El órgano endotelial

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El órgano endotelial 
"El endotelio debe considerarse el blanco primario de 
la cardiología preventiva". 
INTRODUCCIÓN 
Las enfermedades cardiovasculares representan 
el 50% de las causas de muerte en adultos en socie­
dades occidentales; la mayoría es atribuible a la ate­
rosclerosis, que constituye el paradigma de daño 
endotylial. 
El conocimiento de la biología de la pared vascu­
lar es esencial para comprender la fisiopatología de 
la aterosclerosis, el vasoespasmo, la hipertensión 
arterial y pulmonar, el shock séptico, las enfermeda­
des autoinmunes, el crecimiento tumoral, las com­
plicaciones de la diabetes, etc., así como para el de­
sarrollo y la aplicación de nuevas estrategias de tra­
tamiento de la enfermedad vascular. 
¿Es el endotelio un órgano endocrino? 
• 
El endotelio es una película diáfana, de una so­
la capa de células, que recubre la superficie lumi­
nal de los vasos sanguíneos. Tapiza todos los vasos 
del organismo y es la estructura más importante 
para la comunicación entre el flujo sanguíneo y la 
pared vascular. El endotelio intacto es una de las 
condiciones más importantes para evitar la trom­
bosis arterial, la aterosclerosis y la vasoconstric­
ción que se presenta en los síndromes isquémicos 
agudos. Es probable que la mayoría de las enfer­
medades cardiovasculares refleje una disfu,nción 
endotelial. 
Han transcurrido casi 30 años desde que Lord 
Howard Florey afirmara, de un modo metafórico, 
que "las células endoteliales son algo más que un 
celofán nucleado", con lo que quería significar que 
el endotelio no era sólo una barrera interpuesta en­
tre el flujo sanguíneo y la pared vascular. 
Hoy debemos pensar que el endotelio no es una 
simple capa o barrera interna, interpuesta entre el 
flujo sanguíneo y la pared vascular, sino como un 
verdadero órgano que sería la glándula endocrina 
más grande de nuestra economía. Cubre una su­
perficie de 400 m2, tiene un peso similar al del hí­
gado (1.500. g) y contiene 1,2 billones de células 
(cuadro 4-1). 
El endotelio es un órgano regulador, un sensor, 
un transductor, que además de sus obvias funcio­
nes de barrera y transporte, afecta su entorno a tra­
vés de una serie de mediadores biológicamente ac­
tivos, que regulan el tono vascular, la interacción 
Cua.dro 4-1. Endotelio: órgano endotelial 
• Superficie de 400 m2 
• Peso: 1.500 g
• Síntesis de macromoléculas:
Hcparán sulfato, fibronectina, interleucina,
factor de von Willebrand, activador del 
plasminógeno, PAI-1, factores de crecimiento 
• Pequeñas moléculas: NO, PGI2, ET-1, leucotrienos,
anión superóx.ido.
Fibroblasto Haces de colágeno Fibras elásticas Nervio amielínico Vaso sanguíneo Fig. 4-1. Capas de la 
pared arterial. 
con células (plaquetas, monocitos, otros leucoci­
tos), la coagulación y el crecimiento del músculo 
liso vascular (MLV). Este regulador adapta el flujo 
sanguíneo a las necesidades metabólicas locales. 
El principal mediador de la función endotelial 
normal es el óxido nítrico (NO), conocido también 
como factor de relajación derivado del endotelio 
(EDRF). 
ESTRUCTURA DE LA PAREDVASCULAR 
El aparato cardiovascular es el primer 
sistema fisiológico efectivo en el embrión, 
que comenzaría a funcionar a los 32 días de 
la concepción 
Los elementos que constituyen la pared vascular 
son las células y la matriz extracelular. Las células 
representan el 20% del peso seco de la pared. Las 
más importantes son las células endoteliales (CE), 
con una vida media de 30 años, y las del MLV. 
La matriz comprende 4 grupos de macromolécu­
las: elastina, colágeno, proteoglucanos (de los cuales 
el dermatán sulfato representa el 60-80%) y las glu­
coproteínas estructurales (fibronectina, laminina). 
Las arterias están formadas por 3 capas: íntima, 
media y adventicia (fig. 4-1). 
• La íntima está constituida por una capa de célu­
las endoteliales con una matriz extracelular.
• La media está separada de la íntima por una lá­
mina elástica interna y comprende células del
MLV, fibrillas elásticas y una matriz extracelular.
• La adventicia es la más variable y contiene teji­
do fibroelástico denso, vasos nutrientes y ner­
vios.
Desde el punto de vista fisiológico, los tipos ce­
lulares más importantes son la célula endotelial 
(CE) (fig. 4-2) y la célula de MLV. La CE está 
orientada en la dirección del flujo sanguíneo, o sea 
paralela al eje mayor del vaso, y tiene forma lon­
gitudinal. Esta disposición, fundamental panr su 
función protectora, es la que permite que la pre­
sión pulsátil favorezca la liberación de NO. En las 
bifurcaciones y ramificaciones de los vasos san­
guíneos las CE adoptan forma romboidal; no es 
casual que la aterosclerosis sea una enfermedad 
geométricamente focal de la región externa de las 
bifurcaciones. 
FUNCIONES 
La función de la CE normal es crucial para 
la homeostasis del sistema vascular 
Las principales funciones son (fig. 4-3): 
• Barrera con permeabilidad selectiva. Interviene
en mecanismos de pinocitosis y fagocitosis.
Fig. 4-2. Célula endotelial. Microvellosidades 
• Regula el tono vascular a través de sustancias va­
sodilatadoras: EDRF-NO, prostaciclina (PGI2),
factor hiperpolarizante derivado del endotelio
(EDHF), y vasoconstrictoras: endotelina 1 (ET-
1 ), tromboxano A2 (TX-A2), prostaglandina H2
(PGH2).
• Interviene en la interacción con leucocitos, me­
diante 1a participación de moléculas de adhe­
sión como las selectinas (P-selectinas, E-selecti­
na, L-selectina), la superfamilia de inmunoglo­
bulinas (ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1), la se­
creción de moléculas quimiotácticas (MCP-1,
IL-8).
• Controla el crecimiento del músculo liso vascu­
lar. La CE secreta factores que inhiben el creci­
miento (heparina, glucosaminoglucanos, EDRF­
NO, TGF-�) y factbres que lo promueven
(PDGF, IGF-1, IL-1, FGF, ET-1).
• Antiagregante, antitrombótica. En condiciones
normales evita la adherencia de plaquetas.
• Participa en la hemostasia.
• Interviene en la conversión de angiotensina I en
angiotensina II.
• También participa en el desarrollo y el remodela­
do de los vasos sanguíneos (angiogénesis).
• Secreta componentes estructurales de la matriz
extracelular: colágeno, glucosaminoglucanos, fi­
bronectina.
• Interviene en el metabolismo de los lípidos plas­
máticos. La lipasa de lipoproteínas está ligada a
la superficie de la CE por los heparansulfatos.
Supeficie luminal del endotelio 
Unión estrecha 
FISIOPATOLOGÍA - DISFUNCIÓN 
ENDOTELIAL 
El endotelio normal se caracteriza por 
acciones "inhibitorias": inhibe la contracción 
vascular, la trombosis, la adhesión de 
leucocitos y el crecimiento de las células 
del MLV 
El concepto de disfunción endotelial es uno de 
los más importantes desarrollados en los últimos 
10 años, dentro de la biología vascular. Es un po­
deroso determinante de prácticamente todas las 
enfermedades cardiovasculares. Consiste en la 
Endotelio: 
funciones 
• Barrera con permeabilidad selectiva
• Regula el tono vascular
• Antitrombótica - antiagregante
• Evita la adhesión de células
• Controla el crecimiento del MLV
• Interviene en el desarrollo y remodelado
• Participa en la conversión de Al en A 11
Fig. 4-3. Funciones de las células endoteliales. 
