ENFERMEDADES METABOLICAS DE LAS PROTEINAS

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Camila Menezes Strey 
 
ENFERMEDADES METABOLICAS DE LAS PROTEINAS 
 Amiloidosis: formación y depósito de proteínas anómalas. 
 Gota: alteración del metabolismo de las bases púricas. 
 Ocronosis: alteración en la degradación del ácido homogentísico. 
 
AMILOIDOSIS: inmunopatías caracterizadas por deposito extracelular de proteínas anómalas, con estructura 3º β cruzada. 
 Amiloide: sustancia proteinácea patológica que se deposita a nivel extracelular. Con su acumulación progresiva 
invade y produce atrofia por presión de las células adyacentes. 
MACROSCOPIA: órganos hipertróficos (organomegalia con atrofia celular), con mayor consistencia. La amiloide se 
presenta como un área grisácea, homogénea y translúcida. 
MICROSCOPIA: la amiloide se ve como una sustancia acelular, levemente eosinófila, amorfa, hialina y homogénea. Al M.E. 
se observan miofibrillas no ramificadas que tienen un espesor constante y pueden dar engrosamientos. 
COMPOSICIÓN: componente P sérico, responsable de que la amiloide sea PAS+; glucosaminoglucanos, apolipoproteina 
E, laminina y colágeno IV. Fibrillas proteicas de 10-15nM de longitud, compuestas por subunidades menores. 
PROTEÍNAS FIBRILARES: 
- AL (amiloide B): producida por células plasmáticas, contiene cadenas livianas de Ig, cuya secuencia de aminoácidos 
varia de un paciente a otro. Se asocia a discrasias de células B: mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldestrom 
y gammapatías monoclonales. 
- AA (amiloide A): no relacionado con Ig. El precursor SAA (proteína sérica relacionada con amiloide) se sintetiza en 
hígado y se comporta como reactante de fase aguda. Se asocia a infecciones crónicas, artritis reumatoide, Crohn. 
- Proteína β-amiloide (A4): constituye el núcleo de placas cerebrales y deposito vascular en Alzheimer. 
- Transtiretina (prealbumina): transporta tirosina y retinol. Polineuropatia amiloide y amiloidosis senil (corazón). 
- β2-microglobulina: componente de moléculas HCM I. Se ve en hemodializados crónicos. 
PATOGENIA: es multifactorial. Excesiva producción de precursores; proteínas con propiedades amiloidógenas; edad, sexo 
(masculino), factores inmunológicos, hereditarios, inmunosupresores. 
 
Propiedades de tinción de la amiloide: para visualizar la sustancia hay diversos métodos: 
 In vivo: prueba de Benhold con rojo Congo vía EV. Actualmente está contraindicada por el riesgo de shock anafiláctico. 
 Macroscopia: tiñe de color pardo con yodo o solución de lugol. Depósitos de glucógeno toman similar coloración. 
Para diagnóstico diferencial se agrega ácido sulfúrico, si la preparación vira al azul se confirma presencia de amiloide. 
 Microscopia: colorante rojo Congo tiñe de naranja o rojo; con H y E se ve eosinofilo leve. 
 Polarización: teñida con rojo Congo utilizando microscopio de luz polarizada se observa birrefringencia color verde. 
 Permanganato de Potasio: junto con rojo Congo. Si se tiñe con rojo Congo indica amiloidosis primaria senil (AL); si no 
es amiloidosis secundaria (AA). 
 Fluorescencia: azul verdoso, no es específica, pues también se observa con fibrina. 
 Inmunocitoquimica: inmunoperoxidasa. 
 
DIAGNÓSTICO: se limita a métodos invasivos como biopsia. En formas sistémicas: biopsia gengival, rectal o de piel. En 
formas localizadas: biopsia por aspiración con aguja fina de grasa abdominal, y si hay compromiso renal la punción-biopsia 
está indicada. En discrasias a células B: electroforesis sérica y urinaria, biopsia de medula ósea. 
 
CLASIFICACION DE LA AMILOIDOSIS: 
- SISTEMICAS: primaria, secundaria, heredofamiliares, asociada con hemodiálisis crónica. 
- LOCALIZADAS: senil – cardiaca y cerebral. 
 
AMILOIDOSIS PRIMARIAS: estimulo desconocido (idiopática) desencadena una proliferación monoclonal de linfocitos B 
y células plasmáticas, aumentando la cantidad de cadenas livianas de Ig que formaran la proteína AL. Se denomina 
discrasia inmunocítica de células B. El 30% precede a neoplasia linfocítica. Se ve en mieloma múltiple, macroglobulinemia 
de Waldestrom, gammapatias monoclonales. La proteína amiloide AL se deposita en corazón, lengua, aparato digestivo, 
musculo esquelético, laringe, nervios periféricos, piel y paredes vasculares; puede tomar forma nodular o en bandas. En 
corazón causa miocardiopatía restrictiva. 
Camila Menezes Strey 
 
