BENZIMIDAZOLES

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BENZIMIDAZOLES 
La revolución en la terapia antihelmíntica comienza con el descubrimiento del 
Tiabendazol en la década del 60. Desde esa época, son numerosos los avances 
logrados en el campo de la investigación de las drogas antihelmínticas, la que 
se ha dirigido especialmente hacia el grupo de los benzimidazoles, razón por 
la cual estos compuestos han visto aparecer en sus filas a nuevos derivados 
que han aportado una mayor seguridad de uso, un espectro más amplio de 
actividad, a la vez que suman una considerable eficacia contra diversos 
estados inmaduros. 
- Estructura química: Todos los miembros del grupo son derivados del
compuesto original tiabendazole, razón por la cual comparten una
estructura básica central común, constituido por un grupo carbamato (Fig.
33-1), el que consiste en un sistema de 2 anillos en el cual un grupo
benceno se fusiona en las posiciones 4 y 5 del anillo imidazol. Las
diferencias de eficacia y farmacocinética que existe entre los distintos
compuestos, se explica por modificaciones químicas que experimenta el
núcleo básico en las posiciones 2 y 5.
Químicamente se pueden clasificar en los siguientes grupos: 
 
a) Benzimidazoles tiazolil: Tiabendazole (TBZ), Carbendazole (CBZ).
b) Benzimidazoles Metilcarbamatos: Parbendazole (PBZ) - Carbendazole
(CBZ) Mebendazole (MBZ) - Oxibendazole (OBZ) - Fenbendazole (FBZ)
- Albendazol (ABZ) - Oxfendazole (OFZ) - Luxabendazole (LBZ) -
Ricobendazole (albendazole sulfóxido, ABZSO).
c) Benzimidazoles halogenados: - Triclabendazol (TCBZ).
d) Pro-benzimidazoles: Tiofanato (TPT) - Febantel (FBT)- Netobimin (NTB).
Los sustitutos de la posición 2 gobiernan la potencia inherente a la droga, 
mientras que las sustituciones en la posición 5 se relacionan más bien con las 
características de cinética de los compuestos. Así es posible la obtención de 
una variedad de derivados con diferencias farmacológicas y de eficacia, aún a 
N 
4 
5 
3 
1 
N
 
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pesar de poseer un núcleo común. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig 33-1. Estructura química de los benzimidazoles. 
 
Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de los benzimidazoles 
(BZDs), se manifiesta a través de la interferencia de los procesos metabólicos 
tendientes a la obtención de energía, ya sea mediante la inhibición de 
reacciones mitocondriales, bloqueando la actividad de la enzima fumarato 
reductasa o bien interfiriendo directamente en el transporte de glucosa. 
C 
S 
O 
CH2-CH2-CH2-O 
CH2-CH2-CH2- 
CH3-CH2-CH2-S 
 
R 
N 
H 
N 
NH-C-OCH3 
O 
R 
S 
C 
O
L 
ALBENDAZOLE 
 
FENBENDAZOLE 
 
 
FLUBENDAZOLE 
 
 
MEBENDAZOLE 
 
 
OXFENDAZOLE 
 
 
OXIBENDAZOLE 
 
PARBENDAZOLE 
O 
Núcleo Metil-Carbamato 
F 
 
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Ambos procesos son de importancia vital para el mantenimiento de las 
funciones de sobrevivencia del parásito. Se sabe además, que los 
benzimidazoles son capaces de interactuar y destruir una proteína estructural 
de las células intestinales de los nemátodos conocida como "tubulina", lo que 
trae como consecuencia la desaparición de los microtúbulos de dichas células, 
decreciendo así la absorción y digestión de nutrientes principalmente la 
glucosa. 
 
Para el caso de los llamados pro-benzimidazoles, se ha establecido que es 
necesario la metabolización de estos compuestos en el organismo del 
huésped, hacia benzimidazoles verdaderos y ejercer así su acción 
antiparasitaria de un modo semejante al ya descrito. 
 
La utilización de las vías fermentativas y del metabolismo anaeróbico, a que 
recurre el parásito, difieren de las vías aeróbicas principales del huésped. Es 
por ello que este grupo de fármacos son activos únicamente frente a los 
parásitos, siendo por el contrario muy bien tolerados por el huésped. 
 
Farmacocinética: Los BZDs tienen una limitada solubilidad en agua, lo cual 
limita su administración a las vías oral e intraruminal. La superficie de mucus 
en el tracto gastrointestinal (GI), se comporta como una barrera lipídica en la 
absorción de sustancias activas. Es necesaria la solubilización de los 
compuestos BZDs en los fluidos GI para facilitar la absorción a través de la 
mucosa digestiva para lograr una adecuada biodisponibilidad plasmática. La 
influencia del rumen como compartimento que regula el comportamiento 
farmacocinético de los BZDs es ampliamente conocido. El rumen ocupa un 
20% del volumen total del animal y nunca se vacía, por lo tanto el proceso de 
fermentación es contínuo, mezclándose permanentemente el contenido 
ruminal por acción de las contracciones de este órgano. El gran volumen del 
rumen y la extensiva permanencia del material alimenticio en el mismo, 
aumenta el tiempo de residencia de los fármacos en dicho órgano, retardando 
el pasaje del antihelmíntico al tracto GI posterior. 
 
