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Alzheimer. Real Invest Demenc. 2011;47:16-2316
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Epidemiología
En los países desarrollados, las demencias no sólo son
enfermedades prevalentes, sino que también se han
convertido en un importante problema sociosanita-
rio, como demuestra su cuarto lugar como causa de
pérdida de años de vida ajustados por discapacidad1.
Las predicciones indican que la situación no va a mejo-
rar, ya que las proyecciones realizadas para el año 2050
auguran que la prevalencia actual se cuadriplicará2.
Sin embargo, aplicando unas medidas de prevención
primaria adecuadas, que lograsen retrasar un año el ini-
cio de la enfermedad, podría reducirse para media-
dos del siglo XXI la prevalencia estimada de las demen-
cias en un 11,8%3. Por tanto, es importante conocer
los factores de riesgo para poder implementar estra-
tegias de prevención primaria adecuadas, que logren
revertir esta tendencia.
Dentro de las demencias, la más frecuente es la enfer-
medad de Alzheimer (EA), seguida de la demencia vas-
cular, aunque en las series necrópsicas se observa fre-
cuentemente su coexistencia4,5. La incidencia de la EA
Epidemiología descriptiva y analítica de la enfermedad 
de Alzheimer
Jon Toledo Atucha
Especialista en Neurología. Centro de Investigación Médica Aplicada. Universidad de Navarra.
Resumen
Las demencias son un importante problema sociosanitario
en los países desarrollados, con una prevalencia que va a
aumentar a lo largo de este siglo, a menos que se traten los
factores de riesgo asociados a las mismas con el fin de pre-
venir su aparición. Dentro de las demencias, la más frecuente
es la enfermedad de Alzheimer. Entre los factores etiológi-
cos, destacan las causas genéticas y los factores de riesgo
vasculares. Sin embargo, medidas como el entrenamiento
cognitivo y el ejercicio físico aumentan la reserva cogniti-
va, disminuyen la incidencia de la enfermedad y mejoran las
funciones cognitivas de los pacientes.
(Alzheimer. Real Invest Demenc. 2011;47:16-23)
Palabras clave: demencia, enfermedad de Alzheimer, epi-
demiología, factores de riesgo, etiología.
Abstract
Dementia is an important socio-sanitary problem in developed
countries. Its prevalence is going to increase this century unless
the risk factors associated to dementia are treated, in order to
prevent its appearance. Alzheimer’s disease is the most frequent
dementia. Among its etiological factors genetic and vascular
risk factors stand out. However, measures like cognitive trai-
ning and physical exercise increase the cognitive reserve, decre-
asing the incidence of the disease and improving patients’ cog-
nitive functions.
(Alzheimer. Real Invest Demenc. 2011;47:16-23)
Keywords: dementia, Alzheimer’s disease, epidemiology, risk
factors, etiology.
Recibido para su publicación: 3 de mayo de 2010.
Aceptado para su publicación: 11 de mayo de 2010.
Correspondencia: J. Toledo Atucha.
E-mail: jtoledo@alumni.unav.es
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aumenta exponencialmente a partir de los 65 años (1,5
casos/1.000 personas-año), llegando a 69,2 casos/1.000
personas-año en las personas con edades superiores a
los 90 años en nuestro medio6. La incidencia en muje-
res es superior a la de los hombres.
Curso de la enfermedad
Hasta llegar a presentar una demencia causada por la
EA, los pacientes pasan por diferentes etapas. Ini-
cialmente, el paciente no presenta ningún trastorno 
y, debido a la conjunción de determinados factores
genéticos, la exposición a factores de riesgo ambien-
tales y los estilos de vida que ha seguido a lo largo de
los años, evoluciona de una etapa de cerebro suscep-
tible a una etapa subclínica. Durante ésta, aparecen
las primeras lesiones en el parénquima cerebral y se
producen cambios sistémicos, aunque no se detecta
un deterioro cognitivo. Si el cuadro progresa, se pasa
a la fase de deterioro cognitivo leve y, posteriormen-
te, a la de demencia (fig. 1).