- Mieloma múltiple: plasmocitos atípicos sintetizan Ig anormal. En electroforesis hay pico proteico M. también puede 
producir la proteína Bence-Jones (solo cadenas ligeras), que se excreta por orina – proteinuria y síndrome nefrótico. 
AMILOIDOSIS SECUNDARIAS: activación de macrófagos que liberan IL-1, IL-6 y TNFα, que estimulan las células hepáticas 
a producir SAA, que origina la proteína AA. Se asocia a tuberculosis, lepra, sarcoidosis, artritis reumatoide, Crohn, cáncer 
de riñón, colitis ulcerosa, linfoma de Hodgkin. La proteína amiloide AA se deposita en bazo, riñón, hígado, ganglios 
linfáticos, adrenales y tiroides. 
 BAZO: macroscópicamente se ve gris pálido o céreo. 
 Bazo sagú: amiloide en pulpa blanca y folículos esplénicos. 
 Bazo lardáceo: en pulpa roja y blanca. 
 Bazo ajamonado: lardáceo más congestión. 
 Esplenomegalia: 400-800g. 
 RIÑÓN: hipertrofiado, pálido, gris, firme. Genera proteinuria, cilindros hialinos, insuficiencia renal y muerte. 
 Glomérulos: membrana basal de capilares y en mesangio. 
 Túbulos: dilatados con signos de degeneración celular por mala irrigación. 
 HÍGADO: pálido, de consistencia firme. No lleva a insuficiencia. Produce hepatomegalia (9Kg.) La amiloide se 
deposita en los espacios de Disse, sobre fibras reticulares y colágenas, y en pared vascular. 
 
AMILOIDOSIS HEREDOFAMILIARES: depósitos de amiloide principalmente en nervios. Se debe a producción anormal de 
transtiretina, a la que se le agregan fibrillas amiloideas. 
 Polineuropatia amiloide familiar: autosómica dominante. Simétrica, progresiva y discapacitante. Afecta nervios de 
miembros inferiores. Depósitos de amiloide en corazón. Se asocia a trastornos digestivos, impotencia sexual. 
 Fiebre mediterránea familiar: autosómica recesiva. Fiebre con dolores generalizados e inflamación serosa. 
Tardíamente afecta riñón. Es la amiloide AA. Disfunción de polimorfonucleares. 
 Amiloidosis familiar con cardiopatía grave: afecta miocardio, lleva a insuficiencia. 
 Nefropatía familiar amiloide: autosómica dominante. Produce sordera progresiva, insuficiencia renal severa. 
 Amiloidosis cutánea familiar: depósitos subcutáneos en extremidades y dorso. 
 Carcinoma familiar de tiroides con amiloidosis: se asocia a feocromocitoma. Afecta exclusivamente tiroides. 
 
AMILOIDOSIS ASOCIADA A DIÁLISIS CRÓNICA: insuficiencia renal crónica dependiente de diálisis. La β2-microglobulina 
persiste en circulación ya que no filtra por la membrana de diálisis, y se deposita en membranas sinoviales, articulaciones 
y vainas tendinosas, originando síndrome del túnel carpiano, quistes intraóseos, artropatía de hombro, artritis erosiva. 
 
AMILOIDOSIS LOCALIZADAS 
 Senil: más común en varones. Depósitos de amiloide derivado de transtiretina en corazón, pulmón y páncreas. 
 Cerebral: en Alzheimer, Down, encefalopatías y angiopatía cerebral hereditaria. La proteína Tau se acumula dentro 
de células nerviosas formando densos nodos (ovillos neurofibrilares). También hay deposito extracelular de β 
amiloide, formando las placas seniles. Esta proteína esta codificada en un gen del cromosoma 21, lo que explica que 
pacientes con Down cursan con Alzheimer a partir de los 35 años. Otros genes: cromosoma 14, 1 y 19. 
 Endocrina: depósitos de amiloide en carcinoma medular de tiroides, derivados de calcitonina y precalcitonina, y en 
tumores de los islotes del páncreas, derivados de insulina y proinsulina. 
 Cutánea: en la 1ª deriva de queratina; en la sistémica inmunoasociada hay depósitos cutáneos de Ig de cadena liviana. 
 Distrófica: en ulceras de piel, quistes epidérmicos, osteoartritisy quistes endometriósicos. 
 
Causas de muerte en amiloidosis: es una enfermedad crónica severa, la muerte es consecuencia de las complicaciones. 
- Cardiaca: insuficiencia, bloqueos de rama, arritmias. 
- Renal: síndrome nefrótico e insuficiencia. 
- Gastrointestinal: macroglosia, disfagia, desnutrición, síndrome de malabsorción, diarrea crónica. 
PRONÓSTICO 
- Sistémicas (AL): mal pronóstico, sobrevida de 1 a 2 años. 
- AA: sobrevida de 5 años. 
- Se utiliza la proteína SAA como marcador de evolución; su disminución indica mejora. 
 