Factor de relajación 
:::::::::::-:=���=���� ....... derivado del endotelio 
- (ÓXIDO NÍTRICO) 
Fig. 4-4. Regulación del 
tono vascular. 
---=---- 1'"1----_ -... ...::.e::_�2'¿"._s-....._-311 ... 
Células musculares ----=-----,=----,�
Células endoteliales -----=--=---
pérdida de la integridad funcional del endote­
lio y aparece precozmente en los pacientes hiper­
colesterolémicos, diabéticos, fumadores e hiper­
tensos. 
La aterosclerosis es el paradigma, el 
prototipo, de la enfermedad caracterizada 
por la disfunción endotelial 
"La ateroscleros'is es una respuesta inflamatoria eró-
gos en la pared vascular y la proliferación del 
músculo liso vascular. 
En síntesis, la disfunción del endotelio se mani­
fiesta por los siguientes mecanismos: 
• Aumento del tono vascular
• Hipercoagulabilidad• Interacción endotelio-células
• Proliferación del músculo liso vascular
nica ante un daño endotelial" A continuación describiremos cada uno de estos 
Russell Ross mecanismos tomando como ejemplo clínico la ate­
rogénesis y poniendo énfasis en la fisiología. 
La mayoría de los hallazgos cardinales puede ex­
plicarse en este contexto. Así, existe una tendencia 
a la vasoconstricción, aún antes de la aparición de 
lesiones demostrables por la angiografía, y hasta 
una respuesta paradójica, vasoconstrictora, frente a 
la acetilcolina (ACh). La alteración de la vasodila­
tación dependiente del endotelio en las arterias 
coronarias se demuestra en pacientes con ateroscle­
rosis o con factores de riesgo de aterosclerosis. No 
obstante, muchos de estos enfermos aún responden 
a la acción vasodilatadora de los llamados nitrova­
sodilatadores exógenos, como la nitroglicerina, que 
no necesitan del endotelio para actuar sobre el mús­
culo liso vascular (fig. 4-4). 
También son manifestaciones de disfunción en­
dotelial el reclutamiento de monocitos y macrófa-
Aumento del tono vascular 
El endotelio controla el tono vascular al produ­
cir factores de relajación (vasodilatadores) y 
factores de contracción (vasoconstrictores). En 
condiciones normales predomina la acción vaso­
dilatadora. 
En los primeros estadios de la aterogénesis, esta 
propiedad se altera y aparece una tendencia al va­
soespasmo. La CE secreta sustancias vasoactivas 
tanto hacia la luz vascular como hacia la pared. Las 
principales moléculas vasodilatadoras son PGI2, 
EDRF-NO y EDHF. Entre las vasoconstrictoras 
sólo describiremos la endotelina 1 (ET-1), dado 
que las demás se describirán en otros capítulos 
(véase cap.16). 
Sustancias vasodiladadoras 
Prostaciclina (PG/2) 
Descubierta por Moneada y col., en 1976, es uno 
de los principales miembros de la familia de las 
prostaglandinas. Es el principal producto del meta­
bolismo del ácido araquidónico, a través de la ci- • 
clooxigenasa de la pared vascular. Es vasodilatado­
ra e inhibe la agregación plaquetaria a través de la 
adenilatociclasa, al aumentar el AMPc intraceluJar. 
Se sintetiza en las células endoteliales y del MLV 
La presión pulsátil, el shear stress (fuerza de fric­
ción o rozamiento por unidad de superficie), los me­
diadores endógenos (bradicinina, trombina, seroto­
nina, PDGF, IL-1 y nucleótidos de adenina) y algu­
nos fármacos (antagonistas cálcicos, captopril, ni­
tratos y estreptocinasa) estimulan su producción. 
Es un débil antagonista de los efectos vasculares 
de la endotelina. 
La capacidad del tejido vascular para generar 
prostaciclina disminuye en los ancianos, diabéticos 
y fumadores (la nicotina y el humo de cigarrillo in­
hiben la producción) y el magnesio aumenta la pro­
ducción de PGI2, y sería uno de los mecanismos 
que explican su utilidad en la terapéutica de la 
eclampsia. 
EDRF-NO 
El concepto acerca del papel del endotelio en la 
vasodilatación cambió en los' últimos 23 años. En 
1980, Furchgott y Zawadski, quienes trabajaban en 
la Universidad del Estado de Nueva York, descu­
brieron que el endotelio era esencial para la acción 
vasodilatadora de la acetilcolina (ACh). En sus in­
vestigaciones iniciales utilizaron tiras aisladas de 
aorta de conejo. (véase fig. 4-4). 
Luego demostraron que la estimulación de los re­
ceptores muscarínicos de las CE de todas las espe­
cies estudiadas provocaba la liberación de una sus­
tancia que denominaron factor de relajación deri­
vado del endotelio (EDRF), que hoy sabemos que 
es el óxido nítrico (NO). Muchas sustancias endó­
genas actúan por el mismo mecanismo, liberando 
EDRF: bradicinina, histamina, serotonina, nucleóti-
Célula 
endotelial 
Célula del 
músculo liso 
vascular 
Acetilcolina 
-
Guanilato ciclasa 
� 
fGMPc 
� 
Relajación 
Fig. 4-5. Factores que estimulan la síntesis de NO y su 
mecanismo de acción. 
dos de adenina, trombina. Otros factores que esti­
mulan su liberación son la presión pulsátil, el esti­
ramiento, el estrés de la pared y la hipoxia. Los es­
tímulos pueden ser mecánicos, metabólicos o me­
diados por receptores (fig. 4-5). 
� Importante: El NO, además de ser un ine­
ill diador de la vasorrelajación, interviene en la 
inmunomodulación, la citotoxicidad y la neuro­
transmisión. 
Es un¿ de los sistemas más antiguos en la escala 
zoológica; aparece antes que el sistema renina-an­
giotensina y en 1992 fue designada "molécula del 
año" por la revista Science.
Sintesis: esta pequeña molécula, considerada un 
simple polutorio atmosférico, resulta de la unión 1 
a 1 de dos de los principales elementos de la atmós­
fera: el N y el O. Se forma a partir de la L-arginina
(fig. 4-6) por una acción catalizada por la oxidoni­
tricosintetasa (NOS), que es Ca-calrnodulina sensi.: 
-
Fig. 4-6. Síntesis del 
NO. 
1 L-arginina --1·t .. z ___ �►•I �xi� 1-_.., .... Guanilato
t 7 "' mtrico cictasa 
Enzima(s) 
+Cofactores
eNAOPH 
• Tetrahidroblopterina
• Calmodulina
ble. Ésta es la enzima endotelial o constitutiva 
(eNOS); los genes que la codifican se ubican en el 
cromosoma 6. Existen otras 2 enzimas NOS: la neu­
ronal (nNOS), codificada en el cromosoma 12, y la 
inducible (iNOS) codificada en el cromosoma 7. 
Esta última es elaborada por los macrófagos y el 
MLV a partir de estímulos como endotoxinas o ci­
tocinas (TNF; interleucina 1, etc.); como veremos 
más adelante, es una de las responsables de la hipo­
tensión arterial del shock séptico. La administración 
de L-arginina, sea por vía intraarterial en forma agu­
da o por vía oral en forma crónica, mejora la fun­
ción endotelial en pacientes hipercolesterolémicos. 
