PRINCIPIOS FARMACOCINETICA- DISPOSICIÓN Y DESTINO DE LOS FÁRMACOS EN LOS ORGANISMOS

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PRINCIPIOS FARMACOCINETICA 
DISPOSICION Y DESTINO 
DE LOS FÁRMACOS EN EL ORGANISMO 
La farmacocinética trata del estudio y de las características en el tiempo de 
la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos. 
Además, trata de la relación de estos procesos con la intensidad y duración 
de los efectos característicos de un fármaco. Es decir esta área de la 
Farmacología, se ha orientado a clarificar la relación entre el tamaño de la 
dosis y la frecuencia de administración, con la intensidad y duración del 
efecto farmacológico. 
Para producir su efecto característico un fármaco debe estar presente en 
concentraciones adecuadas en su lugar de acción. En Medicina Veterinaria 
este requisito se complica por la variedad de especies animales a los que se 
administran fármacos como agentes terapéuticos. Con frecuencia se 
observan amplias variaciones en la intensidad y duración de los efectos 
farmacológicos entre las especies de animales domésticos cuando se 
administra un fármaco a un mismo nivel de dosificación (mg/kg.). Estas 
variaciones pueden atribuirse a diferencia en la disponibilidad biofásica del 
fármaco o en la sensibilidad inherente a los sitios receptores celulares. El 
término sensibilidad biofásica se refiere a los niveles de fármaco que se 
alcanzan en el sitio de acción. Los estudios de farmacología clínica 
contienen la idea de que gran parte de las variaciones de especies en las 
respuestas a los fármacos son debidas a diferencias en la disposición cinética 
de estos. 
Como se mencionó anteriormente, la iniciación y duración e intensidad del 
efecto de un fármaco dependerá del número de moléculas que alcancen el 
sitio de acción y del tiempo que permanezcan en él. Esto a su vez será el 
reflejo de la concentración plasmática del fármaco libre. El estudio de la 
relación existente entre la concentración plasmática (Cp) versus el tiempo (t) 
muestra más claramente esta dependencia. La forma de la curva Cp vs t 
dependerá especialmente del fármaco, la dosis empleada y la vía de 
 
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administración utilizada. 
 
El proceso de absorción es el único factor que produce el aumento en la 
concentración plasmática del fármaco. Mientras que por el contrario, los 
procesos de distribución, metabolismo y excreción remueven la porción de 
fármaco libre presente en el plasma. Si se considera que tanto la velocidad 
de absorción como la velocidad de eliminación son procesos que siguen una 
cinética de primer orden, es decir son proporcionales a la cantidad de 
fármaco en el sitio de administración la primera y a la cantidad de fármaco 
en el organismo la segunda, es lógico suponer que en una primera etapa la 
cantidad en el sitio de administración será mucho mayor que la cantidad de 
fármaco en el plasma por lo tanto la velocidad de absorción será mayor que 
la de eliminación. Posteriormente, a medida que disminuye la cantidad del 
agente en el sitio de administración y aumenta su concentración plasmática, 
las dos velocidades tienden a igualarse. Finalmente, la velocidad de 
eliminación será superior a la absorción debido al aumento mayor de la 
concentración plasmática comparada con la cantidad remanente de fármaco 
en el sitio de administración. Los cambios descritos en la concentración de 
fármaco con respecto al tiempo se muestran en la Figura 4-1. 
 
Se ha comprobado que el fármaco para producir su acción biológica debe 
alcanzar cierta concentración umbral, este nivel se conoce como 
concentración plasmática mínima efectiva (CPME). De acuerdo a ello 
existirá un período de latencia (PL) en la producción del efecto que estará 
dado por todo aquel tiempo durante el cual los niveles plasmáticos 
permanezcan bajo el mínimo efectivo. En cuanto a la intensidad del efecto 
farmacológico un índice de él es la concentración plasmática máxima 
alcanzada por el fármaco. Así mientras mayor sea ésta, mayor será la 
cantidad de fármaco que llegará al sitio de acción y más intenso será el 
efecto producido. 
 
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Curva concentración plasmática/tiempo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 4-1. Curva de concentración plasmática versus tiempo. 
 
PRINCIPIOS BASICOS DE FARMACOCINETICA 
La farmacocinética puede definirse como la descripción de los cambios de 
concentración de los fármacos dentro del organismo, debido a su 
distribución, metabolismo y excreción. Todos estos fenómenos se pueden 
expresar de forma matemática a partir de la curva de niveles 
plasmáticos/tisular en relación al tiempo. 
 
Las constantes biológicas de los fármacos que definen su comportamiento 
farmacocinético están basadas en las relaciones de proporcionalidad que 
existen entre las cantidades de fármaco presentes en los diferentes 
compartimentos. 
 
