FÁRMACOS COLINÉRGICOS O PARASIMPATICOMIMÉTICOS

Vista previa del material en texto

91 
 
FÁRMACOS 
COLINÉRGICOS O PARASIMPATICOMIMÉTICOS 
Con el nombre de fármacos colinérgicos o parasimpaticomiméticos se 
describen a todas aquellos compuestos que, actuando sobre las células 
efectoras en forma directa o indirecta, producen efectos similares a los que 
provoca la estimulación de las fibras colinérgicas post-ganglionares del 
sistema parasimpático. 
Desde el punto de vista farmacológico, se distinguen dos tipos de 
receptores, de acuerdo a la diferente especificidad a la acción de los 
fármacos. Debido a que los efectos de la acetilcolina en el ganglio, son 
reproducidas por la nicotina, Dale propuso para los efectos ganglionares la 
denominación de receptores nicotínicos mientras que para los que se 
producen en las células efectoras periféricas son remedados por la 
muscarina, propuso para estos la denominación de receptores 
muscarinicos. 
1) Síntesis de neurotransmisor parasimpático. La acetilcolina es
sintetizada a partir de la unión de la colina con el ácido acético, reacción
que es catalizada por la enzima colinoacetilasa, previa activación del
acetato con coenzima A, de acuerdo a la secuencia descrita en la Figura
7-1.
Farmacológicamente se puede actuar sobre el SPS mediante los siguientes 
mecanismos: 
a) Síntesis de acetilcolina. El Hemicolinium impide la entrada de
colina al interior de la fibra nerviosa. Por otra parte, los derivados de la
stilpiridina bloquean la enzima colinoacetilasa. Ambos mecanismos impiden
o bloquean la síntesis de acetilcolina.
b) Almacenamiento de Acetilcolina. Se ha demostrado que la
acetilcolina se almacena especialmente en las vesículas sinapticas. El
vesamicol es un fármaco que interfiere con el almacenamiento de
92 
acetilcolina. 
c) Liberación de neurotransmisor. La liberación de acetilcolina se
produce al llegar el impulso nervioso a las terminaciones, y cada vesícula
libera un cuanto de neurotransmisor, constituido por varios miles de
moléculas, que atraviezan la hendidura sináptica y actúan sobre la célula
efectora combinándose con los receptores de la membrana post-sinaptica.
Figura 7-1. Síntesis, liberación y metabolismo de la acetilcolina en la sinapsis 
colinérgica. 
Diversos fármacos impiden la liberación de acetilcolina desde la 
terminación nerviosa, entre ellos se describen: la toxina botulínica, la 
tetrodoxina (que bloquea el canal de Na), anestésicos locales (bloquean el 
93 
potencial de acción), además del ión Mg. En cambio el ión Ca++ estimula la 
liberación de neurotransmisor. 
d) Receptores colinérgicos muscarinicos. Son aquellos receptores
ubicados en órganos o tejidos efectores inervados por la neurona post-
ganglionar del sistema parasimpático y que son selectivamente estimulados
por la muscarina. Fármacologicamente se distinguen tres tipos de receptores
colinérgicos mescarinicos. Los receptores M1 (neuronales) se encuentran
principalmente en el SNC, en las neuronas periféricas y en las células
parietales gástricas. Los receptores M2 (cardíacos) se encuentran en el
corazón y también en las terminaciones presinápticas de las neuronas
periféricas y centrales. Los receptores M3 (glandulares - músculo liso)
principalmente producen efectos excitatorios, es decir estimulan la secreción
de las glándulas (salivales, bronquial, sudor, etc.), y contracción del
músculo liso visceral. También median la relajación del músculo liso
vascular como resultado de la liberación de óxido nítrico de las células
endoteliales. En la tabla 7-1, se presentan las principales características de
los receptores muscarínicos.
Tabla 7.1. Tipos de receptores colinérgicos muscarínicos 
Tipo Ubicación Respuesta Mecanismo 
M1 SNC 
Ganglios entéricos 
y gástricos 
Despolarización (PEPS) PEPS por disminución conductancia 
K+ 
Estimulación de PqC 
↑IP3 y DAG → ↑Ca +2 citosolico 
M2 Corazón: 
-N.S-A
-Aurícula
-N. A-V
-Ventrículos
Hiperpolarización 
Retardo de la 
repolarización 
Disminución de la 
actividad cardíaca 
Activación de canales de K+ 
Inhibición de Ac → AMPC
M3 Músculo liso 
- estomago
- intestino
- vesícula biliar
- vejiga
- bronquial
Glandulas
- Sudoríparas
- Salivales
- Bronquiales
Aumenta tono 
Relaja efínteres 
Aumenta secreción 
glandular 
Estimulación de PqC 
 ↑IP3 y DAG → ↑Ca +2citosolico 
 PEPS. Potenciales exitatorios post-sinapticos 
 IP3: Inositol trifosfato DAG: Diacil glicerol 
 AC: Adenil ciclasa AMPc: Adenosin monofosfato cíclico. PqC: Proteína quinasa C. 
94 
Existen diversos fármacos que activan o estimulan los receptores 
colinérgicos muscarinicos, reproduciendo la acción de la acetilcolina y son 
los llamados fármacos colinérgicos directos, los que pueden ser de origen 
natural (Muscarina, Pilocarpina y Arecolina) o sintético como los ésteres de 
la colina (Metacolina, Carbacol y Betanecol). 
2) Degradación o biotransformación de la acetilcolina. La mayor
parte de la acetilcolina liberada desde la terminación nerviosa es desdoblada
por acción de la acetilcolinesterasa, en colina y ácido acético; este proceso
es muy veloz, lo que provoca el rápido termino de la acción de la
acetilcolina (Figura 7-1).
Se distinguen 2 tipos de colinesterasas: 1) La acetilcolinesterasa o 
colinesterasa verdadera, que actúa específicamente y a bajas 
concentraciones de acetilcolina. 2) La butirilcolinesterasa, denominada 
seudocolinesterasa o colinesterasa inespecífica, que actúa sobre diversos 
esteres y sobre la acetilcolina en alta concentración. 
La acetilcolinesterasa se encuentra en la sinapsis en dos formas, un 15% en 
forma estacionaria y un 85% como depósito la que se libera facilmente para 
producir la hidrólisis. La seudocolinesterasa se encuentra en el plasma 
sanguíneo, hígado y estructuras que rodean las sinapsis nerviosas. 
• Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Diversos fármacos son capaces
de inhibir la destrucción de la acetilcolina, debido a que establecen un
acoplamiento dinámico con las colinesterasas, denominandose fármacos
colinérgicos indirectos, los que de acuerdo al tipo de unión que
establecen con las colinesterasas pueden clasificarse en reversibles
(Fisostigmina y Neostigmina) o irreversibles (Organofosforados).
Finalmente se puede señalar que la acetilcolina no es utilizada como
fármaco por tener acciones sobre una gran cantidad de receptores y por
ser rapidamente destruida por las colinesterasas.
 95 
Fármacos colinérgicos directos: análogos de la acetilcolina. 
 