Factores genéticos
Existen tres genes, con patrón de herencia mendelia-
na autosómica dominante (APP, PSEN1 y PSEN2),
que han destacado al indicar la importancia de la vía
amiloidogénica en la EA. Sin embargo, respecto al ries-
go atribuible poblacional, tienen escasa relevancia, ya
que suponen en su conjunto menos de un 1% de los
casos. Por tanto, para explicar la heredabilidad del 
60-80% observada en estudios de gemelos, debemos
recurrir a los genes de susceptibilidad. El más impor-
tante y mejor conocido es el gen APOE, responsable
del 50-60% de los casos genéticos esporádicos. Es la
variante epsilon 4, con una frecuencia del 16% en 
Figura 1. Historia natural de la enfermedad. 
DCL: deterioro cognitivo leve.
Cerebro susceptible Etapa subclínica DCL Demencia
Prevención 
primaria
Prevención 
secundaria
Neurodegeneración
Función cognitiva
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la población caucásica, la que aumenta el riesgo de
presentar EA, con una odds ratio de 3,2 en personas
heterocigotas y de 11,6 en las homocigotas. Pero su
papel no sólo se restringe a aumentar el riesgo, sino
que también modifica el efecto de otras exposicio-
nes y se ha identificado como uno de los factores a
tener en cuenta para ajustar la dosis de los tratamientos
o la respuesta a los mismos. Recientemente, gracias a
los estudios de asociación del genoma entero (GWAS,
genome-wide association studies), se han descrito otros
dos genes que aumentan el riesgo (PCDH11X y
CR1)7,8 y dos genes protectores (CLU y PICALM). El
primero de éstos codifica una proteína pertenecien-
te a la subfamilia de las protocaderinas, incluida den-
tro de la familia de las caderinas. Las caderinas son
proteínas transmembrana, que median en la adhesión
intercelular y están implicadas en la señalización celu-
lar. Por otro lado, el gen CR1 codifica el receptor 1 del
componente del complemento C3b/4b, implicado en
la fagocitosis y en la regulación de la cascada del com-
plemento y de la respuesta mediada por células T y B.
El primero de los genes con un efecto protector, el gen
CLU, codifica la apolipoproteína J, que, junto con la
APOE, es la apolipoproteína más abundante en el sis-
tema nervioso central (SNC). Por último, el PICALM
está implicado en la endocitosis mediada por clatri-
na y, por tanto, en el tráfico intracelular de proteínas
y lípidos.
Dentro del campo de la genética, está cobrando
importancia la epigenética, que estudia las modifica-
ciones de la expresión génica que no se deben a 
cambios en la secuencia de nucleótidos, como la meti-
lación del ácido desoxirribonucleico (ADN), la modi-
ficación de las cromatina (p. ej., acetilación de histo-
nas), los ácidos ribonucleicos (ARN) no codificantes
y la edición del ARN9. Se ha observado que, en geme-
los monocigóticos, las diferencias en los patrones de
metilación del ADN y de la acetilación de las histo-
nas se incrementan a lo largo de la vida10. Estas modi-
ficaciones epigenéticas serían la vía utilizada por 
algunos factores ambientales para modular la expre-
sión génica, lo que modificaría el riesgo de presen-
tar EA.