Una vez que el antihelmíntico es absorbido en el tracto GI, como droga madre 
ó en forma de metabolitos formados en el tubo digestivo, es rápidamente 
distribuido a diferentes tejidos. La mayoría de los BZD se unen a las proteínas 
plasmáticas en aproximadamente un 50%. Los BZD metil-carbamatos y sus 
diferentes metabolitos, poseen un PKa entre 6.8 y 7.8. De esta forma, estas 
moléculas se encuentran principalmente en su forma no ionizadas (lipofílica) 
a pH plasmático, lo cual favorece su distribución desde plasma hacia 
 
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diferentes tejidos. Este patrón de distribución es especialmente importante en 
lo que se refiere al tracto GI donde son intercambiados reversiblemente entre 
el plasma y el tracto digestivo. El secuestro abomasal de estas moléculas, 
basado en un fenómeno de trampa iónica es relevante, tanto en lo que hace al 
comportamiento farmacocinético, como en lo que respecta a la eficacia 
antihelmíntica. Así las concentraciones plasmáticas reflejan las 
concentraciones de antihelmíntico a la que están expuestas los parásitos en la 
mucosa ó en el lumen del tubo digestivo. 
 
Los compuestos BZD son extensamente metabolizados en el higado por 
procesos de oxidación e hidrólisis los metabolitos que son más polares que las 
drogas madres. Los metabolitos oxidados e hidrolizados, se conjugan con 
ácido glucurónico o con sulfatos para aumentar su polaridad y para facilitar su 
excreción biliar y/o urinaria de acuerdo al peso molecular. El metabolismo de 
los BZD tioeteres (albendazole (ABZ), fenbendazole (FBZ) es catalizado por 
el sistema de oxidasas microsomales hepáticas; las reacciones de 
biotransformación mas importantes son sulfoxidación e hidroxilación. 
 
El metabolismo de los BZD depende fundamentalmente de las sustituciones 
presentes en la posición 5 del de anillo BZD. Dicha posición es blanco de las 
reacciones metabólicas de Fase I. Esta sustitución es particularmente 
importante porque permite el retardo de la biotransformación y, extiende el 
tiempo de residencia del fármaco activo, lo cual mejora la eficacia 
antihelmíntica. La presencia de un átomo de azufre en la sustitución 
anteriormente nombrada retarda el metabolismo. FBZ y ABZ son 
metabolizados en sus respectivos sulfóxidos (OFZ y ABZSO) y sulfonas 
(FBZSO2 y ABZSO2, respectivamente), por oxidación microsomal. Estos 
metabolitos, se distribuyen y son concentrados en el tracto GI, principalmente 
en el abomaso. 
 
Mientras el sistema microsomal hepático es el principal sitio para la 
oxidación de compuestos BZD, el tracto GI es más activo en la reducción de 
los metabolitos sulfóxidos en su predecesor tioeter (por ejemplo: ABZSO en 
ABZ). Estas reacciones de reducción, son realizadas por la microflora ruminal 
e intestinal, es de suma trascendencia para la eficacia clínica de estos 
compuestos. Así por ejemplo ABZ es más activo para unirse a tubulina de 
nemátodes que ABZSO, mientras que ABZSO2 es un metabolito inactivo. Por 
lo tanto la conversión del metabolito ABZSO (proveniente del plasma) en su 
correspondiente tioeter (ABZ) resulta en una ventaja en términos de eficacia. 
 
 
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Espectro antihelmintico: Se ha demostradoque la necesidad de que el 
contacto entre el antihelmíntico y el parásito sea lo mas prolongado posible, 
es un factor muy importante para asegurar la eficacia antiparasitaria, ya que la 
muerte del parásito sobreviene sólo cuando se agotan las fuentes de energía 
de éste. Este proceso es bastante lento, sobre todo si se le compara con el 
mecanismo de acción de otros antiparasitarios, como por ejemplo el de 
aquellos que producen parálisis muscular en el parásito. 
 
Otros factores que condicionan la eficacia de estos fármacos son el tamaño de 
la partícula y la vía de administración del compuesto. 
 
Por su elevada actividad sobre un gran número de nemátodos 
gastrointestinales y pulmonares de la mayoría de las especies domésticas, a 
los miembros de este grupo se les clasifica como antihelminticos de amplio 
espectro. 
 
Rumiantes: En rumiantes las dósis orales usuales de benzimidazoles son 
capaces de remover todos los parásitos adultos y la mayoría de los estados 
larvarios de los principales nemátodos gastrointestinales de importancia, 
como son: - Haemonchus - Cooperia - Ostertagia - Chavertia - 
Trichostrongylus - Nematodirus. 
 
 Tabla 33-1: Espectro general de actividad de algunos benzimidazoles en rumiantes. 
 