a) Esteres sintéticos de la colina. 
 
 
 CH3 
  
(CH3)3 = N+-CH2-CH-O-CO-CH3 Metacolina 
 
 
(CH3)3 = N+-CH2-CH2-O-CO-NH2 Carbacol 
 
 
(CH3)3 = N+-CH2-CH-O-CO-NH2 Betanecol 
  
 CH3 
Figura 7-2. Estructura quimica de los ésteres derivados de la colina. 
 
El mecanismo de acción general de estos fármacos, consiste en la capacidad 
de combinarse con los receptores muscarínicos de acetilcolina, ejerciendo 
una actividad intrínseca semejante a la de esta. 
 
Destino en el organismo. La absorción por vía digestiva es muy irregular, 
en cambio cuando son inyectados por vía subcutánea o intramuscular pasan 
fácilmente a la sangre. No atraviesan la barrera hematoencefálica ni la 
placentaria. No son biotransformados por las colinesterasas inespecíficas y 
su metabolismo es más lento que el de la acetilcolina. 
 
Efectos farmacológicos. De un modo general sus efectos farmacológicos 
corresponden a los que produce la estimulación del parasimpático. En el 
caso de la metacolina, predominan los efectos cardiovasculares, mientras 
que para el betanecol y carbacol, los efectos se ejercen principalmente sobre 
el aparato digestivo y las vías urinarias. 
 
