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Mesotelioma pleural maligno Las primeras descripciones de tumores pleurales primarios se atribuyen a Lietaud (1767) y Wagner (1870). En 1931, Klemperer y Rabin dividieron por primera vez los tumores pleurales en localizados y difusos. El mesotelioma pleural maligno (MPM) se origi- na en las células mesoteliales de la pleura. Se trata de un tumor relacionado con la exposición a las fi- bras de asbesto, el diagnóstico diferencial en la biopsia pleural entre MPM y enfermedad benigna pleural o metástasis de adenocarcinoma puede ser difícil en algunos casos, aun con el uso de estudios inmunohistoquímicos. Es más frecuente en hom- bres de 50 a 70 años. El tumor se caracteriza por su implantación en las superficies pleurales superficiales, pero la ma- yor carga tumoral se encuentra en la mitad inferior del hemitórax y sobre el diafragma, e incluso se ex- tiende hacia esófago, costillas, vértebras, nervios y vena cava superior, entre otros. Afecta a 2 000 a 3 000 pacientes cada año en EUA y es causa de 0.6% de las muertes por cáncer. Afecta de manera predominante a hombres (75% de los casos) mayores de 50 años, tras un periodo de latencia de 20 a 40 años entre la exposición y el desarrollo de la neoplasia, en relación con un pro- nóstico letal casi invariable y una supervivencia media de cuatro a 12 meses tras el diagnóstico. FACTORES DE RIESGO Y ETIOLOGÍA Cincuenta a 70% de los pacientes tienen el anteceden- te de exposición laboral o ambiental al asbesto y se ha señalado que más de 10% de los trabajadores expues- tos muere por mesotelioma. Existen dos grandes familias de asbesto: las ser- pentinas, representadas por el crisotilo, y los anfi boles, que agrupan a la crocidolita, amosita, tremolita, antofi - lita y actinolita. La crocidolita y la amosita son los que poseen mayor capacidad para desarrollar mesotelioma y el crisotilo el que menos. El asbesto o amianto es un mineral que se emplea en la industria de la construc- ción (fi brocemento, materiales aislantes), en la fabrica- ción de frenos de automóviles y en los astilleros. El riesgo de desarrollar mesotelioma guarda relación con la densidad del polvo de asbesto, la duración de la ex- posición y el tiempo transcurrido desde la primera ex- posición. Son las fi bras más largas y con un diámetro inferior a 3 μ las que alcanzan la pleura hasta provocar la irritación de ésta, daño cromosómico y alteraciones en el DNA que promueven el desarrollo del tumor. Se conocen tres fuentes de exposición al asbesto: a) ocupacional: es la más común y se produce en los trabajadores que manipulan el asbesto; b) doméstica: en los familiares de los trabajadores del asbesto que llevan incorporadas fi bras de este material en sus ropa http://booksmedicos.org Diagnóstico y tratamiento en neumología (Capítulo 41)476 de trabajo; y c) ambiental: en lugares próximos a las minas de explotación del asbesto. Aunque hay dos tipos de fi bras de asbesto, los efec- tos carcinogénicos parecen resultar de sus propiedades físicas, más que de su estructura química. El asbesto produce un proceso infl amatorio y fi brótico mediado por citocinas liberadas por macrófagos alveolares acti- vados. En el ámbito molecular, existen protooncogenes como C-sis, que se sobreexpresan en los macrófagos alveolares de los pulmones fi bróticos, un factor que pro- picia la proliferación celular mesotelial. Se ha señalado que los radicales generados por reacciones oxidativas desencadenadas por las fi bras de asbesto son la causa de la citotoxicidad y el daño del DNA, lo que produce mutaciones y conduce a la carcinogénesis. Se han descrito anormalidades cromosómicas como delecciones en los cromosomas 1, 3, 4, 9, 11, 14, 19 y 22, así como mutaciones de p53 y K-ras. El virus