Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia

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Farmacoepidemiología
y Farmacovigilancia
terapéuticas y su empleo resulta esencial en la mayo-
ría de los actos médicos. De hecho, prácticamente 
toda la población los ha consumido y, en consecuen-
cia, la repercusión económica de su utilización es 
muy alta y se incrementa progresivamente. Por ello, 
el estudio y el fomento de su utilización apropiada 
constituyen una preocupación fundamental de todos 
los agentes que intervienen en el mercado de la salud. 
Se requiere conocer la magnitud del efecto clínico del 
medicamento así como su seguridad, y la relación 
existente entre estos aspectos y el consumo de recur-
sos que origina. En función de estos aspectos podrá 
determinarse la mejor estrategia terapéutica para la 
atención de un determinado tipo de pacientes, lo que 
en última instancia puede ser comparado con lo que 
ocurre en el mundo real.
 Así, el impacto que suponen los medicamentos 
en las poblaciones humanas define el campo de ac-
tuación de la farmacoepidemiología. Utilizando 
los razonamientos, métodos y conocimientos de la 
epidemiología, y uniéndolos al servicio de la farma-
cología clínica, intenta describir, explicar, controlar 
y predecir los usos y efectos (beneficiosos o adversos) 
de los medicamentos. En resumen, puede decirse que 
la farmacoepidemiología intenta contribuir a un uso 
más racional del medicamento.
Evaluación de los Medicamentos
Precomercialización
carrera que una nueva sustancia tiene que realizar 
para convertirse en medicamento, es decir, para al-
canzar la comercialización, es larga, ya que implica 
una duración media de 10-15 años; costosa, puesto 
que se calcula un gasto que oscila entre los 280 y 
305 millones de euros; selectiva, ya que solo 1 de 
cada 10.000 sustancias sintetizadas alcanza la comer-
cialización, por último, presenta obstáculos puesto 
que debe sufrir repetidas evaluaciones por parte de 
las administraciones sanitarias y de los laboratorios 
productores.
 El período preclínico tiene una duración aproxi-
mada de 2 a 4 años, y su objetivo es obtener la in-
formación necesaria para justificar su administración 
al ser humano. En su fase inicial o etapa química, 
se aísla la sustancia, sea ésta de origen natural o de 
síntesis. Con la sustancia optimizada se procede a 
la realización de estudios farmacodinámicos, farma-
cocinéticos y toxicológicos (incluidos carcinogéne-
sis, teratogenia, mutagénesis, etc.) en varias especies 
animales. Clásicamente se ha considerado de gran 
interés en esta fase la determinación de los paráme-
tros DE50 (dosis eficaz en el 50% de los animales) 
los animales), ya que permitirán elegir la dosis que 
inicialmente se administrará al hombre. En general 
se reconoce que la evaluación en el animal es un mé-
todo aceptable para determinar, en rasgos generales, 
el perfil de toxicidad de una nueva sustancia.
 Una vez realizadas las anteriores pruebas se pro-
cede a la administración al hombre. Este primer uso 
humano se reconoce con el nombre de fase 1. Sus 
objetivos son realizar una valoración de toxicidad 
aguda, así como obtener una aproximación farma-
cocinética y farmacodinámica inicial. Salvo en casos 
especiales, como los citostáticos, se efectúan en vo-
luntarios sanos y se llevan a cabo en unidades espe-
ciales. Tras estos primeros estudios, una vez conse-
guidos los objetivos de la fase anterior, se continúa 
con la fase 2 ó de eficacia. En ella el medicamento se 
usa por primera vez en enfermos, seleccionados con 
unos criterios diagnósticos muy precisos y sin otras 
enfermedades asociadas, con lo que se obtiene una 
evaluación inicial de la eficacia del producto. 
 Posteriormente ha de definirse el papel del fár-
maco frente a otras alternativas terapéuticas. Éste es 
el objetivo fundamental de lo que se conoce como 
fase 3, o fase de ensayo clínico comparativo. En ella 
suelen incluirse de 500 a 5.000 enfermos, que reci-
ben de forma aleatoria el nuevo medicamento o el 
tratamiento estándar (o placebo en los casos en que 
no existe un tratamiento estándar). Al concluir esta 
fase, el laboratorio fabricante del producto presenta 
toda la información obtenida a las administraciones 
sanitarias, para decidir si la información sobre efica-
cia y la seguridad del producto son suficientes para 
justificar su comercialización. 
Período preclínico 
Etapa química
Etapa farmacológica
Período clínico
Precomercialización
Fase 1 (seguridad)
Fase 2 (eficacia)
Fase 3 (eficacia comparativa)
Poscomercialización
Fase 4 (farmacovigilancia y nuevos indicadores)
Tabla 1: Desarrollo de los medicamentos
Evaluación clínica poscomercialización
comercialización no es completa. Por un lado, es po-
sible que el medicamento sea eficaz en indicaciones 
distintas de las iniciales, para lo cual será necesario 
diseñar y realizar nuevos ensayos clínicos con carac-
terísticas similares a los de la fase 3.