Liberación: el NO se libera en forma continua y 
es el responsable de mantener el tono vascular con 
predominio de una vasodilatación. También previe­
ne la adhesión de plaquetas y leucocitos a la super­
ficie endotelial. 
Los niveles circulantes son muy bajos y el com­
puesto es muy lábil. Tiene una vida media de 6-10 
segundos y es difícil de medir. Cuando se determi­
na in vitro, sea en estado de salud o de enferme­
dad, como indicadores de la producción de NO se 
utilizan sus metabolitos oxidados estables, nitrito y 
nitrato. (Las técnicas más comunes para medir NO 
in vitro son la quimioluminiscencia, la resonancia 
paramagnética electrónica y la espectrofotometría 
de la metahemoglobina. Una poderosa herramienta 
para la medición in vitro es la utilización de un sen­
sor basado en porfirinas, pero sólo da un índice de 
la actividad de la óxido nítrico sintetasa [NOS] muy 
localizada.) 
Célula blanco o 
la propia célula 
GMPc 
El NO se oxida con rapidez a nitrito y luego a ni­
trato, por acción de la hemoglobina oxigenada, el 
anión superóxido y el oxígeno molecular, y así se 
excreta por orina. Su acción es destrui�a por el 
anión superóxido. 
Interacción: el NO actúa a través de la guanila­
tociclasa, para aumentar el GMPc. La guanilatoci­
clasa produce una desfosforilación de la cadena li­
viana de la miosina (véase fig. 4-6). 
Es considerado el nitrovasodilatador endóge­
no, en contraposición a los nitratos y el nitroprusia­
to, que son considerados los nitrovasodilatadores 
· exógenos, ya que no necesitan del endotelio para
producir NO y logran la vasodilatación por acción
directa sobre el MLV (fig. 4-7). Actúa en forma si­
nérgica con la PGI2 en sus funciones vasodilatado­
ra y antiagregante plaquetaria (véase fig. 4-7).
El NO se libera constantemente, por lo cual es un
regulador fundamental del tono vascular.
A nivel renal participa en la regulación de la mi­
crocirculación glomerular, al modular el tono arte­
riolar aferente y la relajación del mesangio (véase
cap. 26). Inhibe la proliferación de células mesan­
giales inducida por el factor de crecimiento deriva­
do de las plaquetas (PDGF).
En 1988, Moneada y Palmer demostraron que un
inhibidor, la N-monometil- L-arginina, administrada
por vía intravenosa a animales de experimentación
(ratas, conejos, cobayos), produce un aumento coI,1-
siderable e inmediatode la presión arterial revertido
por la administración de L-arginina. Esto indica una
liberación basal continua a fin de mantener la vas-
Fig. 4-7. Acciones va­
sodilatadoras y antia­
gregantes del NO. 
Músculo liso 
culatura en un estado dilatado. Se ha observado una 
acumulación de N-monometil-L-arginina, que tam­
bién es un inhibidor, en el plasma de pacientes con 
insuficiencia renal aguda. 
Aplicación clínica: como podemos apreciar, el 
NO desempeña numerosas funciones: vasodilata­
dor, inhibidor de la mitogénesis, antiagregante e 
inhibidor de la adhesión plaquetaria, efector in­
mune, capaz de eliminar muchos patógenos, me­
diador de la hipotensión en la sepsis y neurotrans­
misor que interviene, incluso, en el mecanismo de 
la memoria. ( La formación de NO a través de una 
NOS inducida por la GP41 del HIV podría contri­
buir a la severa disfunción cognitiva asociada al
SIDA.) ' 
La heparina estimula la producción de NO y su­
prime la de ET-1, a nivel de las células endoteliales 
en cultivo. Como durante la hemodiálisis se admi­
nistra heparina, la hipotensión durante este procedi­
miento podría deberse a este mecanismo. 
El sistema del NO se altera precozmente 
en la diabetes, la hipercolesterolemia, la 
aterogénesis, el tabaquismo, la hipertensión 
arterial y la deficiencia estrogénica 
En la diabetes mellitus insulinodependiente 
existe una alteración precoz de la dilatación depen­
diente del endotelio, especialmente en diabéticos 
Inhibición de 
t GMPc 
0�
AMPc adhesión y agregación 
Plaquetas j.o'go 
Jovenes con rnicroalburninuria. La hiperglucemia 
interfiere en la liberación de NO. 
En pacientes hipercolesterolémicos la vasodila­
tación dependiente del endotelio se altera antes de 
que se desarrollen las lesiones de la íntima. Las 
LDL oxidadas producen una alteración endotelial 
compleja: aceleran el quirniotactismo de los mono­
citos y la producción de células espumosas grasas, 
reducen la liberación de EDRF-NO, disminuyen la 
disponibilidad de L-arginina, reducen la actividad 
fibrinolitica y aumentan la secreción del inhibidor 
de la activación del plasrninógeno (PAI), lo que pro­
duce una alteración marcada de la relajación depen­
diente del endotelio y un estado protrombótico. El 
NO ejerce potentes acciones antiateroscleróticas. 
En fumadores pasivos, jóvenes y sanos, existe 
una alteración precoz de la dilatación dependiente 
del endotelio. 
Las células del MLV pueden producir NO cuan­
do son estimuladas por endotoxinas bacterianas, la 
interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral 
(TNF), esto podría explicar la hipotensión del shock 
séptico a través de la activación de la óxido nítrico 
síntetasa inducida (iNOS). 
Cuando se administra NO por vía inhalatoria, re­
duce la presión en la arteria pulmonar en !.os pacien­
tes con hipertensión pulmonar primaria (véase fig. 
10-5). La inhalación de NO en una mezcla con aire
a 20 ppm, mejora la Pao
2 
y la tolerancia al ejercicio
en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.
lnhibidores 
ECA 
Bradicinina 
EDHF NO 
La respuesta vasodilatadora a la acetilcolina 
(ACh) y a la serotonina se pierde temprano, aun an­
tes que la dilatación mediada por el flujo sanguíneo. 
La disminución de la vasodilatación en respues­
ta a la ACh podría ser la evidencia más tempra­
na de disfunción endotelial. 
La remoción o destrucción del endotelio, por 
ejemplo en las angioplastias, altera su función pro­
tectora y conduce a una respuesta proliferativa a ni­
vel de la pared vascular. 
La función endotelial se altera en las mujeres 
posmenopáusicas. El ejercicio y los estrógenos in­
crementan el mRNA para eNOS y la infusión de es­
tradiol potencia la vasodilatación dependiente del 
endotelio, por aumento de la producción de NO. La 
administración de estrógenos retarda la oxidación 
de las LDL. A nivel del endotelio y el MLV existen 
receptores para 17�-estrógenos. 
Factor hiperpolarizante derivado del endotelio 
(EDHF) 
Produce hiperpolarización y relajación por activa­
ción de los canales de K+ ATP sensibles o ATPasa Na­
K. Su acción puede ser bloqueada por la ouabaína. La 
hiperpolruización contribuye a la relajación depen­
diente del endotelio o reduce la sensibilidad del MLV 
Péptido 
(inactivo) 
\AA J,._ lnhibidores 
v_vv ECA 
Endotelio 
Músculo liso 
vascular 
Fig. 4-8. Acción de los 
IECA. 
al estímulo vasoconstrictor. Es un metabolito lábil del 
ácido araquidón.ico (véase fig. 4-7). 
Su producción aumenta por acción de la bradi­
cinina. 
Aplicación clínica: uno de los grupos farmacoló­
gicos más utilizados en el tratamiento de la hiper­
tensión arterial son los inhibidores de la enzima 
convertidora de angiotensina (IECA). Estos fárma­
cos aumentan la disponibilidad de bradicinina a tra­
vés de los receptores B2 y por ello, además de otros 
mecanismos, contribuyen a la vasodilatación libe­
rando EDHF y NO (fig. 4-8). 