del simio 40 (SV 40) se ha aislado en tumo- res de cerebro y mesoteliomas. Es posible que SV 40 intervenga en 30 a 50% de los casos de mesoteliomas sin exposición al asbesto. Para algunos agentes, el grado de evidencia revela una función causal en el mesotelioma pleural maligno: los polvos de erionita y la irradiación terapéutica (p. ej., para el cáncer de mama o linfoma). Para otros agentes o situaciones todavía existe controversia o un menor grado de evidencia en los seres humanos: fi bras de ce- rámicas y virus SV40. El tabaquismo no es cancerígeno para la pleura. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La clínica habitual del MPM es la disnea progresiva y el dolor torácico no pleurítico. Estas manifestaciones es- tán presentes en 90% de los casos. La exploración física documenta matidez a la percusión en la base pulmo- nar. La diaforesis y fi ebre, sin infección, son comunes y a menudo se acompañan de pérdida de peso, palidez y mal estado general. En etapas avanzadas es posible que haya disfagia, plexopatía braquial, compresión medular, síndrome de vena cava superior y síndrome de Horner, entre otras manifestaciones. La mayoría de los pacientes suele manifestar sínto- mas varios meses antes del diagnóstico. En 10 a 20% de los casos hay síndromes para- neoplásicos, como trombocitosis y otras alteraciones de la coagulación, incluidas coagulación intravascular diseminada, trombofl ebitis e hipercalcemia, además del síndrome de secreción inadecuada de hormona anti- diurética. En ocasiones, los pacientes están asintomáticos y el derrame pleural se detecta de modo incidental. El cuadro clínico del MPM suele ser inespecífi co e insidio- so y no debe utilizarse como criterio diagnóstico, in- cluso en caso de antecedentes de exposición al asbesto. TIPOS HISTOLÓGICOS Se han descrito algunas variantes histológicas, entre ellas la epitelial, que constituye 50 a 60% de los casos, con un patrón tubular, papilar y sólido; su supervivencia media es de 17 meses y estos casos pueden confundir- se en términos histológicos con adenocarcinomas, lo cual puede complicar y retrasar el diagnóstico; el tipo sarcomatoide (10 a 20% de los casos) posee la mayor agresividad y en 30% el pronóstico es intermedio y la supervivencia es de seis a 17 meses; la variante epitelial es la que tiene un mejor pronóstico. DIAGNÓSTICO PROCEDIMIENTOS NO INVASIVOS La radiografía de tórax es todavía la técnica de imagen principal para los pacientes con sospecha de MPM. Las radiografías de tórax muestran muchas veces un derrame pleural unilateral o engrosamiento pleural. La radiografía de tórax sola no debe utilizarse para deter- minar el diagnóstico de MPM. Una tomografía computarizada (TC) de tórax no es sufi ciente para establecer el diagnóstico defi nitivo de MPM, pero la presencia de engrosamiento pleural di- fuso o nodular es indicativa de la enfermedad. La TC multicorte permite una valoración diagnóstica adecua- da en la mayor parte de los casos, aunque tiene impor- tantes limitaciones en la valoración de MPM, además de que la RM es superior a la TC, tanto en la diferencia- ción de la enfermedad pleural benigna de la maligna y en la valoración de afectación de la pared torácica y el compromiso diafragmático. Sin embargo, las últimas tecnologías multidetector hacen posible obtener infor- mación más precisa, incluso con la TC. La FDG-TEP es útil para la diferenciación de las le- siones benignas de las malignas, la estadifi cación y la vigilancia de la respuesta al tratamiento. La TEP-TC puede ser muy útil para la valoración de los ganglios, sobre todo debido a su alto valor predictivo negativo. http://booksmedicos.org Mesotelioma pleural maligno 477 Los criterios RECIST modifi cados son todavía un sistema de valoración útil para especifi car