecimientos emocionalmente 
significativos provoca el despliegue de recursos atencionales aumentados a tales acontecimientos, 
que se manifiestan por sesgos atencionales y recuerdos negativos (reactividad cognitiva). El foco 
selectivo sobre los aspectos negativos de la experiencia causa las ya familiares distorsiones 
cognitivas, como exageración, personalización y sobregeneralización (6) y, en consecuencia, 
provoca la aparición de actitudes disfuncionales referentes a la adecuación, la aceptabilidad y el 
valor personales. Las frecuentes reiteraciones de interpretaciones negativas modelan el contenido de 
los esquemas cognitivos (no querido, inadecuado, carente de valor). Simultáneamente, las 
interpretaciones negativas de las experiencias tienen un impacto sobre el eje HHS y ponen en mo-
vimiento el ciclo antes descrito que supone un sistema serotoninérgico hiperreactivo que conduce a 
la depresión. Hay que ser cuidadoso en la interpretación de los estudios genético-ambientales, 
incluyendo los de la variante 5-HTTLPR, porque existen numerosas posibles trampas 
metodológicas en este tipo de análisis (Kenneth Kendler, comunicación personal, 11 de mayo de 
2008). En consecuencia, esta descripción particular es provisional y está sujeta a futuras 
investigaciones.
La teoría de la consolidación de las actitudes negativas y el autoconcepto negativo nuclear junto a 
los factores afectivos, motivacionales y conductuales asociados en el «modo» depresivo es una 
conjetura, pero resulta útil como constructo explicativo (20). La progresión desde la propensión 
depresiva a una verdadera depresión implicaría no sólo la hiperactivación de este conglomerado, 
sino también la disminución del contraste con la realidad. La contrapartida biológica de este modela 
teórico incluye complejos circuitos que implican múltiples regiones cerebrales. Mayberg (ti I), por 
ejemplo, define un episodio depresivo mayor como «un modelo de interacciones disfuncionales, 
específicamente entre regiones cinguladas, paralímbicas, subcorticales y frontales, esenciales para 
el mantenimiento de la homeostasia emocional en condiciones de estrés exógeno o endógeno» (p. 
258). Actualmente el paralelismo más directo implica, por una parte, el predominio de sesgos 
parciales negativos y un contraste con la realidad reducido y, por otra, la activación de la amígdala 
y el repliegue de regiones ejecutivas (sobre todo prefrontales).
Perspectivas futuras
La acumulación de estudios sobre los aspectos psicológicos y biológicos de la depresión ha 
alcanzado una magnitud crítica que garantiza una nueva síntesis. Los descubrimientos de relaciones 
entre los diversos aspectos genéticos,neurofisiológicos, ambientales y cognitivos de la 
vulnerabilidad y el desarrollo de la depresión reclaman futuros estudios que integren estas 
conclusiones en una descripción global. Una serie de múltiples oleadas de estudios prospectivos 
permitiría identificar variables relevantes y sus interrelaciones. Lo ideal seria que los estudios 
fueran complementarios entre sí, de modo que cada descubrimiento contribuyera a la descripción 
global de una teoría de la depresión. La clarificación de las asociaciones específicas entre las 
variables relevantes debería proporcionar información valiosa. Para simplificar el plan sugerido, he 
limitado la diátesis genética al gen 5-HTTLPR. 
Obviamente, otros genes, como los que tienen un efecto protector, así como el apoyo social de los 
individuos deberían ser incluidos en cualquier propuesta. Además, como ya se ha indicado antes, la 
investigación basada en este gen no resulta totalmente Hable.
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El modelo psicobiológico propuesto de la depresión plantea diversos problemas y preguntas que 
deben ser abordadas. El desarrollo del modelo presupone que el gen 5-HTTLPR. de alguna manera 
aún no identificada, conduce a la hiperreactividad de la amígdala ante estímulos externos. Esta 
actividad está asociada a un sesgo cognitivo negativo. Además, la reactividad aumentada del eje 
HHP también se asocia a esta variante genética (52). Un estudio longitudinal que comience en la 
infancia podría investigar la secuencia causal. Por un lado, la amígdala hiperactiva conduce inicial 
mente al sesgo atencional que, de manera gradual, progresa hacia las distorsiones cognitivas 
significativamente negativas de las experiencias diarias en las que está involucrado el eje HHP. La 
amígdala y la sobrerreactividad del HHP pueden contribuir por separado al impacto cognitivo y 
fisiológico de los acontecimientos vitales.