Sustancias vasoconstrictoras 
Endotelina I (ET-/) 
En 1988, Yanagisawa, Kurihara y Kimura descu­
brieron una familia de péptidos de 21 aminoácidos 
con propiedades vasoconstrictoras muy potentes. 
Existen 3 isopéptidos: ET-1, ET-2 y ET-3. 
La ET-1 se sintetiza en el endotelio vascular y en 
células del MLV. Los niveles plasmáticos están en 
el rango de 0,26-5 pg/mL. 
Es la sustancia vasoconstrictora más potente del 
organismo (10 veces superior a la angiotensina II) y 
) 
el riñón es 1 O veces más sensible a su acción que 
otros lechos vasculares (figs. 4-9 y 4-1 O). 
También es producida por neuronas y astrocitos 
en el sistema nervioso central, células endometria­
les, hepatocitos, células mesangiales, células de 
Sertoli y células epiteliales de la mama. No se en­
cuentra almacenada en gránulos de secreción, mjen­
tras que los estímulos como la hipoxia y la isquemia 
inducen la transcripción del mRNA de la endotelina 
y la secreción de ésta dentro de minutos. 
Su vida media plasmática es de 4-7 minutos y has­
ta el 75% de la secreción, obteruda a partir de células 
endoteliales en cultivo, se dirige al MLV, donde se 
une a receptores específicos y produce vasoconstric­
ción. Es por ello que los niveles circulantes de ET 
son un pobre reflejo de la producción vascular. 
La ET-2 se produce a nivel de riñón e intestino, 
como sitios principales. En menor cantidad en el 
miocardio, la placenta y el útero. 
La ET-3 circula en el plasma, se encuentra en al­
tas concentraciones en el cerebro y sería un regula­
dor de funciones importantes de neuronas y astroci­
tos (proliferación y desarrollo). También se localiza 
en el tracto gastrointestinal, en pulmones y riñones. 
La ET-1 es esencial para el desarrollo embriona­
rio. Sería el úruco péptido vasoactivo que interviene 
en la morfogénesis normal. El gen de la ET-1 está 
Endotelina-1 
(ser humano, cerdo, 
perro, rata, ratón. bovino) 
Endotelina-2 
(ser humano, perro) 
Endotelina-3 
(ser humano, cerdo, rata, 
conejo) 
Fig. 4-9. Endotelinas. 
e 
en el cromosoma 6. Primero se forma una proteína 
de 203 arrunoácidos, la preproendotelina, que es 
procesada a una prohormona, la big endotelina, de 
39 aminoácidos, que es convertida en ET-1 por la 
enzima convertidora de endotelina 1 (fig. 4-11 ). 
Fuerza de 
rozamiento H
ipoxia Catecolaminas 
Angiotensina 11 Glándula suprarrenal 
Fig. 4-10. Acciones de la 
endotelina l. Modificado 
de Levin, E.R., Mecha­
nism of disease. Endothe­
line. N Engl J Med 1995; 
333: 356-63. 
t Vasoconstricción arterial 
���---
t Resistencia 
vascular 
sistémica 
Corazón 
� Excreción 
de sodio 
� Filtración 
glomerular 
t Vasoconstr icc ión 
renal eferente 
Retención 
de sodio+ 
retención 
de agua 
l . �--- +1 � Respuesta cardíaca l,...t-V-ol-um-en-in-tra_v_a-sc_u _la _r __ _, 
Células del músculo liso 
Fig. 4-11. Síntesis de la ET- l . 
Modificado de Levin, E.R., 
Mechanism of disease. Endot­
heline. N Engl J Med 1995; 
333: 356-63. 
Enzima 
t - O convertidora
Gran-endotelina-1 de endºtelina 
Arteria 
Angiotensina 11 + 
Catecolaminas 
Factores de crecimientoHipoxia 
Insulina 
LDL (oxidada) 
Fuerzas de rozamiento 
Trombina 
t 
Prepro endotelina-1 
Como vemos, no se encuentra almacenada en la 
célula endotelial, sino que es formada de novo a tra­
vés de estímulos que actúan a nivel génico. Estimu­
lan su formación y liberación la rupoxia, la angio­
tensina II, las LDL-oxidadas, la trombina y las ca­
tecolaminas (cuadro 4-2). 
Es un factor mitogénico que promueve la prolife­
ración del MLV, fibroblastos y células mesangiales. 
Favorece la formación de las lesiones fibrosas en 
los ateromas. La acción mitogénica aumenta en pre­
sencia de insulina y angiotensina II. Como vemos, 
llena todos los criterios para que se lo considere un 
péptido aterogénico. 
La angiotensina II (AII) induce la expresión del 
gen de la ET-1 en células endoteliales y MLV de 
Angiotensina II 
Catecolaminas 
LDL-oxidadas 
Trombina 
Hipoxia 
Isquemia 
Óxido nítrico 
PG12 
IECA 
Heparina 
Péptido natriurético auricular 
Endotelina-3 
Prostaglandina E
2 Prostaciclina 
aorta porcina en cultivo. La AII es uno de los estí­
mulos más potentes para la producción y liberación 
de ET-1 por las células endoteliales del glomérulo y 
las células mesangiales. 
Los inhibidores de la enzima convertidora de an­
giotensina (IECA), fármacos muy utilizados para el 
tratamiento de la hipertensión arterial, reducen la 
expresión del mRNA de la ET-1 y por lo tanto dis­
minuyen su secreción. 
También la heparina y la hirudina, a través de la 
inhibición de la trombina, reducen su producción. 
El PNA (péptido natriurético auricular) disminu­
ye la producción e inhibe la vasoconstricción y el 
efecto mitogénico de la ET-1. 
La administración de estrógenos disminuye los 
niveles plasmáticos de ET-1. 
La· endotelina actúa a través de receptores espe­
cíficos: A y B (B
2
, vasoconstrictores, y B
1
, vasodi­
latadores), que se encuentran en células de muchas 
especies de mamíferos. Los receptores A (ETA) tie­
nen 1 O veces más afinidad por la ET-1 que por la 
ET-3. Se expresan sobre todo a nivel de las células 
del MLV y de los miocitos cardíacos. Median la ac­
ción vasoconstrictora. La ET-1, a través de estos re­
ceptores, activa la fosfolipasa C y produce aumen­
tos de trifosfato de inositol y diacilglicerol (véase 
cap. 5). El primero lleva a un incremento del Ca2• 
intracelular, que provoca la vasoconstricción. El 
NO acorta la duración de esta contracción vascular, 
) 
ya que acelera el retomo �el Ca2• intracelular a sus 
valores basales. El diacilglicerol y el Ca2• estimulan 
lá proteincinasa C, que media la acción mitogénica 
de la ET-1. 
La hipoxia estimula rápidamente la producción 
de ET-1 y la expresión de receptores A a nivel de 
las CE. 
La ciclosporina, un fármaco administrado para 
reducir el rechazo de los trasplantes, produce las 
mismas acciones, pero sobre el MLV, '!Ste mecanis­
mo sería el responsable de su nefrotox.icidad. 
En el riñón, los receptores A predominan en los · 
vasa recta y arterias arciformes. La ET-1 reduce el 
flujo sanguíneo renal. 
A nivel de la corteza suprarrenal estimula la pro­
ducción de aldosterona y, por lo tanto, también está 
relacionada con los síndromes edematosos como, 
por ejemplo, el de la insuficiencia cardíaca. 