la carga tu- moral y la respuesta al tratamiento. PROCEDIMIENTOS INVASIVOS La biopsia pleural cerrada con aguja estuvo en uso durante muchos años, pero su bajo rendimiento diag- nóstico y sus frecuentes complicaciones atenuaron su confi abilidad y cedieron su lugar a otras técnicas de biopsia pleural utilizadas en la actualidad. En fecha re- ciente, las técnicas de biopsia guiadas por TC o eco- grafía (US) se convirtieron en los métodospreferidos debido a su mayor rendimiento diagnóstico (70 a 80%), en particular en engrosamientos o lesiones pleurales visibles con claridad mediante técnicas de imagen. La toracoscopia es todavía la técnica invasiva más confi able para diagnosticar MPM, con un rendimiento diagnóstico mayor de 90%. Su principal indicación es la presencia de derrame pleural y permite un muestreo extenso de la pleura y un enfoque terapéutico a través de pleurodesis. Si no se dispone de estudios que comparen la biopsia guiada por imagen y la toracoscopia, la elec- ción de la técnica diagnóstica se basa en cada caso en la valoración clínica. El uso de la ecografía endobronquial para la estadi- fi cación ganglionar en el MPM es una nueva pero pro- metedora técnica con algunas ventajas, en comparación con la mediastinoscopia (menos complicaciones, trau- matismo mínimo al tejido peritraqueal, posibilidad de alcanzar ganglios hiliares casi siempre inaccesibles a la mediastinoscopia) y con una precisión similar. La ecografía endoscópica esofágica está indicada cuando se identifi can en los estudios de imagen gan- glios linfáticos sospechosos en sitios que no son valo- rables por ecografía endobronquial. Análisis histopatológico de líquido pleural La citología del líquido pleural ofrece una sensibilidad cercana a 26% para el diagnóstico de MPM. Por este motivo, en la mayoría de las ocasiones se debe recurrir a la biopsia pleural mediante biopsia guiada por ima- gen con aguja o toracoscopia. Esta última hace posible efectuar las biopsias en los lugares de mayor afecta- ción y ofrece una rentabilidad diagnóstica mayor de 90% por lo que, unido a su baja mortalidad y morbili- dad, se considera la técnica de elección para la biopsia pleural ante la sospecha de MPM. Inmunohistoquímica En las últimas décadas se ha desarrollado una serie de marcadores mesoteliales y marcadores epiteliales que muestran muy buena especifi cidad y sensibilidad para el diagnóstico de mesotelioma o diferenciación entre MPM y tumores epiteliales metastásicos. Aunque hoy en día no existe un marcador de inmunohistoquímica con 100% de especifi cidad y sensibilidad para meso- telioma, los paneles de inmunohistoquímica que in- cluyen dos o más marcadores mesoteliales positivas y dos o más marcadores de carcinoma positivos pueden proporcionar por lo general el apoyo necesario para establecer el diagnóstico o exclusión de mesotelioma maligno (cuadros 41-1 y 41-2). FACTORES PARA EL PRONÓSTICO Los factores del pronóstico más importante son tama- ño tumoral, profundidad de invasión y estado ganglio- nar. Otros factores relacionados con la supervivencia a corto plazo son deterioro del estado general, leucoci- tosis, histología sarcomatoide, pérdida de peso, des- hidrogenasa láctica de más de 500 U/L, compromiso pleural, edad mayor de 55 años, trombocitosis, dolor torácico al momento del diagnóstico y diagnóstico de mesotelioma sarcomatoide o mixto. Los pacientes que presentan disnea viven mucho más tiempo que aquéllos con dolor; la mediana de su- pervivencia es de 44 y 22 meses, respectivamente, lo cual refl eja la invasión a la pared torácica. Cuadro 41―1. Marcadores para distinguir entre mesotelioma maligno y proliferación mesotelial reactiva Anticuerpo Mesotelioma maligno Proliferación mesotelial reactiva GLUT1 + o +/ -/+ CD146 + - IMP3 + o +/- -/+ EMA + - /+ Desmina -/+ + p53 + -/+ Abreviaturas: CD146, grupo de diferenciación 146; EMA, antígeno de membrana epitelial; GLUT1, transportador de glucosa 1; IMP3, proteína 3 del factor de crecimiento similar a la insulina tipo II; (+), más de 75% de los casos son positivos; (+/-), 50 a 75% de los casos son positivos; (-), menos de 5% de los casos es positivo; (-/+), 5 a 50% de los casos son positivos. http://booksmedicos.org Diagnóstico y tratamiento en neumología (Capítulo 41)478 ESTADIFICACIÓN La estadifi cación del mesotelioma pleural maligno, se- gún la Union for International Cancer Control (UICC, 2010), se muestra a continuación: Tx Tumor primario no valorable. T0 No existe evidencia de tumor primario. T1 Tumor primario limitado a la pleura parietal ipsola- teral, con o sin invasión de la pleura mediastínica, con o sin invasión de la pleura diafragmática. T1a. Sin invasión de la pleura visceral. T1b. El tumor lesiona también la pleura visceral. T2 El tumor invade cada una de las superfi cies pleurales ipsolaterales, parietal, mediastínica, diafragmática y pleura visceral, con al menos uno de los siguientes datos: compromiso del músculo diafragmático, ex- tensión del tumor desde la pleura visceral hasta el interior del parénquima pulmonar ipsolateral. T3 Tumor de progresión local, aunque resecable; el tumor invade cada una de las superfi cies pleurales ipsolaterales (parietal, mediastínica, diafragmática, y visceral), con alguno de los siguientes datos: in- vasión de la fascia endotorácica, extensión al tejido adiposo mediastínico, foco solitario por completo resecable, que se extiende a los tejidos blandos de la pared torácica y afectación no transmural del pericardio. T4 Tumor de progresión local avanzado, irresecable en términos técnicos; el tumor compromete cada una de las superfi cies pleurales ipsolaterales (pa- rietal, mediastínica, diafragmática, visceral ) con al menos alguno de los siguientes datos: extensión difusa o masas multifocales de tumor en la pared torácica, con o sin destrucción costal adjunta, ex- tensión transdiafragmática directa de tumor hasta el peritoneo, extensión directa de tumor en la pleura contralateral, extensión directa del tumor en órganos mediastínicos o extensión directa hacia la columna vertebral, o tumor que se extiende has- ta la superfi cie interna del pericardio, con o sin derrame pericárdico o tumor que daña al miocar- dio. de la Unión Internacional contra Cuadro 41―2. Marcadores más utilizados para el diagnóstico de mesotelioma epitelioide Anticuerpos MM epitelioide ADC pulmón Otros carcinomas Calretinina +(a) -/+ CA de mama -/+; SCC -/+; RCC -/+; SCLC -/+ D2-40 +(b) - SCC-/+; RCC - CK5/6 + - SCC +; RCC -; UC + WT1 +(c) - CA de mama -/+; SCC -; RCC - Mesotelina + +/- SCC -/+; ADC páncreas +; UC +; RCC -/+ Trombomodulina + +/- SCC +/-; RCC -; UC + MOC31 -/+ + mama +; SCC +; UC -/+; RCC -/+ Ber-EP4 -/+ -+ SCC +; RCC +/- pCEA y mCEA - + CA de mama +; SCC -/+; RCC -; ADC colon + B72.3 - + CA de mama +; SCC +/- BG8 -/+ + CA de mama +; SCC +/- CD15 - +/- RCC +; SCC -/+ Claudin-4 - + CA de mama +; SCC +; RCC +/-; UC +/- Abreviaturas: ADC, adenocarcinoma; Ber-EP4, anticuerpo de molécula de adhesión celular epitelial; BG8, antigrupo sanguíneo Lewis Y; CA, carcinoma; CD15, grupo de diferenciación 15; CK5/6, citoqueratina 5/6; D2-40, podoplanina; mCEA, antígeno carcinoembrionario monoclonal; MM, mesotelioma maligno; pCEA, antígeno carcinoembrionario policlonal; CCR, carcinoma de células renales; SCLC, carcinoma de pulmón de células pequeñas; SCC, carcinoma de células escamosas; UC, carcinoma urotelial; WT1, tumor de Wilms 1; (+), más de 75% de los casos son positivos; (+/-), 50 a 75% de los casos son positivos; (-), menos de 5% de los casos es positivo; (-/+): 5 a 50% de los