Factores de riesgo vascular
Obesidad y adiposidad
La obesidad está aumentando su prevalencia a escala
mundial, llegando a presentarse incluso en edades tem-
pranas. En España, se estima que la obesidad afecta
al 13,2% de los hombres y al 17,5% de las mujeres,
duplicándose esta cifras en el grupo de mayores de 
65 años. Inicialmente, en el caso de las demencias, losdiferentes estudios defendieron que la obesidad era
tanto un factor de riesgo como un factor protector para
la EA. Sin embargo, al estratificar los grupos en fun-
ción de la edad, se observó que el efecto variaba en los
diferentes grupos etarios. En las personas mayores de
76 años, la obesidad parecía ejercer un efecto protec-
tor frente a la demencia, mientras que, en el grupo más
joven, se observaba un efecto en U, y la pérdida de peso
se asociaba a un aumento en la incidencia de demen-
cia11. Posteriormente, otros estudios han confirmado
estos hallazgos, indicando que la obesidad en edades
medias de la vida es un factor de riesgo para la EA y
que el diagnóstico de demencia se ve precedido en la
década anterior al diagnóstico por una pérdida de peso
debida a la propia enfermedad12,13 (tabla 1). Este des-
censo en el peso es la causa del sesgo por causalidad
inversa observada en los ancianos y en estudios que no
valoraban la edad de las personas. Estos datos confir-
man que la obesidad es un factor de riesgo para la EA
en edades medias de la vida y que la pérdida de peso
se debe probablemente a la etapa subclínica de la enfer-
medad. Aunque en menor grado, también se han valo-
rado en dos estudios medidas antropométricas de adi-
posidad central, como el índice cintura-cadera y el
perímetro abdominal, y han indicado un aumento de
la incidencia de demencia, si bien no han distinguido
de qué tipo. Existen dos mecanismos a través de los
cuales la obesidad incrementaría la incidencia de la
EA: el primero es la producción de hormonas deriva-
das de los adipocitos (citocinas y adipocinas) y el segun-
do es favorecer la aparición de otros factores de ries-
go, principalmente de tipo vascular, como son la
hiperinsulinemia, la hipertensión arterial y la hiperco-
lesterolemia.
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Hipercolesterolemia
En el caso de la hipercolesterolemia, de nuevo encon-
tramos que la medición de las cifras de colesterol en
diferentes etapas de la vida arroja resultados dispa-
res. En edades medias de la vida, existen pruebas con-
sistentes de que la hipercolesterolemia es un factor
de riesgo para la EA (tabla 1). También se ha confir-
mado que un descenso de las cifras de colesterol pre-
cede hasta en 15 años al diagnóstico de demencia. Los
resultados del efecto de la hipercolesterolemia en eda-
des avanzadas han sido inconsistentes y tampoco se han
obtenido resultados cuando se han valorado el coleste-
rol HDL (high density lipoprotein) o LDL (light density
lipoprotein), aunque estos últimos han sido analizados
en pocos estudios. Tampoco se ha confirmado si existe
una interacción entre el alelo APOE 4 y las cifras de
colesterol. Tras los resultados iniciales de los estudios
de casos y controles a favor del efecto protector de las
estatinas, los estudios observacionales mostraron resul-
tados contradictorios, y, finalmente, los resultados de
los ensayos clínicos no corroboraron estos resultados,
lo que llevó a la colaboración Cochrane a afirmar que
el tratamiento con estatinas en edades avanzadas de
la vida en individuos con riesgo vascular no previene la
EA (tabla 1). Sin embargo, estos resultados no exclu-
yen que el tratamiento de la hipercolesterolemia en eda-
des medias de la vida disminuya el riesgo de EA.
Cifras de presión arterial
La hipertensión arterial (HTA), presente en el 25% de
la población, no es únicamente un factor de riesgo para
el ictus y la demencia vascular, sino que también incre-
menta el riesgo de EA si está presente desde edades
medias de la vida (tabla 1) y, de nuevo, en edades avan-
Tabla 1. Factores de riesgo modificables de enfermedad de Alzheimer.
Cochrane: Cochrane Database of Systematic reviews; EA: enfermedad de Alzheimer; PA: presión arterial; RR: riesgo relativo.
D: no se valoró enfermedad de Alzheimer, sino demencia en general/deterioro cognitivo.
Adaptado de: Martínez-González14.