Antihelmíntico Nematodos GIT Larvas inhibidas Vermes pulmón Fasciola 
Tibendazole + - - - 
Parbendazole + ± - - 
Fenbendazole + + + - 
Oxfenbendazole + + + - 
Albendazole + + + + 
Febantel + + + - 
Tiofanato + ± - - 
 
Se agrega además una marcada actividad sobre vermes pulmonares, donde 
destaca la eficacia de Oxfendazol, Febantel, Cambendazol, Fenbendazol, 
frente a infecciones por Dyctiocaulus viviparus. También presentan elevada 
eficacia sobre estados larvarios e hipobióticos de Ostertagia. 
 
Equinos: En la especie equina los benzimidazoles poseen una efectividad 
considerablemente alta sobre los grandes y pequeños strongylos, como 
también sobre los ascaris. La acción sobre estados maduros e inmaduros de 
Oxyuris es lograda en forma satisfactoria sólo por los bencimidazoles tales 
 
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como Mebendazol, Oxfendazol y Oxibendazol. 
 
Por la importancia que reviste como agente causal de alteraciones 
circulatorias en el equino, los estrongilos merecen especial atención. Es 
necesario tener presente que estados larvarios de grandes estrongilos en 
migración, como así también larvas enquistadas de pequeños estrongilos, no 
son afectadas por estos fármacos a dosis terapéuticas normales. Frente a estos 
parásitos se han visto resultados relativamente satisfactorios al usar por 
ejemplo febendazol en forma contínua por espacio de 5 días. 
 
Tabla 33-2: Porcentajes promedios de remoción esperada para algunos benzimidazoles de 
uso en equinos. 
 
Compuestos Ascaris Strongylus 
vulgaris edentatus pequeños 
Oxyuris 
maduros inmaduros 
Tiabendazol 10-75 95-100 95-100 90-100 90-100 30-40 
Mebendazol 95-100 95-100 65- 95 80-95 95-100 95-100 
Cambendazol 95-100 95-100 95-100 90-100 95-100 95-100 
Fenbendazol 90-100 95-100 90-100 95-100 95-100 50 
Oxfendazol 90-100 95-100 95-100 95-100 95-100 95-100 
Oxibendazol 90-100 95-100 95-100 95-100 95-100 95-100 
Febantel 95-100 95-100 95-100 95-100 95-100 95-100 
 
Porcinos: En esta especie presentan una adecuada acción sobre los principales 
parásitos intestinales, tales como Oesophagostomum, Strongyloides, 
Hyostrongylus y Ascaris. Sin embargo, el tiabendazol presenta una escasa 
actividad sobre Ascaris. Además, los parásitos pulmonares no son afectados 
en forma significativa ni en grado adecuado que justifique su uso en esta 
especie para el control de este tipo de parásitos. 
 
Especies menores: Tanto en caninos como en felinos, los benzimidazoles 
tienen una acción limitada en cuanto al número de compuestos que presentan 
actividad contra las formas parasitarias de estas especies, tan solo fenbendazol 
y mebendazol han mostrado un espectro de actividad satisfactorio. En estas 
especies, el mebendazol es el antihelmíntico de mayor actividad, presentando 
una alta eficacia contra: Toxocara canis, Toxocara cati, Toxascaris leonina y 
Trichuris vulpis. También, muestra cierto grado de eficacia sobre algunas 
tenias. Sin embargo, la actividad de estos antihelmínticos sobre Echinococcus 
granulosus y Dipilidium caninum es muy reducida. 
 
Lo que no se debe olvidar es que el esquema de tratamiento debe considerar el 
uso de dosis repetidas (2 veces al día) por espacio de 5 días como mínimo. 
Toxicidad y contraindicaciones: Todos estos antihelmínticos se caracterizan 
 
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por su baja toxidad en mamíferos. Esto se explica por el mecanismo de acción 
de estos fármacos que les permite desarrollar su toxicidad selectiva sobre los 
parásitos, por ello no se describen limitaciones para su administración, incluso 
en individuos jóvenes, enfermos o débiles. Sin embargo, algunos 
benzimidazoles como oxfendazol y albendazol, son teratogénicos, y están 
contraindicados en animales con preñez temprana. También es recomendable 
recordar que debido al mayor tiempo de eliminación desde el organismo de 
los bencimidazoles menos solubles, se aconseja que los productos 
provenientes de animales tratados, no sean destinados a consumo humano. 
 
Resistencia a los benzimidazoles: Los benzimidazoles son drogas que no 
han escapado al fenómeno denominado de resistencia o tolerancia. Diversos 
estudios han establecido una estrecha relación entre áreas con ciclos anuales 
de infección y una alta frecuencia de tratamientos antihelmínticos, en zonas 
con alta incidencia de parasitismo. También, es importante considerar el rol 
que juegan las dosificaciones subterapéuticas en la génesis de esta tolerancia. 
Es probable que sean muchos más los factores que están influyendo, pero lo 
que sí es claro es que las repercusiones económicas de este problema son 
considerables y lo suficientemente importantes como para justificar un 
programa de rotación, a través de las diferentes generaciones de parásito, de 
las drogas utilizadas, cuidando que los fármacos a alternar sean o pertenezcan 
a grupos químicos diferentes.