casos son positivos. (a) Una a dos manchas nucleares y citoplasmáticas. (b) Tinción de la membrana, por lo general a lo largo de la superfi cie apical de las células. (c) Tinción nuclear. http://booksmedicos.org Mesotelioma pleural maligno 479 Nx Ganglios linfáticos regionales no valorables. N0 Sin evidencia de ganglios linfáticos regionales. N1 Metástasis en los ganglios broncopulmonares o hiliares ipsolaterales. N2 Metástasis en los ganglios linfáticos subcarinales o mediastínicos ipsolaterales, incluidos los de la ma- maria interna, o ganglios peridiafragmáticos. N3 Metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, mamarios internos contralaterales, o ganglios supraclaviculares ipsolaterales o con- tralaterales. Mx Metástasis a distancia no valorables.M0 Sin evidencia de metástasis a distancia. M1 Presencia de metástasis a distancia. ETAPAS CLÍNICAS Las etapas clínicas del mesotelioma pleural maligno se muestran a continuación: Etapa I T1, N0, M0 Etapa IA T1a, N0, M0 Etapa IB T1b, N0, M0 Etapa II T2, N0, M0 Etapa III T1-2, N1, M0 T1-2, N2, M0 T3, N0-2, M0 Etapa IV T4, cualquier N, M0 Cualquier T, N3, M0 Cualquier T, cualquier N, M1 TRATAMIENTO El curso clínico es aún ominoso y los escasos super- vivientes a largo plazo se han sometido a resección radical seguida de quimioterapia y radioterapia adyu- vantes. Sin embargo, existen pocos estudios controla- dos que permitan emitir recomendaciones fi rmes. Uno de los principales objetivos del tratamiento es la paliación sintomática en la que intervienen todos los es- pecialistas del área oncológica. La resección macroscópi- ca completa es el objetivo primario de la cirugía, ya que se ha modifi cado de manera positiva en la supervivencia de los pacientes sometidos a tratamiento multimodal. En la serie de Bolukbas et al., la resección R2 ocurrió en el 35% de los pacientes sobre todo del lado izquierdo e his- tología no epitelial, tras un seguimiento de 22 meses. La resección R0 se acompañó de una supervivencia media de 26.3 meses, supervivencia a un año de 78% y de 25% a cinco años, mientras que tras la resección R2 la supervi- vencia media fue de 12.9 meses, semejante a la obtenida con quimioterapia sola de 12 meses. Las opciones quirúrgicas pueden dividirse en aqué- llas con intento paliativo y aquéllas con intento curativo. En pacientes con enfermedad resecable puede ofrecer- se una neumonectomía extrapleural o pleurectomía/ descorticación extendida con objetivo de lograr una ci- torreducción máxima de toda la enfermedad macroscó- pica. Informes recientes concluyen que la neumonectomía extrapleural podría proveer una citorreducción más adecuada comparada con la pleurectomía/descortica- ción extendida (90 contra 68%, respectivamente). El International Mesothelioma Interest Group (IMIG) y la International Association for the Study of Lung Can- cer (IASLC) han clasifi cado lo procedimientos de pleu- rectomía en tres categorías de acuerdo con la técnica quirúrgica. 1. Pleurectomía/descorticación extendida: consis- tente en pleurectomía parietal y visceral para re- mover todo el tumor macroscópico con resección del diafragma y pericardio de acuerdo con los re- querimientos; su mortalidad a 30 días es de 0 a 11% y la morbilidad perioperatoria de 20 a 43%, con una estancia hospitalaria promedio de siete a 15 días. 2. Pleurectomía/descorticación: consistente en pleu- rectomía parietal y visceral para remover todo el tumor macroscópico sin resección de diafragma o pericardio. Tiene una mortalidad perioperatoria de 0 a 7.1% y una morbilidad del 13 al 48%, con una estancia hospitalaria promedio de siete a 14 días. 3. Pleurectomía parcial: incluye la resección parcial de la pleura parietal o visceral con propósito diagnóstico o paliativo, pero dejando tumor ma- croscópico