Algunos otros problemas requieren futuras investigaciones. La asociación de actitudes 
disfuncionales aumentadas con la depleción de serotonina plantea una Interesante pregunta: ¿esta 
asociación se debe a un tercer factor no definido, como la reactividad de la amígdala? ¿Causa el 
déficit de serotonina un aumento de las actitudes disfuncionales (55), es cieno lo contrario, o existe 
otra explicación para esta asociación? El descubrimiento de que individuos con depresión tratados 
con terapia cognitiva, comparados con pacientes en tratamiento farmacológico, no presentan un 
aumento de síntomas depresivos (generalmente, asociado a actitudes disfuncionales) tras la 
depleción de triptófano, obliga a realizar futuras investigaciones (62) Estos resultados indican una 
relación más compleja entre el depleción de la serotonina y las actitudes disfuncionales. Los 
mecanismos neurobiológicos implicados en las pruebas de contraste de las creencias negativas con 
la realidad merecen más atención. Las áreas cerebrales específicas involucradas en la falta de 
conectividad deben identificarse detalladamente. ¿La preponderancia de la actividad de la amígdala 
sobre las funciones ejecutivas prefrontales y angulares está relacionada con la reducción de la 
inhibición de la serotonina en la propia amígdala (63)? Se necesitan investigaciones que relacionen 
el pobre, rendimiento en tareas de detección de errores con disfunciones específicas en diferentes 
regiones cerebrales en la depresión (64).
El modelo del desarrollo integral postula que varias variantes genéticas sensibilizan a los individuos 
a experiencias vitales que los vuelven vulnerables a la depresión. Específicamente, los estudios se 
dirigen a los mecanismos biológicos que contribuyen a la depresión a través de la tendencia a 
interpretar los acontecimientos de una forma muy negativa. Una serie de estudios, de inicio en la 
infancia temprana, deberían examinar las variables asociadas con los polimorfismos: sesgos en el 
procesamiento de la información (36, 37, 40), cogniciones negativas 138) y actitudes disfuncionales 
(65) tras las tareas negativas de inducciones del estado de ánimo. Sus conclusiones podrían 
compararse con los estudios de actividad cerebral para determinar sus asociaciones con el sistema 
límbico así como con la región cingular prefrontal y otras regiones. Los estudios a edad temprana 
determinarían si el procesamiento cognitivo automático precede al desarrollo de cogniciones ne-
gativas y actitudes disfuncionales. Otros estudios podrían examinar los registros diarios de 
cogniciones disfuncionales diarias en respuesta a situaciones estresantes y relacionarlas con las 
respuestas del cortisol a situaciones con estímulos específicos. En conjunto, estas evaluaciones 
durante largos períodos de tiempo permitirían integrarlos hallazgos de las técnicas de neuroimagen 
y las respuestas neuroendocrinas a actividades estresantes con las respuestas cognitivas a 
actividades diarias estresantes, así como a los acontecimientos vitales importantes. Estos estudios 
también determinarían la asociación de las actitudes disfuncionales aumentadas con la depleción de 
serotonina y, además, podrían identificar relaciones específicas entre estas variables.
Tengo razones para esperar que las futuras investigaciones proporcionen un nuevo paradigma que, 
por primera vez, integre las conclusiones de los estudios psicológicos y biológicos para construir 
una nueva forma de entender la depresión.
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Recibido el 15 (le mayo de 2008; aceptado el 20 de mayo de 2008 (1 (doi: 10.1176/appi.ajp.
¿0OH.<H)05072l). 0e Departament ol Psychiatry. Univcrsiiy ol rVnnsylvania.
El Dr. Beck declara la ausencia de conflictos de inlereses.
El autor agradece a Brad Alford. Andrcw Butlc-r. Brandon Gibb. Kenncth Kcndler, rielen 
Mayberg. |ohn O'Reardon. y Greg Sicgte por las críticas, comentarios y sugerencias y a Brianna 
Man» y Allison Fox por la ayuda técnica.
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