 Por otro lado, existen diferencias importantes 
entre eficacia, entendida como el efecto del medi-
camento con condiciones óptimas de uso (ensayo) y 
efectividad, entendida como el efecto en condiciones 
de uso habitual (práctica clínica). Estas diferencias 
dependen de las distintas condiciones de la asistencia 
prestada en el ensayo clínico y en la realidad. 
-
zación de los llamados ensayos pragmáticos (ensayos 
que intentan reproducir las condiciones del mundo 
real) o de estudios observacionales (cohortes), en los 
que el investigador no interviene en la asignación del 
tratamiento. No obstante, la dificultad metodológica 
para llevar a cabo estos estudios es alta, por lo que 
con frecuencia resulta difícil obtener conclusiones 
sólidas. A pesar de estas dificultades, debido a que 
las diferencias entre eficacia y efectividad son impor-
tantes, estos estudios son claramente necesarios.
 Por otra parte, cuando un medicamento se co-
mercializa surgen otras cuestiones relacionadas con 
las consecuencias médicas, sociales y económicas. És-
tos son los objetivos de los estudios de utilización de 
medicamentos, ya que permiten identificar proble-
mas así como diseñar estrategias para su resolución.
 Debido a las características del proceso de de-
sarrollo de los medicamentos, existen muchas cues-
tiones sobre la seguridad que son desconocidas en el 
momento de la comercialización. Es fácilmente com-
prensible que las reacciones adversas poco frecuentes 
pueden no ser detectadas antes de la comercializa-
ción, debido al bajo número de individuos que han 
-
nicos es limitada, ya que en general no supera el año; 
además, en los pocos casos en que es más prolongada, 
la tasa de abandonos se incrementa. No es pues de 
extrañar que los efectos adversos que aparecen con el 
uso crónico y/o los que se manifiestan tras un largo 
período de latencia raramente sean detectados antes 
de su comercialización. Asimismo, es poco común 
que en los ensayos clínicos se incluyan pacientes que 
están tomando otras medicaciones, y por ello la in-
formación sobre interacciones es muy limitada en el 
momento de la comercialización.
Tabla 2: Diferencias entre el ensayo clínico y la 
realidad
-
ción están en general restringidos a un tipo de po-
blación muy bien definida. En general, niños, ancia-
nos, embarazadas, pacientes con otras enfermedades, 
etc., son exclusivos por razones éticas. Sin embargo, 
cuando estos medicamentos son comercializados, se 
prescriben a estos grupos, y entonces pueden aparecer 
afectos adversos cualitativa y cuantitativamente dife-
rentes, como sucedió con los cuadros de hepatotoxi-
cidad producidos por el benoxaprofeno en pacientes 
ancianos, posiblemente relacionada con su larga semi-
vida. Además, diferentes formulaciones galénicas de 
un mismo medicamento pueden, al presentar grandes 
variaciones farmacocinéticas, dar lugar a efectos ad-
versos diferentes. Por otro lado, los efectos nocivos 
originados por sobredosificaciones, sean voluntarias 
o involuntarias, son difícilmente cuantificables en
las fases previas a la comercialización y, sin embargo,
condicionarán en gran manera el perfil de seguridaddel fármaco en su uso cotidiano.
Todos estos motivos hacen necesaria la realiza-
ción de grandes esfuerzos que permitan delimitar y 
cuantificar claramente el cociente riesgo/eficacia-efec-
Realidad 
heterogéneos
presentes
frecuentes
variable
larga duración
cumplimiento
muy variable
Pacientes
Otras patologías
Otros 
medicamentos
Tratamiento
Ensayo 
homogéneos
ausentes
raros
definido
corta duración
cumplimiento
variable
tividad derivado del consumo de medicamentos. Este 
tipo de estudios es, actualmente, englobado bajo el 
término de farmacovigilancia, entendida ésta como 
“las actividades tendientes a la justificación y valo-
ración de los efectos del uso, agudo y crónico, de 
los tratamientos farmacológicos, en el conjunto de 
la población o en subgrupos de pacientes expuestos 
a tratamientos específicos”.
-
neración de hipótesis sobre posibles efectos adversos, 
mientras que los estudios analíticos intentan confir-
la seguridad tras la comercialización entraña proble-
mas parecidos a los de las fases anteriores.
 En conjunto, la importancia de la evaluación 
clínica poscomercialización mediante los estudios 
de utilización y los estudios de farmacovigilancia se 
ha incrementado en los últimos años, siendo actual-
mente una pieza clave del sistema de regulación y 
prescripción de los medicamentos.