residual. Posee una mortalidad perio- peratoria de 0 a 7.8% y morbilidad del 14 al 20%, con una estancia hospitalaria promedio de seis a 11 días. Desde el punto de vista histórico, el informe original de Butchart de 1970 de 29 pacientes sometidos a neu- monectomía extrapleural consignó una mortalidad pe- rioperatoria del 31% y una morbilidad del 45%, con supervivencia media de 10 meses. Lo anterior contrasta en grado notable con los re- sultados obtenido en series modernas de pacientes en etapa clínica I sometidos a neumonectomía extrapleu- ral con resección R0 e histología epitelial que experi- mentaron supervivencias medias de 56.4 meses. La neumonectomía extrapleural implica la resec- ción en bloque de la pleura parietal y visceral, pulmón, http://booksmedicos.org Diagnóstico y tratamiento en neumología (Capítulo 41)480 hemidiafragma ipsolateral y pericardio. Dentro de las ventajas potenciales del procedimiento fi guran la facti- bilidad de administrar altas dosis de RT sin el riesgo de neumonitis y un mejor control local. Las desventajas incluyen la mayor morbilidad y mortalidad, así como la limitación funcional producto de la ausencia de un pul- món que limita las opciones de tratamiento al momen- to de la inevitable recurrencia, detrimento de la calidad de vida y riesgo de complicaciones infecciosas poten- ciales relacionadas con los materiales protésicos em- pleados para la reconstrucción, todo ello en relación con una mortalidad de 3.7 a 7.6% y supervivencia me- dia de 12 a 20 meses. Los criterios de resecabilidad incluyen tumor con- fi nado a un hemitórax sin enfermedad multifocal en la pared torácica, nula extensión transdiafragmática o transpericárdica de espesor completo, y ausencia de invasión de órganos mediastínicos y médula espinal. Los criterios funcionales de inoperabilidad inclu- yen: VEF1 esperado posoperatorio menor del 40% del predicho o menor de 1 L, evidencia de hipoperfusión del pulmón contralateral (menor de 55% del derecho o 45% el izquierdo), PCO2 mayor de 45 mm Hg o PO2 menor de 65 mm Hg en la gasometría arterial al aire ambiente, VEF1 < 45% del predicho o dilatación ventri- cular derecha. Una revisión sistemática enfocada en el tratamiento trimodal, que incluyó quimioterapia neoadyuvante (basa- da en cisplatino-pemetrexed como estándar de trata- miento) y adyuvante, además de neumonectomía extrapleural con RT adyuvante, publicó una mortalidad perioperatoria de 0 a 12.5% y una tasa de morbilidad del 50 al 83% y una supervivencia media de 12.8 a 46.9 meses. En la mayoría de los centros especializados hoy en día se realiza neumonectomía extrapleural de manera sistemática como parte del tratamiento trimodal que incluye quimioterapia neoadyuvante o adyuvante, ciru- gía y radioterapia adyuvante, si bien la evidencia dis- ponible todavía es controversial. Las publicaciones médicas que abordan de mane- ra prospectiva y detallada la morbilidad y mortalidad por neumonectomía extrapleural son limitadas y seña- lan una mortalidad a 30 días de 4% en un grupo de pacientes con edad promedio de 58 años (intervalo de 28 a 77 años), tasa de morbilidad del 60.4% y estancia promedio hospitalaria de 10 días (intervalo de cuatro a 101 días); el embolismo pulmonar es la principal causa de muerte e intervienen de manera secundaria el sín- drome de insufi ciencia respiratoria aguda, infarto de miocardio, herniación cardiaca, insufi ciencia renal, arritmias cardiacas y trombocitopenia inducida por he- parina. Entre las complicaciones cardiacas, la fi brilación auricular es la más frecuente (44.2%) y no existe una medida profi láctica a la fecha validada para su preven- ción; otras complicaciones son epicarditis constrictiva (2.7%), taponamiento cardiaco (3.6%), infarto de mio- cardio (1.5%) y paro cardiaco (3%). La