En la circulación del antebrazo de voluntarios in­
duce una potente vasoconstricción, que se puede 
prevenir mediante bloqueantes de los canales del 
calcio como nifedipina o verapamilo. 
Los receptores B (ETB) se encuentran sobre to­
do a nivel de la CE y, en mucho menor grado, en 
el MLV. Tienen igual afinidad por la ET-1 y la ET-
3. A nivel de estos receptores la ET-3 puede causar
vasodilatación transitoria, posiblemente debida al
aumento de la producción de NO y PGI2. La acti­
vación de los receptores B por la ET-3 es funda­
mental para el desarrollo de células derivadas de la
cresta neural. Así por ejemplo, los melanocitos
epidérmicos y las neuronas ganglionares del intes­
tino no se desarrollan si existe alguna falla en el
receptor o no se produce ET-3. Una forma heredi­
taria de enfermedad de Hirschsprung (megacolon
aganglionar) está asociada con una mutación del
gen para el receptor B.
Los ETA y ETB que se encuentran sobre el mús­
culo liso vascular son los que median las acciones 
. vasoconstrictoras, de proliferación celular y produ­
cen hipertrofia. 
Aplicación clínica: se encuentran valores eleva­
dos de ET-1 en pacientes con insuficiencia cardíaca, 
infarto del miocardio, accidentes vasculares isqué­
micos agudos, insuficiencia renal aguda, insuficien­
cia renal crónica en hemodiálisis, diabetes, hiper­
tensión pulmonar, preeclampsia y asma bronquial 
(produce broncoconstricción in vivo). En la insufi­
ciencia cardíaca los valores plasmáticos aumentan 
2-4 veces y se relacionan con la severidad, con in-
dependencia de la etiología. Estos valores elevados 
serían los responsables del broncoespasmo que se 
manifiesta, en algunos pacientes, con insuficiencia 
cardíaca. Podría contribuir a su patogénesis. 
La big ET-1 es un importante predictor del pro­
nóstico de un paciente con insuficiencia cardíaca. 
Para algunos autores los niveles elevados predicen 
mortalidad con mejor precisión que las medidas he­
modinámicas. Es posible revertir la sintomatología 
de la insuficiencia cardíaca congestiva con antago­
nistas de la ET-1 como el Bosentan. AJ parecer es la 
sustancia vasoactiva que más contribuye a la intole­
rancia al ejercicio en estos pacientes, ya que limita 
la capacidad de la vasculatura periférica a dilatarse 
durante el esfuerzo. Está presente en el mecanismo 
productor del espasmo vascular de las hemorragias 
subaracnoideas, de la toxemia gravídica, del fenó­
meno de Raynaud y de los síndromes coronarios 
agudos. Las LDL oxidadas estimulan la expresión 
de mRNA de preproendotelina y aumentan la libe­
ración de ET-1; también lo hacen la hipoxia, la 
trombina, la insulina y las catecolaminas. Los IECA 
reducen la expresión del mRNA de la ET-1 a nivel 
del glomérulo en pacientes diabéticos, además de 
producir vasodilatación a nivel de la arteriola afe­
rente. Por tales acciones son fármacos de primera 
elección en el tratamiento de diabéticos hipertensos. 
Los inhibidores de la enzima convertidora de la an­
giotensina (IECA), como el quinapril, pueden re­
vertir la disfunción endotelial de pacientes hiperten­
sos, como se demostró en el estudio TREND. 
Los trabajos de E. Schiffrin, de publicación re­
ciente, demuestran que existiría un aumento de la 
expresión del gen de la ET-1 en arterias de resisten­
cia de pacientes con hipertensión severa. 
Administrada en voluntarios, tiene efecto vaso­
constrictor e hipertensor sostenido. Haynes y Webb 
demostraron que los antagonistas de los receptores 
de la ET-1, administrados a voluntarios sanos, au­
mentan e\ flujo sanguíneo del antebrazo . 
La excreción urinaria normal es de 20-90 ng/día. 
El aumento de la excreción renal de ET-1 es un mar­
cador de lesión renal, en especial glomerular. Algu­
nas sustancias como fenilefrina, ciclosporina (expli­
caría el mecanismo de la hipertensión arterial que se 
presenta en pacientes que reciben este fármaco), 
contrastes radiológicos y cisplatino, aumentan su 
excreción. También se eleva la excreción urinaria en 
diabetes, insuficiencia renal aguda y crónica, nefro­
patía por IgA, glomerulonefritis membranoprolife­
rativa, glomeruloesclerosis focal, nefritis lúpica, 
NO 
PGl
2 
EDHF 
NO 
Vaso sanguíneo 
síndrome urémico hemolítico y otras microangiopa­
tías trombóticas. La síntesis de ET-1 aumenta des­
pués de una isquemia renal. 
En la diabetes no insulinodependiente aumentan 
los niveles plasmáticos de ET-1, aun antes de la apa­
rición de la microalbuminuria 
En el envejecimiento habría un predominio de 
los factores de contracción. 
/2... Importante. En síntesis, el endotelio produ­
ill ce, y sobre él actúan sustancias que favore­
cen la dilatación vascular, y como veremos más 
adelante, inhiben el crecimiento del MLV y sustan­
cias que producen vasoconstriccióny promueven el 
crecimiento del músculo liso vascular. 
En la figura 4-12 se muestra el resumen de estas 
acciones. 
Hipercoagulabilidad 
En condiciones normales el endotelio 
es una superficie no trombogénica 
Las CE resisten la adhesión y agregación plaque­
tarias. La continuidad y la funcionalidad del endo­
telio son esenciales para esta función. Contribuyen 
a mantenerla el EDRF-NO, el activador del plasmi­
nógeno tisular (t-PA), la antitrombina m, la PGI2, 
las moléculas tipo heparina (heparansulfato), la 
ADPasa y la trombomodulina (TM). Esta última ac­
túa como un receptor de la trombina. Es un proteo-
Endotelina 
TXA2 
PGH2 
02 
AII 
Promotores 
del crecimiento 
Endotelina 
02 
AII 
Fig. 4-12. Factores de 
relajación y contracción 
del MLV. 
glucano que interviene en la generación de la pro­
teína C (sintetizada en el hígado), que inactiva los 
factores Va y Villa. La trombina es la única enzima 
capaz de activar la proteína C; se liga a la TM y au­
menta su afinidad por la proteína C. 
El peso molecular ·de la TM es 75 y sus niveles 
plasmáticos son 44 ± 2 ng/mL. Hay alrededor de 
30.000-100.000 moléculas de TM sobre la super­
ficie endotelial. Está presente en todas las superfi­
cies y es especialmente abundante en la microvas­
culatura pulmonar. Sus niveles plasmáticos des­
cienden en los pacientes con hipertensión pulmo­
nar precapilar y están aumentados en la coagula­
ción intravascular diseminada (CID), en el trom­
boembolismo pulmonar, en el síndrome de distrés 
respiratorio del adulto, en el lupus �ritematoso 
sistémico (LES), ateromatosis, angiopatía diabéti­
ca y en algunas vasculitis. 
El t-PA es producido en el nivel 
de las células endoteliales 
Su producción y liberación está regulada por la 
bradicinina. El ejercicio favorece su liberación 
(véase cap. 24). 
El heparansulfato desarrolla importantes fun­
ciones: aumenta la actividad de la antitrombina m,
tiene en su superficie lipasa de lipoproteínas, inhibe 
la migración celular y es capaz de abolir el efecto 
sobre la proliferación de MLV de la trombospondi­
na y el factor de crecimiento epidérmico (fig. 4-13). 