Efectos cardiovasculares. La inyección intravenosa de metacolina 
desciende la presión arterial lo que produce taquicardia refleja. Sin 
embargo, este efecto puede ser sobrepasado por la acción directa sobre el 
marcapaso auricular, de modo que la frecuencia cardíaca disminuye. 
 
Efectos en el aparato digestivo. Estos fármacos aumentan las secreciones 
 96digestivas, elevan el tono de la musculatura lisa intestinal y estimulan sus 
contracciones, siendo el betanecol y el carbacol los más activos a este nivel. 
 
Efectos oculares. En el ojo, producen miosis por contracción del músculo 
circular del iris y perturbación de la acomodación por contracción del 
músculo ciliar. 
 
Otros efectos. Aumentan el tonus de los músculos de la vejiga urinaria y 
facilitan el vaciamiento de esta por consiguiente disminuyen su capacidad. 
Relajan los esfínteres y estimulan la contracción de los ureteres. Además, 
aumentan la motilidad y las secreciones del árbol respiratorio. También 
estimulan las secreciones de las glándulas salivales, lacrimales y 
sudoríparas. 
 
Usos clínicos. Metacolina y betanecol no son utilizados en Medicina 
Veterinaria. 
 
Carbacol, es un fármaco muy potente y se debe tener mucho cuidado de la 
sobreestimulación del tracto gastrointestinal y del útero, cuando se utiliza en 
animales gestantes. Pequeñas dosis subcutáneas de 1-2 mg a intervalos de 
30 a 60 min. de intervalo, se han administrado en caballos adultos para el 
tratamiento del cólico gaseoso luego de que el tratamiento con catárticos 
oleosos y/o salinos ha sido instaurado. También se ha utilizado en el bovino 
en cuadros de impactación o atonía ruminal. 
 
ALCALOIDES COLINOMIMÉTICOS NATURALES 
 
Estos alcaloides, tienen efectos comunes, a pesar de su estructura química y 
origen diferentes. Su efecto principal consiste en remedar los efectos de la 
acetilcolina en los efectores periféricos, por acción directa sobre los 
receptores muscarínicos. 
 
 97 
 
 
Figura 7-3. Estructura quimica de los fármacos colinergicos directos naturales. 
 
Pilocarpina. Es particularmente efectiva en la estimulación de las 
secreciones de las glándulas exocrinas tales como: glándulas salivales, 
mucosas, sudoríparas, gástricas, digestivas, pancreáticas. Al igual que la 
acetilcolina, produce contracción de la musculatura lisa gastrointestinal, 
aumentando el tono y la actividad peristáltica. Además, posee un potente 
efecto constrictor de la pupila. 
 
Arecolina. Estimula los receptores muscarínicos de las células efectoras 
ubicadas en las glándulas exocrinas, músculo liso y cardíaco, donde 
reproduce los efectos para-simpaticomiméticos. Es más potente que la 
pilocarpina, deprime la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Además 
puede producir disnea por contricción de los bronquiolos. También estimula 
la secreción de las glándulas del tracto digestivo e incrementa los 
movimientos peristálticos del intestino. Contrae la vejiga urinaria y estimula 
el flujo de saliva. 
 
Muscarina. Presenta efectos similares a los anteriores y ha sido empleada 
experimentalmente, debido a sus efectos excitatorios selectivos sobre los 
receptores muscarínicos. 
 
Usos clínicos. Pilocarpina se utiliza como para-simpaticomimético, en casos 
de atonías digestivas. También se le indica en el tratamiento de glaucoma. 
 
 98 
Arecolina se ha utilizado como tenicida en perros en dosis de 1 a 3 mg/kg 
por vía oral, siendo actualmente reemplazada por otros fármacos más 
eficaces y de mayor margen de seguridad. 
 
FÁRMACOS COLINÉRGICOS INDIRECTOS (Anticolinesterásicos). 
 
Son fármacos que bloquean las colinesterasas, enzimas que metabolizan la 
acetilcolina, por lo tanto provocan un aumento del neurotransmisor a nivel 
de receptores colinérgicos periféricos especialmente aquellos ubicados en el 
ganglio autónomo, placa motora y receptores muscarínicos del sistema 
parasimpático. Según el grado de reversibilidad del efecto se puede 
clasificar en: 
 
- Reversibles 
 Fisostigmina Neostigmina Edrofonio. 
- Irreversibles. 
 Organofosforados: DFP (Disopropil fluorofosfato), TEPP 
(Tetraetilpirofosfato), Parathion, Malathion, Sarin, Triclorfón. 
 