única medida que modifi ca la presentación de epicarditis constrictiva ha sido la colocación de parche de malla fenestrado sobre el epicardio. Las complicaciones pulmonares in- cluyen intubación prolongada (7.9%), aspiración (2.7%), síndrome de insufi ciencia respiratoria aguda (1.8%) y necesidad de traqueostomía (1.8%), todas ellas en es- trecha relación con parálisis cordal (6.7%). Las compli- caciones renales, hematológicas e infecciosas se distribuyen de la siguiente forma; insufi ciencia renal (2.7%), trombosis venosa profunda (6.4%), embolismo pulmonar (1.5%), empiema posoperatorio (2.4%) y fís- tula broncopleural (0.6%). Cao et al. analizaron las publicaciones de enero del 1985 a octubre del 2012; identifi caron a 744 pacientes sometidos a neumonectomía extrapleural y 612 a tra- tamiento trimodal y publicaron supervivencia media de 19 a 24 meses con QT/RT adyuvante contra 16.8 a 25.5 meses en QT neoadyuvante y supervivencia libre de enfermedad (SLE) de 10.1 a 16.3 meses con QT neo- adyuvante contra 10 a 15 meses con QT adyuvante. La mortalidad perioperatoria varió de 0 a 12.5% y morbi- lidad del 50 a 83%, con complicacionesperioperatorias mayores de 24 a 54%, una estancia hospitalaria prome- dio de nueve a 14 días, y una tasa de recurrencia local de 4 a 41% y a distancia del 5 a 65% con una tasa de recurrencia global del 27 a 84%. La recurrencia en el hemitórax ipsolateral repre- senta el sitio más frecuente de recurrencia posterior a la resección quirúrgica de mesotelioma maligno pleu- ral. Burt et al. analizaron el benefi cio de la resección de pared torácica ante la recurrencia; de ellos, el 4.1% pre- sentó recurrencia resecable en la pared torácica, con predominio de la incisión (49%) y ángulo costofrénico (38%), con un tiempo medio a la recurrencia de 16.1 meses, sin mortalidad a 30 días luego de la resección de pared torácica. La supervivencia después de la re- sección de la recurrencia se relaciona de forma directa con el periodo libre de enfermedad (PLE), que fue para el tipo epitelial de 8.9, 17.2 y 35.8 meses tras un PLE menor de 12 meses, de 12 a cuatro meses y mayor de 24 meses, respectivamente, y para el tipo bifásico de 2.7 y 15.9 meses luego de un PLE menor y mayor de 10 meses, respectivamente. Estos especialistas concluye- ron que la resección de pared torácica representa una opción terapéutica adecuada y segura en el tratamien- to de recurrencia localizada en la pared torácica por mesotelioma maligno pleural. La evaluación del benefi cio real de abordaje qui- rúrgico radical y su efecto en la calidad de vida y fun- ción pulmonar se ha estudiado en escasa medida; al respecto, Ambrogi et al. señalaron que a tres meses del posoperatorio el descenso de VEF1 y CVF esperado no fue signifi cativo y tanto la fracción de expulsión ventri- cular como los parámetros gasométricos experimenta- ron mejoría, aunque después de 12 meses todos estos parámetros funcionales respiratorios empezaron a dis- http://booksmedicos.org Mesotelioma pleural maligno 481 minuir de manera progresiva. El dolor torácico y la dis- nea fueron los síntomas iniciales a la presentación más frecuentes (76%), ambos mejoraron a los tres meses del posoperatorio en 79 y 61% de ellos, respectiva- mente, y persistieron por encima de la basal a los 24 meses en los supervivientes; esto mismo ocurrió con la tos, fi ebre, peso y estado funcional. Los abordajes novedosos como la QT hipertérmica intrapleural posterior a la resección R0 a través de neu- monectomía extrapleural y pleurectomía/descorticación sólo han demostrado un benefi cio discreto en términos de control local y supervivencia libre de recurrencia lo- cal, con un efecto en supervivencia global sutil, a expen- sas de un perfi l de toxicidad renal y hematológica mayor; en este