Factor Metanálisis Conclusión Comentario
Obesidad Obes Rev. 2008;9:204-18 RR = 1,8 (1,0-3,3) Asociación moderada
Hipercolesterolemia Am J Geriatr Psychiatry. Efecto perjudicial en Como otros factores de riesgo 
2008;16:343-54 edades medias cardiovascular
Hipertensión arterial Cochrane. 2009;CD004034 Efecto perjudicial en Falta consistencia en ensayos 
Lancet Neurol. 2005;4:487-99 edades medias al reducir la PA
Diabetes tipo 2 Diabetología. 2005;48:2460-69 RR = 1,6 (1,4-1,8)D Posible efecto de insulina, 
Plos One. 2009;4:e4144 RR = 1,4 (1,2-1,7) mayor efecto en D vascular
Tabaco J Alzheimers Dis. 2010;19:465-80 RR = 1,7 (1,3-2,1) Sí en cohortes (mejores), no en 
Am J Epidemiol. 2007;166:367-78 RR = 1,8 (1,4-2,2) casos y controles (peores)
Alcohol Age Ageing. 2008;37:505-12 RR = 0,6 (0,5-0,8) Pequeñas cantidades pueden 
proteger (mejor: vino)
Terapia hormonal Cochrane. 2009;CD003799 No hay beneficio No debe recomendarse
Nivel educativo bajo Neuroepidemiology. 2006;26:226-32 RR = 1,8 (1,4-2,3) Asociación fuerte para EA
Ejercicios cognitivos Am J Geriatr Psychiatry. Se demostró Recomendable, pero se 
2009;17:179-87 su efectividad necesitan grandes ensayos
Redes sociales Lancet Neurol. 2004;3:343-53 Posible asociación Puede haber causalidad inversa
y actividades sociales protectora
Actividad física Lancet Neurol. 2004;3:343-53 Asociación inversa Prometedor, pero faltan 
Cochrane. 2008;CD005381 consistente estudios de intervención
Estatinas Am J Epidemiol. 2005;161:114-20 Parece deberse Faltan pruebas
Cochrane. 2009;CD003160 a sesgo
zadas, la HTA no parece incrementar el riesgo de EA.
También aquí se produce una disminución de las cifras
de presión arterial previa al diagnóstico clínico, pero,
en este caso, acaece 3 o a lo sumo 6 años antes del
diagnóstico15. Aunque un metanálisis de ensayos clí-
nicos realizado por la colaboración Cochrane no ha
podido demostrar el efecto protector de los fármacos
antihipertensivos (tabla 1), parece plausible el efecto
protector sugerido por los datos de estudios de cohor-
tes con largo seguimiento y bien diseñados16, ya que
el período de seguimiento de los ensayos fue corto.
Por otro lado, al valorar el efecto de las cifras de pre-
sión arterial en edades avanzadas, aparece un efecto en
J, lo que indica la existencia de una asociación entre 
la hipotensión diastólica y la EA. El efecto negativo de la
hipotensión parece estar favorecido por la pérdida de 
la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral que se
da en edades avanzadas17. Este hecho produciría una
hipoperfusión cerebral durante los episodios de hipo-
tensión arterial, sobre todo en áreas temporales y parie-
tales17, en unas personas que, además, presentan una
mayor prevalencia de hipotensión ortostática. En un
estudio de cohortes en el cual se realizó un Doppler
transcraneal en personas sin demencia, se encontró una
disminución del flujo sanguíneo cerebral 6,5 años antes
del diagnóstico de EA18, aunque no puede descartarse
que fuese una fase presintomática. Entre los mecanis-
mos implicados, se ha demostrado que la hipoxia aumen-
ta la expresión del factor de transcripción HIF-1α, que,
a su vez, incrementa la expresión de BACE1.
Diabetes mellitus
Entre los múltiples efectos que tiene la diabetes melli-
tus (DM) de tipo 2 sobre la salud, se encuentra el incre-
mentar en un 39% la incidencia de EA (tabla 1).
También los estados de hiperinsulinemia que no cum-
plen criterios de DM parecen aumentar el riesgo de
presentar EA. La hiperglucemia (que produce un
aumento de los productos finales de glucosilación avan-
zada y especies reactivas del oxígeno), los cambios
microvasculares, la insulinorresistencia (alteración
de la señalización del receptor de insulina) y la hiper-
insulinemia (competición de la insulina por la enzi-
ma degradadora de la insulina) se han implicado en el
incremento de la incidencia de la EA.A su vez, a modo
de mecanismo retroactivo, el amiloide aumenta la insu-
linorresistencia. Se ha comparado prospectivamente,
aunque no en ensayos clínicos, el curso de pacientes
tratados con antidiabéticos orales con el de pacien-
tes tratados con insulina, y se ha observado un mayor
deterioro en el grupo de pacientes con antidiabéticos
orales19. También se ha valorado en necropsias el núme-
ro de placas neuríticas en personas con DM, y se ha
observado que los pacientes con DM tratada con insuli-
na y otro antidiabético tienen menor número de placas
que los controles o los diabéticos en monoterapia.