 Estudios descriptivos 
 Notificación espontánea
Estructurada (organizaciones sanitarias, tar-
jeta amarilla)
No estructurada (bibliografía médica en ge-
neral)
 Cohortes sin grupo de control
 Registros nacionales de morbimortalidad
 Estudios analíticos
 Experimentales 
Ensayo clínico controlado 
 Observacionales 
Casos y controles
Cohortes con grupo de control
Tabla 3: Tipos de estudios para detectar efectos ad-
versos tras la comercialización (farmacovigilancia)
 Cuando se sospecha sobre el perfil de seguridad 
de un medicamento, es necesario probar la hipótesis y 
cuantificar el riesgo. Para ello suelen realizarse estudios 
basados en grupos de pacientes expuestos a un fárma-
co específico (cohortes) o bien pacientes que presentan 
una reacción adversa determinada y en los que se estu-
dian los fármacos recibidos (casos y controles).
Estudios de cohortes con un grupo de con-
trol
En este caso se selecciona un grupo de pacientes tra-
tados o no con un determinado fármaco sospechoso 
de producir una reacción adversa. A estos pacientes 
se les realiza un seguimiento, que puede ser prospec-
tivo, desde el inicio del tratamiento, o restropectivo, 
por ejemplo, obteniendo información a través de una 
historia clínica o una entrevista. El objetivo final es 
comparar la frecuencia de la reacción adversa entre 
duración del estudio es fundamental en su diseño, ya 
que existen efectos adversos que aparecen de forma 
inmediata (shock anafiláctico) y otros que pueden 
tardar años en aparecer (cáncer). Estos estudios son 
útiles para responder preguntas sobre el perfil de se-
guridad de un determinado fármaco, ya que permi-
ten detectar varias reacciones adversas y cuantificar 
su incidencia, es decir, la frecuencia de la reacción 
adversa en referencia a un grupo de personas y en 
un tiempo concreto. A su vez, es posible calcular el 
riesgo relativo, que indica cuántas veces es más o me-
nos frecuente una reacción adversa con respecto a un 
grupo de referencia. 
Estudios de casos y controles
Constituyen la base para el estudio de reacciones 
adversas que aparecen con frecuencias bajas, que 
requieren períodos largos de exposición para produ-
cirse o cuadros clínicos graves. En este tipo de estu-
dio se comparan pacientes que presentan un efecto 
adverso concreto (casos) con otros que no lo tienen 
(controles), para identificar los factores de riesgo, in-
cluyendo la exposición al fármaco en un intervalo 
de tiempo (ventana de exposición), antes del inicio 
de la reacción (día índice) para los casos, o un día 
día índice y de la ventana de exposición es crucial, y 
debe responder a criterios clínicos y epidemiológicos. 
puede obtenerse a través de una entrevista estructu-
rada o bien a través de la historia clínica. El método 
elegido deberá utilizarse de la misma manera en los 
casos y en los controles para evitar la aparición de 
sesgos de información.
-
lección de un grupo adecuado de control. Muchas 
veces se han utilizado, por razones logísticas, los pa-
cientes hospitalizados como un grupo de control. Es-
tos pacientes poseen patologías diferentes de la reac-
ción adversa que se estudia y no están relacionadas ni 
con los fármacos ni con otros factores de interés. Pero 
se trata de obtener una población de control que sea 
representativa de la misma población en la que se 
originaron los casos y no que difiera únicamente por 
la reacción adversa en cuestión. Éste es el motivo de 
que se planteen interrogantes sobre algunos estudios 
llevados a cabo con controles hospitalizados.
 Con este tipo de estudios puede establecerse una 
relación de la fuerza de asociación entre una reacción 
adversa y un fármaco. Es lo que se denomina la odds 
ratio o razón de ventajas o razón de probabilidades y 
cuantifica cuántas veces es más frecuente la reacción 
adversa en un grupo frente al otro. Sin embargo, no es 
posible conocer el riesgo relativo, ya que se desconoce la 
incidencia de la reacción adversa en la población, puesto 
que se está trabajando con una muestra de ella.
Estudios descriptivos
Notificación voluntaria (tarjeta amarilla)
Este método de notificación se considera el más efi-
ciente en la generación de alarmas sobre ciertos me-
dicamentos de los que previamente no se conocían 
con este sistema es facilitar al profesional sanitario la 
notificación mediante la utilización de un formulario 
sencillo y que recoge de manera concreta toda la in-
formación relevante. Una vez recogida la información, 
se valida y se pasa a una base de datos. Este sistema 
abarca a toda la población y es rápido en la detección 
de efectos adversos; además de incluir todos los medi-
camentos desde el comienzo de su comercialización, 
no interfiere en los hábitos de prescripción y permite 
detectar reacciones adversas poco frecuentes. Su prin-
cipal limitación es su infrautilización, lo que hace que 
el número de casos registrados de una determinada 
asociación entre un efecto adverso y un fármaco sea 
menor del que ocurre en la realidad. Además, el siste-
ma da prioridad a las reacciones adversas de los fárma-
cos recién comercializados y a las que son más graves. 
A pesar de estas limitaciones, su contribución ha sido 
esencial en los efectos adversos identificados por el 
Servicio Español de Farmacovigilancia y ha dado lugar 
a la retirada de algunos fármacos como, por ejemplo, 
cerivastatina, nefazodona o Exolise (extracto etanólico 
de té verde).