sentido, aún están en curso protocolos enfoca- dos en clarifi car la utilidad de ciertos fármacos con efec- to citoprotector renal. La experiencia de Sugarbaker et al. señala que el benefi cio de la QT hipertérmica intra- pleural se limita con toda probabilidad a pacientes con enfermedad N1/N2 y aquellos que no podrían recibir tratamiento adyuvante, factores que por sí solos resul- tan difíciles de determina y anticipar. Las medidas paliativas en pacientes no resecables como la pleurodesis con insufl ación toracoscópica de talco para el control del derrame pleural maligno se relaciona con una tasa de mortalidad del 2% y una tasa de éxito de 85% de este tipo de pleurodesis. En este contexto, la utilidad de los esquemas de mantenimiento y segundas líneas de quimioterapia que incluyan antiangiogénicos e inmunoterapia conti- núan bajo investigación aún sin resultados concluyen- tes dada la carencia y la escasa probabilidad de contar con estudios controlados aleatorizados multicéntricos al respecto. Asimismo, el subgrupo de pacientes no respondedores a QT tal vez por alteraciones epigenéti- cas podría ser susceptibles del tratamiento con inhibi- dores de la acetilación de histonas y la metilación del DNA, ambos grupos de fármacos todavía en fase de investigación con resultados hasta el momento des- alentadores. RECOMENDACIONES PARA LA QUIMIOTERAPIA Se recomienda como primera línea de tratamiento la combinación de cisplatino o carboplatino para pacien- tes con avanzada MPM y buen estado funcional. Para pacientes ancianos, con un ECOG de 0 o 1, sin comor- bilidades signifi cativas, y sin signos y síntomas (o algu- nos) relacionados con la enfermedad, el tratamiento con quimioterapia puede considerarse y debe iniciarse tan pronto como sea posible tras el diagnóstico y ad- ministrado por un máximo de cuatro a seis ciclos, sin un enfoque de mantenimiento. Como segunda línea, para pacientes con una rápi- da disminución estado funcional, edad avanzada o co- morbilidades graves, sólo se considera apropiado el uso de medidas de tratamiento de apoyo. Para individuos con buen estado funcional y sin comorbilidades y no ancianos, un tratamiento de qui- mioterapia con pemetrexed (si no se administra en la primera línea), y gemcitabina o vinorelbina, se puede considerar para aquéllos tratados antes con peme- trexed. Para los sujetos con un tiempo igual o superior a seis meses hasta la progresión puede considerarse como primera línea el régimen de quimioterapia con pemetrexed. RECOMENDACIONES PARA LA RADIOTERAPIA Existe un papel positivo de la radioterapia paliativa hi- pofraccionada (dosis diarias de 4 Gy más efi caz que las fracciones menores de 4 Gy) en el alivio de dolor torácico relacionado con el mesotelioma. Para pacientes con MPM resecable, que se some- ten a neumonectomía extrapleural, la radioterapia ad- yuvante se puede recomendar en sujetos con buen estado general para mejorar el control local de la en- fermedad. La radioterapia debe considerarse sólo para indivi- duos que cumplan los siguientes criterios: ECOG 0 o 1, VEF1 > 80% y buen estado pulmonar, además de fun- ción renal adecuada y ausencia de enfermedad contra- lateral. El tratamiento adyuvante después de neumonec- tomía extrapleural debe ser de 50 a 54 Gy en fracciones diarias de 1.8 a 2 Gy. Para el tratamiento de los derra- mes pleurales sintomáticos, el más efi caz y menos in- vasivo es la pleurodesis asistida con toracoscopia con talco, con tasas de éxito informadas de 90%. BIBLIOGRAFÍA Aigner C, Hoda MAR, Lang G et al.: Outcome after extra- pleural pneumonectomy for malignant pleural mesothe- lioma. Eur J Cardio-thoracic Surg 2008;34:204-207. doi:10. 1016/j.ejcts.2008.03.003. http://booksmedicos.org Botón1:
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