Existe un estudio realizado en personas ancianas con
DM de tipo 2 que confirmó un aumento de la inci-
dencia de demencia en función del número de episo-
dios de hipoglucemia graves, aunque son precisos más
estudios donde se descarte específicamente el desenlace
al inicio del estudio19.
Tabaco
El tabaco fue responsable de 5,4 millones de muer-
tes en el año 2005, y se prevé un aumento del núme-
ro de muertes por esta causa para el año 2030 a expen-
sas de un incremento de la mortalidad en los países en
vías de desarrollo. Sin embargo, gracias a las campa-
ñas sanitarias desarrolladas, la mortalidad por esta cau-
sa disminuirá en los países desarrollados. En el caso
de la EA, los estudios iniciales de casos y controles
parecían indicar que ejercía un efecto protector, al igual
que en la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, los
estudios prospectivos de cohortes realizados poste-
riormente han demostrado que el tabaco es un factor
de riesgo para la EA, con un riesgo relativo de 1,6-1,8
(tabla 1). Los resultados iniciales de los estudios de
casos y controles pueden deberse al sesgo por mayor
supervivencia de los no fumadores20.
Síndrome metabólico y valoración conjunta
de los factores de riesgo vasculares
El síndrome metabólico se diagnostica cuando están
presentes tres o más de los siguientes criterios: obesi-
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dad abdominal, hipertrigliceridemia, disminución del
colesterol HDL, hipertensión arterial y/o alteración de
la glucemia en ayunas.
Un estudio de cohortes, que valoró el efecto del sín-
drome metabólico, halló un efecto aditivo de los dife-
rentes componentes del mismo21. En consonancia con
estos datos, otro trabajo también mostró el efecto acu-
mulativo de cuatro factores de riesgo vascular (hiper-
tensión, DM, enfermedad cardíaca y tabaco)22.
La siguiente hipótesis, que debía confirmarse, era si
tratar cada uno de estos factores lograba un beneficio.
No sería ético realizar un ensayo clínico, pero sí exis-
ten datos de un estudio observacional que ha valorado
la evolución cognitiva de pacientes con EA sin enfer-
medad cardiovascular, en función de si todos, algunos
o ninguno de los factores de riesgo vasculares (HTA,
dislipemia, DM, tabaco y ateroesclerosis) habían sido
tratados correctamente. El grupo de pacientes con todos
los factores de riesgo tratados presentaba un menor
deterioro a lo largo del seguimiento y existía una ten-
dencia a favor de un menor deterioro en el grupo cuyos
factores de riesgo se habían tratado parcialmente23.
Factores nutricionales
No se tratan en este artículo, puesto que se les ha asig-
nado una revisión específica en este mismo ejemplar.
Alcohol
Existen numerosos estudios que han valorado el efec-
to del consumo de alcohol y han mostrado de manera
consistente que existe un efecto en U en función de la
cantidad de alcohol consumida. Sin embargo, cuan-
do se trata de dar recomendaciones, nos encontramos
con una recogida de datos mediante cuestionarios hete-
rogéneos, ya que algunos estudios consideran que el
consumo frecuente de alcohol se define como un con-
sumo de alcohol más de una vez al mes, mientras que
otros estudios definen consumo moderado como 250-
500 ml de vino al día. Además, muchos trabajos tam-
poco han valorado el efecto de los diferentes tipos de
bebidas de manera independiente, y hay que tener
en cuenta que los patrones de consumo y los tipos de
bebidas consumidos varían en los diferentes países don-
de se han realizado los estudios. Las pruebas apun-
tan a que un consumo bajo-moderado de vino tinto tie-
ne un efecto protector24 (tabla 1).
Tratamiento hormonal
Hasta la publicación de los resultados del estudio
Women’s Health Initiative Memory Study en los años
2003 y 200425, se pensaba que la terapia hormonal sus-
titutiva (THS) ejercía un efecto protector, pero los resul-
tados de este ensayo clínico cambiaron esta concep-
ción al indicar el efecto opuesto. Se han planteado
diversas hipótesis sobre el tipo de estrógenos y pro-
gestágenos empleados y el momento de iniciar el tra-
tamiento, pero estas hipótesis no se han verificado.