No obstante, la_s CE son capaces de sintetizar y 
secretar, en caso de disfunción endotelial, factores 
) 
Prevención y reversión de la agregación 
fb, ➔ �°oº Qj;:í .._,..., lnactivación de agonistas 
PG I EDRF t-PA plaquetarios 
t
2 
t '
Endotelio
<::_><=_><=_>
� 
Músculo 
liso 
Vasodilatación 
Fig. 4-13. Accion antitrombótica del endotelio. EDRF, factor de relajación endotelial; t-PA, plasminógeno tisular; 
TM, trombomodulina; HEP, heparansulfato. 
protrombóticos. Los estímulos pueden ser citocinas 
(TNF, interleucina 1), endotoxina, otros agentes de 
la inflamación, y enfermedades, como diabetes me­
llitus, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, etc. 
Además de alterarse la liberación de EDRF-NO, au­
mentan otros factores como el tromboxano A2 
(TxA2), el inhibidor del activador de plasminó­
geno tisular (PAl-1), el factor de von Willebrand 
(vWF), la fibronectina, los factores adivadores 
de las plaquetas y la trombospondina. 
La trombina estimula la producción de vWF, 
que junto con la trombospondina y la fibronectina 
participa en la respuesta trombótica. El vWF, sinte­
tizado y almacenado por la CE, y media la agrega­
ción y la adhesión plaquetarias; se acumula en los 
cuerpos submembranosos dé' Weibel-Palade. 
El PAI-1 se produce a nivel de las CE y las pla­
quetas. La secreción y producción están reguladas 
por la AII. Es una glucoproteína de 379 aminoáci­
dos con un peso molecular de 48.000. El gen que lo 
codifica está ubicado en el cromosoma 7; la hepari­
na disminuye su producción. 
En los síndromes de resistencia a la insulina, 
ésta estimula la síntesis endotelial. Los elevados 
niveles de triglicéridos, además del colesterol, in­
crementan los niveles plasmáticos de PA[-1. 
Existen otras sustancias que alteran especialmen­
te el endotelio y producen estados de hipercoagula­
bilidad. Mencionaremos la homocisteína, el factor 
tisular y la lipoproteína a [Lp(a)]. 
La homocisteína es una sustancia tóxica 
para el endotelio y es protrombótica 
La homocisteína en concentraciones superiores 
a 15 µmol/L puede interferir las acciones antitrom­
bóticas y vasodilatadoras del NO, y estimular la pro­
ducción de colágeno. Los pacientes con hiperhomo­
cisteinemia también suelen tener aumento del vWF. 
Factor tisular: es una proteína transmembrana 
que no está en contacto con la sangre; es un inicia­
dor fundamental del proceso de la coagulación 
(véase cap. 24). 
Lp(a) es un nexo entre el sistema lipoproteico y 
el fibrinolítico. Es similar al plasminógeno pero sin 
actividad de proteasa. Inhibe la conversión de plas­
minógeno a plasmina. Tiene acciones proaterogé­
nicas y protrombóticas. Inhibe la actividad del 
plasminógeno, bloquea la generación de plasmina, 
estimula la proliferación de MLV y disminuye la ac­
ción de TGF-P. 
Tanto el vWF como la fibronectina son marca­
dores de daño endotelial persistente en la pree­
clampsia. 
Las VLDL disminuyen la fibrinólisis por aumen­
to del PAI-1. Los pacientes con hipercolesterole­
mia tienen una disminución de la fibrinólisis, ya 
que las CE secretan mayor cantidad de PAI-1. 
La disfunción endotelial en la aterosclerosis, con 
disminución de la actividad del EDRF-NO, es res­
ponsable de la tendencia trombótica. 
Cuadro 4-3. Marcadores de lesión endotelial
Microalbuminuria 
Endotelina -1 
PAI-1 
vWf 
Trombomodulina sérica soluble 
Moléculas de adhesión 
Renina, AT-11 
Los pacientes hipertensos con lesiones de órga­
no blanco (hipertrofia ventricular izquierda, nefro­
patía, retinopatía, etc.) tienen niveles plasmáticos 
elevados de PAI-1, vWF, fibrinógeno y Lp(a). 
En la diabetes mellitus tipo lI también hay trom­
bofilia, así como un incremento de la adhesión y la 
agregación plaquetarias. El PAI-1 está elevado en la 
diabetes no insuUnodependiente, lo que disminuye 
la fibrinólisis. Se sintetiza a nivel del endotelio (por 
acción de la hiperglucemia y la insulina) y del híga­
do (por acción de la insulina). 
El incremento de la actividad del PAI-1 se corre­
laciona con la magnitud de la elevación de la insu­
lina inmunorreactiva plasmática. La insulina esti­
mula la síntesis hepática y endotelial del factor 
antifibrinolítico PAl-1 en el síndrome de resisiten­
cia insulínica. Los pacientes diabéticos insulinode­
pendientes con microalbuminuria tienen una eleva­
ción de los valores plasmáticos del vWF. Según Ste­
hower, esta elevación puede preceder en 3 años a la 
microalbu mi nuria. 
Cuadro 4-4. Interacción endotelio-leucocitos
Proteínas quimiotácticas 
MCP-1 
Il.,-8 
Moléculas de adhesión 
ICAM-1 ICA.i"\1-2 
VCAM-1 
Selectinas E, L y P 
En general estos pacientes tienen varios marca­
dores de lesión endotelial (cuadro 4-3). Entre otros: 
vWF, excreción urinaria de albúmina, PAI-1, 
ET-1, prorrenina, proteína C reactiva (PCR) y fi­
brinógeno. Como podemos apreciar, la mayoría de 
los ejemplos corresponden a enfermedades que 
constituyen factores de riesgo para aterogénesis. 
Si observamos con mayor detenimiento algunos 
de los marcadores mencionados, como la PCR y 
el fibrinógeno, son reactantes de fase aguda que . 
denotan inflamación. Sin equivocarnos, podemos
afirmar que la aterosclerosis es una enferme­
dad ... inflamatoria. 
Interacción endotelio-células 
El endotelio normal mantiene la fluidez de 
la sangre, al inhibir la coagulación y resistir 
la adhesión de los leucocitos 
El reclutamiento de leucocitos es un aconteci-
( 
miento precoz en la aterogénesis. La CE participa 
en forma activa en el desarrollo de reacciones infla­
matorias. Secreta moléculas quimiotácticas y ex­
presa moléculas de adhesión (cuadro 4-4). 
En la actualidad se reconoce que uno de los prin­
cipales cambios que se presentan en el endotelio, en 
respuesta a los factores de riesgo como hiperlipide­
mia, hipertensión arterial y diabetes, es el aumento de 
la adherencia de leucocitos, monocitos ylinfocitos T 
a la CE, en sitios específicos de la pared arterial. 
La adhesión de los leucocitos circulantes al en­
dotelio es un prerrequisito para la migración desde 
la sangre a los tejidos extravasculares. 
Entre las moléculas quimiotácticas están la Il.,-8 
y la proteína quimiotáctica del monocito (MCP-1), 
de 76 aminoácidos, que es un factor quimiotáctico 
inflamatorio y aterogénico. 
Las moléculas de adhesión son receptores de la 
superficie celular que median la adherencia de una 
célula con otros componentes de la matriz extracelu­
lar. Se dividen en selectinas (E-selectina, P-selecti­
na, y L-selectina), integrinas y una superfamilia de
inmunoglobuJinas: moléculas de adhesión interce­
lular (ICAM-1, ICAM-2), molécula de adhesión de 
la célula vascular (VCAM-1) y molécula de adhe­
sión de la célula endotelial-plaqueta (PECAM-1) 
(fig. 4-14). 