 
Figura 7-4. Mecanismo de acción de la acetilcolinesterasa y de los fármacos colinérgicos 
indirectos. 
1. El grupo amonio cuaternario de la acetilcolina (ACh) se une a la colinesterasa por 
fuerzas electrostáticas al sitio aniónico de la enzima. Por otra parte el grupo carbonil del 
acetato se fija por enlaces covalentes al sitio esterásico de la enzima. Posteriormente, la 
enzima se libera del grupo amonio cuaternario quedando la colinesterasa acetilada (At) y se 
 99 
libera colina (CH). Finalmente la enzima acetilada (Act) reacciona fácilmente con el agua 
originando ácido acético (AA), generandose nuevamente la colinesterasa. Esta última etapa 
ocurre rápidamente en fracciones de segundos, sin embargo al administrar 
anticolinesterásicos reversibles como la eserina o neostigmina, la última etapa es un millón 
de veces más lenta. 
2. La Neostigmina (NS) también interactúa con ambos sitios de la enzima (anionico y 
esterásico). Como la porción alcoholica de la Neostigmina (NS) es liberada, la enzima 
carbamilada (Car) reacciona con el agua dando origen al ácido carbamico y la enzima 
nuevamente regenerada. 
3. Los compuestos organofosforados (OP) irreversibles, fosforilan el sitio esterásico de la 
enzima y forman un complejo enzima-inhibidor muy estable por lo que la disociación 
de este complejo es muy lenta y la actividad colinesterásica dependera de nueva 
síntesis de enzima. 
4. Los reactivadores de las colinesterasas, como las oximas (Pralidoxina o PAM, 
Diacetilmonoxima o DAM) tienen un alta afinidad por los fosfatos, se unen a estos y 
permiten la regeneración de la enzima. 
 
Mecanismo de acción. Para explicar mejor el mecanismo de acción de los 
colinérgicos indirectos, es necesario conocer el mecanismo por el cual las 
colinesteras producen la hidrólisis de acetilcolina. 
 
La inhibición de las colinesterasas tendrá por consecuencia la aparición de 
efectos muscarínicos, nicotínicos y a nivel de SNC, además de 
modificaciones en la transmisión neuromuscular. 
 
Acciones farmacológicas de los colinérgicos indirectos reversibles 
Fisostigmina y Neostigmina: 
 
a) - Acción sobre la musculatura lisa 
 - Aumento del peristaltismo gástrico e intestinal 
 - Broncoconstricción 
 - Contracción de vejiga y ureteres con relajación de esfínteres (micción) 
 b) - Acción sobre las secreciones 
 Se produce aumento de las secreciones digestivas (gástrica, 
intestinales, salivales), bronquiales y lacrimales. 
 c) - Acción cardiovascular 
 En general se observa una acción muscarínica con bradicardia y 
disminución de la fuerza de contracción cardíaca. 
 d) - Acción sobre el ojo. Miosis, espasmo de acomodación, disminución de 
la presión intraocular, hiperemia de la conjuntiva y lacrimación. 
100 
e) - Acción sobre lA musculatura estriada. De un modo general, la
neostigmina y los anticolenesterasicos favorecen la transmisión
neuromuscular lo que se manifiesta por la aparición de fasciculaciones 
y temblores musculares. 
Indicaciones. Los más utilizados desde el punto de vista clínico son los 
anticolinesterásicos reversibles y las indicaciones principales son: Ileo 
paralítico, atonía intestinal y urinaria, glaucoma. 
Intoxicación por organofosforados. Los síntomas que presenta un animal 
intoxicado con organofosforados son una exageración de los efectos de la 
acetilcolina en la periferia del sistema parasimpático. Los signos más 
destacados son: Salivación, diarrea, vómitos, incontinencia urinaria, 
sudoración, bradicardia, temblores musculares y parálisis muscular. La 
causa de muerte es la parálisis respiratoria por acción central y periférica. 
Tratamiento.Es específico y si se realiza en forma temprana es muy 
efectivo. Se utiliza atropina para antagonizar los efectos muscarínicos, la 
que puede asociarse con oximas para permitir la regeneración de las 
colinesterasas.