Recientemente, se ha publicado un estudio observa-
cional que sugiere que el tratamiento a largo plazo con
determinadas THS tiene un efecto beneficioso sobre
el rendimiento cognitivo26. Sin embargo, a día de hoy,
no existen pruebas a favor de la THS para mejorar la
función cognitiva (tabla 1).
Nivel educativo y entrenamiento 
cognitivo
Para fundamentar los efectos beneficiosos de la edu-
cación, el entrenamiento cognitivo y el ejercicio físico,
se acuñó el término de reserva cognitiva cerebral. 
Ésta se define como los cambios que se dan en el cere-
bro en respuesta a estímulos vitales crónicos, que modi-
fican de manera protectora la susceptibilidad cerebral
al deterioro asociado al envejecimiento o a las enfer-
medades del SNC. Estos estímulos actúan en múlti-
ples niveles moleculares y celulares27.
Uno de los factores que aumenta la reserva cogniti-
va cerebral es el alto nivel educativo (tabla 1). Sin
embargo, también se ha descrito que las personas con
alto nivel educativo presentan un deterioro más acele-
rado. Dos estudios, el primero basado en necropsias28
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y el segundo en estudios neuropsicológicos realizados
en estudios de cohortes29, explican cómo se conju-
gan estos hallazgos. Al valorar una extensa muestra
de cerebros, se observó que, en los estadios más leves
de las clasificaciones empleadas para el diagnóstico
anatomopatológico de la EA, los casos con mayor nivel
educativo presentaban puntuaciones superiores en el
Mini-Mental State Examination (MMSE), pero, cuan-
do presentaban un estadio más avanzado, esta dife-
rencia desaparecía. En el estudio de cohortes se selec-
cionó a pacientes con demencia incidente y se valoró
el curso evolutivo previo en las puntuaciones de la prue-
ba de recuerdo selectivo de Buschke. El análisis esta-
dístico de los datos mostró que, en las personas con
alto nivel educativo, el deterioro se iniciaba más tarde,
es decir, más cerca de la fecha del diagnóstico, y una
vez iniciado era más acentuado29. Esto parece indi-
car que el alto nivel educativo y la actividad intelectual
desarrollada permiten a la persona desarrollar una reser-
va cognitiva cerebral, que mantiene el rendimiento cog-
nitivo en las fases iniciales de la enfermedad, pero este
efecto beneficioso se pierde cuando la enfermedad
avanza y se supera un umbral.
Además de los datos de estudios de cohortes que
indican una reducción del riesgo de EA, en el caso
del entrenamiento/actividad cognitiva, contamos con
la evidencia de varios ensayosclínicos30, que indican
una mejoría de la función cognitiva. El ensayo clíni-
co con mayor tamaño muestral pone de manifiesto
una mejora que se mantiene tras la intervención a los
5 años. Además, el grupo asignado a entrenar el ra-
zonamiento presenta mejor puntuación en la escala 
de actividades instrumentales de la vida diaria em-
pleada31.
Actividades sociales
Varios estudios longitudinales muestran de manera 
consistente un efecto protector de las actividades socia-
les desarrolladas en el tiempo libre (tabla 1). Pero estos
resultados deben interpretarse con cautela, debido a
que es posible que se deban a sesgos de causalidad
inversa y confusión.
Ejercicio físico
La actividad física también cuenta con múltiples estu-
dios observacionales longitudinales, que han valora-
do tanto el curso cognitivo de los pacientes como los
casos incidentes de EA y han mostrado un efecto pro-
tector con un riesgo relativo entre 0,2 y 0,7 (tabla 1).
Existen varios ensayos clínicos, aunque con escaso
tamaño muestral, que muestran igualmente un efecto
protector.
En este caso, sí existe una recomendación de la cola-
boración Cochrane a favor de la actividad física en
pacientes sin deterioro cognitivo para mejorar la fun-
ción cognitiva (tabla 1).
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