Camila Menezes Strey 
 
TRATAMIENTOS: paliativos, dependiendo del tipo de amiloidosis y grado de lesión. Administración oral de Melfalan, 
Dexametasona, Talidomida. Actualmente se utiliza Bortezomib (inhibidor de proteasoma) y Lenalidomide 
(inmunomodulador). 
GOTA: enfermedad congénita del metabolismo. Se caracteriza por el aumento de la concentración de ácido úrico en 
sangre y episodios recurrentes de artritis gotosa en su fase precoz, y depósitos tofáceos de urato acompañado por 
síntomas de artritis crónica en etapas más avanzadas. Predomina en sexo masculino. 
- Primaria o idiopática (90%): hereditaria, multifactorial, por defecto en excreción o hiperproducción de ácido úrico. 
- Secundaria (10%): consecuencia de enfermedades con proliferación excesiva de la serie blanca o roja, con excesiva 
producción de ADN y bases puricas; insuficiencia renal crónica que incapacita la excreción de ácido úrico; síndrome 
de lisis tumoral (aumenta purinas); síndrome de Lesh-Nyhan (déficit de enzima HPRT), que genera afección del SNC, 
retardo mental, artritis gotosa y nefropatía. 
Origen del ácido úrico: catabolismo nucleoproteico de purinas, síntesis de ácido úrico a partir de aminoácidos. El ácido 
úrico se encuentra en mariscos, sardinas, anchoas, carne de cerdo, fiambres, embutidos y espinaca. 
 
ARTRITIS GOTOSA AGUDA: manifestación clínica aguda de una hiperuricemia. Los cristales de ácido úrico precipitan y se 
depositan; el 50% ocurre en hallux (podagra). 
Fisiopatología: 
- Hiperuricemia 
- Precipitación: los cristales de urato monosodico precipitan, con o sin hiperuricemia, si esta existe se acentúa. 
- Reacción inflamatoria tisular: los cristales son fagocitados por polimorfonucleares, que digieren el material 
mediante enzimas lisosomales, o sufren lisis por incapacidad de destruir lo fagocitado, liberando al medio urato y 
enzimas. En medio acido los cristales de urato precipitan, y el líquido sinovial tiene pH acido. 
 
TOFOS GOTOSOS: depósitos de urato monosodico en el seno de órganos de origen conjuntivo, de aspecto nodular y 
asimétrico. Se produce en el cartílago articular y nasal, pabellón auricular, sinovial, capsula, hueso subcondral y tendones. 
Alrededor se observan células gigantes, fibroblastos y fibrosis. 
 
LESIONES RENALES: en la mayoría de los pacientes con gota hay lesiones renales, pero solo el 50% es significativo: 
- Nefropatía aguda por uratos. 
- Nefrolitiasis: cálculos de ácido úrico. 
- Nefropatía crónica por uratos: los cristales precipitan en los túbulos y en intersticio renal. 
- Insuficiencia renal crónica irreversible. 
 
ALGORITMO DIAGNOSTICO DE GOTA 
- Clínica: anamnesis, antecedentes familiares. 
- Artrocentesis: extracción de líquido sinovial de la articulación afectada en artritis gotosa aguda. 
- Biopsia: permite confirmar presencia de tofo gotoso en gota crónica. 
- Imagenologia: Rx de articulaciones. 
TRATAMIENTO: 
- Artritis gotosa aguda: AINES (naproxeno, ibuprofeno); colchicina (2º elección, estabiliza la membrana lisosomal, 
inhibe liberación de enzimas y disminuye la necrosis extracelular); 
- Artritis gotosa crónica: alopurinol – inhibidor competitivo de la xantina oxidasa, inhibe la síntesis de ácido úrico. 
Causas de muerte en pacientes con gota: se relaciona con síndrome metabólico, generando mayor propensión de estos 
pacientes a presentar patologías vasculares, ateroesclerosis, IAM, ACV, diabetes tipo 2 y obesidad. 
 
SEUDOGOTA O CONDROCALCINOSIS: depósitos de pirofosfato o fosfato cálcico. Clínica similar a gota. Más frecuente en 
rodilla. Es hereditaria, esporádica o asociada a trauma. 
 
OCRONOSIS O ALCAPTONURIA: pigmentación negruzca que aparece en la sustancia amorfa del cartílago de costillas, 
tráquea, oreja y articulaciones. También se deposita sobre fibras colágenas. Trastorno congénito en la degradación de 
tirosina, formando ácido homogentísico que no puede ser degradado por falta de una oxidasa hepática, y por eso se 
elimina por orina (orina oscura). 
Camila Menezes Strey 
 
- Artropatía ocronótica: en ancianos puede ocasionar invalidez. Afecta columna vertebral, rodillas y huesos de la 
cadera. Maculas azul negruzcas en escleróticas, cartílago de oreja, piel de frente, axila, zona genital, mucosa bucal. 
Puede haber disfunción de válvulas cardiacas. No tiene tratamiento curativo.