En la adhesión de leucocitos al endotelio existe una 
actividad secuencial: primero las selectinas "atraen", 
) 
Fig. 4-14. Moléculas 
de adhesión. Imagen re­
creada de un micros­
copio de barrido. 
Moléculas de adhesión 
... -
VCAM-1 lntegrina 
... 
ICAM-1 
t8 
E-Selectina 
(activada) 
-
lntegrina 
(�ada) 
Ligando de 
E-Selectina 
sVCAM-1 
como si se tratase de un campo magnético, y lenti­
fican la velocidad circulatoria de los leucocitos, que 
se adhieren a la superficie vascular. Allí las molécu­
las de la superfamilia de las inmunoglobulinas 
(ICAM, VCAM) se unen a las integrinas leucocita­
rias y producen un cambio en la forma que favore­
ce la transmigración endotelial (fig. 4-15). 
Las selectinas son moléculas tipo lectina que se 
expresan sobre leucocitos (L-selectina), células 
endotel iales (E-selectina, P-selectina) y plaquetas 
(P-selectina). En los leucocitos reconocen carbohi­
dratos de la superficie celular; adhieren leucocitos 
Luz 
Íntima 
Contacto al 
azar 
slCAM-1 sE-Selectina 
a las células endoteliales. La función de la L-selec­
tina es disminuir Ja velocidad de los leucocitos pa­
ra permitir la adhesión a las VCAM o ICAM, que 
son las que permiten la migración a través del en­
dotelio; una vez que llegan a la íntima pueden se­
cretar activadores endoteliales y factores quimio­
tácticos que producen un mayor reclutamiento de 
monocitos y linfocitos. 
En procesos inflamatorios, en el plasma se detec­
tan formas solubles circulantes de selectinas. La P­
selectina se encuentra almacenada en los gránulos a, 
de las plaquetas y en el endotelio en los cuerpos de 
Rotación 
Activación del 
leucocito 
Adhesión y
migración 
Fig. 4-15. Moleculas de 
adhesión. Efecto secuen­
cial sobre los leucocitos. 
Activación de 
células endoteliales 
S = selectina (p. ej. E-selectina, 
P-selectina)
1 = inmunoglobulina superfamiliar 
(p. ej. VCAM· 1, ICAM-1) 
Weibel-Palade, desde donde pueden movilizarse 
con rapidez. La E-selectina no se almacena, pero su 
expresión es inducida con rapidez por citocinas 
proinflamatorias como TNF-a,, IL-1, toxinas bacte­
rianas y oxidantes. 
Las moléculas de la superfamilia de inmuno­
globulinas interactúan con las integrinas leucocita­
rias (fig. 4-16). 
Las moléculas de adhesión ICAM-J y VCAM-1 
se expresan en la CE en presencia de lipopolisacári­
dos (sepsis) y citocinas: IL-1, TNF-a, interferón 
gamma (IFN-y) y adhieren monocitos y linfocitos T. 
PECAM-l se expresa constitutivamente sobre las 
CE, plaquetas y linfocitos. 
El aumento de la interacción leucocitos-endote-
1 io es temprano en la aterogénesis y se manifiesta 
por la adherencia de monocitos y linfocitos al endo­
telio, con posterior migración dentro de la íntima. 
Distintos mediadores, entre ellos citocinas, factores 
de crecimiento y lípidos, participan en este proceso. 
La hipercolesterolemia produce un reclutamiento 
de células inflamatorias en la íntima arterial. Las
LDL oxidadas y, en especial, la lisofosfatidilcoli­
na, que es un producto temprano en la oxidación de 
las LDL, son capaces de inducir VCAM-1 e ICAM-
1, para aumentar la adhesión de monocitos y linfo­
citos T e iniciar el proceso de aterogénesis (véase 
fig. 4-15). 
Las integrinas son una familia de moléculas de 
adhesión que incluyen proteínas heterodiméricas 
Placa alefOmatosa 
VCAM-1 
· Fig. 4-16. Moléculas de
adhesión sobre una placa
ateromatosa. Modificado
de Yang et al. Cell adhe­
siones molecula res in
coronary artery disease.
J Am Coll Cardiol 1994;
34: 1591-601.
compuestas por subunidades a y p. La integrina 
a4Pl ·(VLA-4 de very late antigen) interviene en la 
adhesión de linfocitos y monocitos a las CE activa­
das por citocinas (véase fig. 4-16). 
Aplicación clínica: en la hipercolesterolemia, 
las LDL pueden ser oxidadas por las células endo­
teliales, por los monocitos-macrófagos y por las cé­
lulas del MLV. Las LDL mínimamente oxidadas, 
como la lisofosfatidilcolina, estimulan la produc­
ción de la proteína quimiotáctica del monocito 
(MCP-1), moléculas de adhesión, factores estimu­
lantes de colonias y sustancias antifibrinolíticas 
(PAl-1). Las LDL oxidadas tienen propiedades cito­
tóxicas sobre el endotelio. Son captadas por los re­
ceptores de los macrófagos para formar las células 
espumosas grasas, que son monocitos-macrófagos 
. cargados de moléculas grasas que inician la lesión 
ateromatosa (fig. 4-17). 
La administración de L-arginina normaliza la ex­
presión de MCP-1. 
Los niveles de E-selectina, están elevados en los 
pacientes hipercolesterolémicos y descienden por 
acción de los fánnacos hipoliperniantes pertene­
cientes al grupo de Jos "estatines". Éstos mejorarían 
la función endotelial y estabilizarían las placas ines­
tables; también tendrían un efecto antiinflamatorio. 
El endotelio que se encuentra por encima de una 
lesión aterosclerótica expresa moléculas de adhe­
sión, que intervienen en el reclutamiento de macró-
\ 
\ 
Fig. 4-17. Células implicadas en la ate­
rogénesis. 
Célula de 
músculo liso 
vascular 
fagos (véase figs. 4-16 y 4-18). Estos últimos están 
relacionados con la ruptura de la placa· ateromatosa; 
producen enzimas de la familia de las metaloprotei­
nasas: colagenasa intersticial, gelatinasa, elastasas 
y estromelisina, que digieren y debilitan la cubierta 
de la placa aterosclerótica. En otras palabras, a ma­
yor reclutamiento de células, mayor probabilidad de 
que se produzca un episodio coronario por ruptura 
de una placa (fig. 4-19 A a D). 
La hipertrigliceridemia aumenta la expresión 
de moléculas de adhesión solubles circulantes (sl­
CAM-1, sVCAM-1 y E-selectina). 
La Lp(a) aumenta la concentración de ICAM y 
disminuye el nivel de TGF-�. 
En hipertensos sensible� a la sal aumenta la in­
teracción monocito-endotelio. Esto es reducido en 
parte por la administración de L-arginina. 
Los inhibidores de la enzima convertidora de an­
giotensina (IECA) disminuyen los niveles de 
VCAM-1. 
La P-selectina aumenta en la hipertensión arterial 
y es un marcador de progresión del daño vascular. 
En la diabetes mellitus hay una adherencia 
precoz de los mononucleares al endotelio. Tam­
bién se observa un aumento de la expresión de las 
moléculas de adhesión ICAM-1, YCAM-1 y E-se­
lectina. 
El tabaquismo aumenta la adhesión de los mo­
nocitos. La administración de vitamina C, 2 g por 
día, puede evitarla. 
T�yo "- Célula macrofágica / 
�
espumosa
/ Linfocito T 
$ 
Proliferación del músculo liso vascular 
El endotelio normal se caracteriza por 
tener una función inhibitoria del 
crecimiento del MLV 
La célula del MLV responde a la estimulación 
hormonal con contracción o relajación. En ciertos 
estados patológicos responde con crecimiento, hi­
pertrofia y migración de células a la íntima. La hi­
perplasia, que significa replicación celular, se pre­
senta en respuesta a los factores de crecimiento. 
LDL 
LDL levemente 
oxidada 
Fig. 4-18. Reclutamiento de monocitos. 
Macrófago 
A 
e 
Migración 
leucocitaria 
Formación de 
centro necrótico 
Adhesión 
leucocitaria 
Formación 
de cubierta 
fibrosa 
Migrac 
células de 
músculo liso 
Formaciónde 
células 
espumosas 
Activaci9n 
de células T 
Afinamiento de la 
cubierta fibrosa 
leucocitos 
herencia y 
agregación de 
plaquetas 
B 
D 
Fig. 4-19. Secuencia de la ruptura de placa. Modificado de Ross R. Atherosclerosis NEJM 1999; 340 (2) 115-126. 
La CE secreta factores que inhiben y otros 
que promueven el crecimiento del MLV 
(cuadro 4-5) 
Control del crecimiento vascular
lnhibidores 
El endotelio desempeña un papel importante en 
mantener quiescente el MLV. 
En estado normal las células del MLV son re­
fractarias a los estímulos de crecimiento. El en­
dotelio secreta sustancias que inhiben la prolife-
Cuadro 4-5. Crecimiento del MLV 
Óxido nítrico PDGF 
TGF-� IGF-1 
Heparán sulfato FGF 
Heparina TL-1 
Somatostatina Lp(a) 
Angiopeptina 
\ 
\ 
ración celular y constituye una barrera efectiva 
que limita el acceso de factores de crecimiento al 
MLV. 
Entre los factores que inhlben el crecimiento se 
encuentran la heparina, el heparansulfato, otros 
glucosaminoglucanos, el NO, el factor de creci­
miento en transformación (TGF-�), la somatos­
tatina y la angiopeptina. 
La heparina inhibe la mitogénesis y la migra­
ción de las células del MLV. También es capaz de 
reducir la proliferación de la neo(ntima si se admi­
nistra durante los 3 primeros días posteriores a una 
lesión vascular. 
Otro factor es el NO, que se secreta en forma 
tónica. Estudios en cultivo del MLV han demos­
trado que el nitroprusiato es capaz de inhibir la 
mitogénesis. 
El TGF-� (factor de crecimiento y transforma­
ción). Es una citocina que integra una familia de po­
lipéptidos diméricos. Entre sus acciones podemos 
mencionar las siguientes: regula la proliferación y 
diferenciación celular, Ja curación de heridas, el de­
sarrollo embrionario y la angiogénesis. 
En la aterogénesis inhlbe la proliferación y mi­
gración de células del MLV y altera la secreción de 
PDGF. Es uno de los más poderosos inhibidores 
producido por las CE. 
Otros inhibidores: la somatostatina y la angio­
peptina, que inhibe la proliferación de la neoíntima 
después de una lesión por balón como la que se pro­
duce durante la angioplastia. 
Promotores - Factores que estimulan el crecimiento
del MLV 
PDGF (factor de crecimiento derivado de las 
plaquetas): es un poderosó mitógeno que se encuen­
tra almacenado en los gránulos alfa de las plaquetas. 
Tiene funciones de síntesis, proliferación y quimio­
taxis. Puede ser formado por los macrófagos y las 
células del MLV. Estimulan su liberación el TNF-a, 
el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), la 
trombina y la IL-1. 
IGF-1 (factor de crecimiento tipo insulina): in­
crementa el efecto mitógeno del PDGF sobre el 
MLV . Su producción está regulada por el PDGF y 
por la presión hidrostática. 
FGF (factor de crecimiento fibroblástico): es un 
potente mitógeno que se libera después de una le­
sión arterial, en especial luego de una angioplastia. 
Medía 
� Linfocito T 
• 
Células espumosas 
macrolágicas 
(factor tisular C'll) 
� Célula MLV activada 
,,,, (HLA-DR $) 
,,.r Célula MLV medial 
P' normal 
Fig. 4-20. Ubicación de los protagonistas de la aterogé­
nesis en una placa ateromatosa. 
IL-1: es una citocina inflamatoria con numero­
sos efectos vasculares. Además de la mitogénesis, 
estimula la actividad procoagulante e induce la ad­
hesión de leucocitos. Estimula la producción del 
PDGF. 
Lipoproteína (a): estimula la proliferación del 
MLV a través de la inhlbición del TGF-� 
CONCLUSIONES 
Como hemos visto en este capítulo, el endotelio 
normal se caracteriza por acciones inhibitorias: in­
hibe la contracción vascular, la trombosis, la adhe­
sión de leucocitos y el crecimfonto de las células 
del MLV. 
El concepto de disfunción endotelial es uno de 
los más importantes de la biología vascular en la úl­
tima década. 
La aterosclerosis es el paradigma de enferme­
dad caracterizada por disfunción endotelial. La 
mayoría de sus hallazgos cardinales se pueden ex­
plicar a través de este concepto. Así, la infiltra­
ción mononuclear y linfocitaria, la hipercoagula­
bilidad, la modificación de las LDL, y el creci­
miento y migración del MLV están relacionadas 
con alteraciones del endotelio inducidas por fac­
tores de riesgo: dislipidemia, hipertensión, taba­
quismo, diabetes, etc. 
Se manifiesta por una alteración de la relajación 
dependiente del endotelio y por una vasoconstric­
ción paradójica en respuesta a la acetilcolina 
(ACh). Esto lleva a una tendencia vasoespástica 
atribuible a un defecto en la generación o secre-
ción del EDRF-NO. Esta alteración es precoz, aun 
anterior a la aparición de lesiones demostrables 
por la angiografía. 
Otra manifestación de la disfunción endotelial es 
el reclutamiento de monocitos (macrófagos) y linfo­
citos dentro de la pared vascular. Las moléculas de 
adhesión de la célula vascular (VCAM-1) y la pro­
teína quimiotáctica del macrófago (MCP-1) son res­
ponsables de esta acción, inducidas por las LDL 
oxidadas y las citocinas inflamatorias. 
La proliferación de la íntima es resultado de la 
migración e hiperplasia de células del MLV, por ac­
ción de los factores de crecimiento PDGF, FGF, 
IGF- J (fig. 4-20). 
/2,.. EJ endotelio intacto es la mejor protección 
ill contra la vasoconstricción, las trombosis y la 
proliferación del músculo liso vascular. 
LECTURAS RECOMENDADAS 
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11 CASO CLÍNICO MODELO 
- . -
Pedro D. Sastre, hermano de Juan, es ma­
yor de 60 años. Es hipertenso, Juma como una 
chimenea, hace una vida sedentaria y es dia­
betico tipo ll (ver cap. 39). Todos los anterio­
res son/actores de riesgo coronario debido a 
su impacto sobre el endotelio, que favorece el 
progreso de la aterosclerosis. 
a. ¿Podría Ud. explicar los efectos de los fac­
tores de riesgo sobre el endotelio y ennu­
merar los trastornos de la circulación coro­
naria que son capaces de provocar al pro­
ducir disfunción endotelial?
b. Pedro D. toma regularmente nitratos y ni­
tritos cuando sienle dolor en el pecho.
¿Qué efecto producirán los nitratos y nitri­
tos sobre la circulación coronaria y por qué
estará mediado?
c. Pedro D. también recibe inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (IECA)
por su hipertensión arterial (véase cap. 16).
¿ Qué efecto tendrá este fármaco sobre el en­
dotelio?
d. ¿ Qué efecto podría tener la adhesión leu­
cocitaria y plaquetaria al endotelio sobre la 
patología coronaria?