El modelo más simple es el monocompartimental en el que la disposición 
del fármaco en el organismo después de una administración intravenosa 
sigue una cinética de primer orden u orden uno, en la que la velocidad de 
eliminación varía con el tiempo y es directamente proporcional a la 
concentración remanente del fármaco en el organismo. 
Va=Ve 
Va>Ve Va<Ve 
PL TIEMPO 
CPME 
Concentración 
plasmática 
(ug/ml) 
 
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Figura 4-2. Modelo monocompartimental 
 
Con el fin de emplear ecuaciones relativamente simples para describir la 
captación y disposición del fármaco, el organismo es considerado como un 
compartimento simple lleno de fluidos (Figura 4-2). Una inyección de un 
bolo intravenoso de un fármaco es modelada por la introducción instantánea 
de una cantidad de fármaco dentro del compartimento. El fármaco al ser 
introducido en el vaso sanguíneo es distribuido instantánea y 
homogéneamente dentro del compartimento (sangre y tejidos bien 
irrigados). El volumen de distribución aparente del fármaco, será el que este 
ocupe en el compartimento central. 
 
Simultáneamente con la distribución, el fármaco es eliminado desde el 
organismo. Este proceso involucra la conversión química del fármaco en el 
hígado hacia un metabolito o la remoción física a través del riñón, en 
conjunto estos procesos son denominados eliminación y generalmente es un 
proceso de primer orden, es decir la tasa de eliminación del fármaco desde 
el organismo es proporcional a la concentración de éste en la sangre. Esto es 
análogo a la observación común de la velocidad del vaciado del agua de un 
estanque la que es proporcional a la altura del nivel del agua. En términos 
matemáticos la tasa de eliminación que es proporcional a la concentración 
de fármaco en la sangre es expresada por 
 
dC/dt = αC (1) 
 
donde dC/dt es la tasa de declinación de la concentración de fármaco en la 
sangre. La ecuación puede ser redefinida para incluir una constante de 
proporcionalidad K, para llegar a la ecuación (2) 
ORGANISMO 
Dosis 
 
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dC/dt = -KC (2) 
 
La constante de proporcionalidad K, es denominada constante de 
eliminación. El signo negativo indica que la concentración de fármaco 
decrece con el tiempo. Dado que la concentración de fármaco, más que su 
diferencial, es de mayor interés, la ecuación (2) puede ser ordenada para 
originar la ecuación (3). 
 
C=Co e-kt (3) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 4-3. Curva concentración plasmática versus tiempo para un fármaco 
administrado por vía intravenosa. 
 
K es ahora incorporada en un término exponencial y Co es la concentración 
de fármaco en la sangre inmediatamente después de la administración. El 
gráfico de la concentración de fármaco en la sangre después de la 
administración de un bolo intravenoso se muestra en la Figura 4-3. 
 
Retomando el modelo de un compartimento lleno de líquido, cuando el 
fármaco es colocado en el compartimento, este se distribuye inmediatamente 
a través del volumen lleno de líquido. En términos matemáticos, el volumen 
de distribución de un fármaco en el organismo, V, puede ser expresado 
como V=X/C (4) donde X es la cantidad de fármaco en el organismo y C es 
la concentración de fármaco en la sangre. Debido a que el único momento 
enque la cantidad de fármaco intacto en el organismo es conocido con 
Concentración 
plasmática 
(ug/ml) 
Compartimiento 
Eliminación 
Kel 
Tiempo (h) 
 
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certeza, es inmediatamente después de la administración de la dosis, el 
volumen de distribución es estimado por la división de la dosis administrada 
por la concentración de fármaco inicial en la sangre Co. 
 
 
Figura 4-4. Curva semilogarítmica que muestra la declinación de la concentración 
plasmática con el transcurso del tiempo. 
 
Para caracterizar la farmacocinética de un fármaco en un paciente, es 
necesario determinar la constante de eliminación además del volumen de 
distribución. Esto es difícil de hacer desde la figura 4-3. Un medio 
conveniente para estimar la constante de eliminación es graficar los datos de 
la figura 4-3 expresando los datos de concentración plasmática como valores 
de logaritmo natural versus el tiempo (ln C vs t). Considerando la ecuación 
(3) como logaritmo natural tendremos. 
 
ln C= ln Co e-
kt (6) 
 
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Esta es la ecuación de una línea recta. Por lo tanto, al graficar el logaritmo 
de la concentración de fármaco contra el tiempo tendremos la figura 
siguiente (Figura 4-4) que corresponde a una línea recta en la cual la 
pendiente es K (constante de eliminación: Kel) y el intercepto es igual a ln 
Co. 
 
También es posible determinar el tiempo de vida media (t½), el cual es 
definido como el tiempo que toma una concentración determinada de 
fármaco en el plasma en declinar a la mitad de su concentración. Es decir 
es el tiempo requerido por el organismo para eliminar la mitad de la 
cantidad de fármaco presente en él. En la curva de concentración plasmática 
vs tiempo, la vida media se calcula midiendo el tiempo requerido por 
cualquier concentración de fármaco para que se reduzca al 50% durante la 
fase de eliminación. La vida media está relacionada con la constante de 
eliminación por la siguiente ecuación. 
 
t½=0.693 / Kel (7) donde 0.693 es el logaritmo natural de 2. 
 
Clearance o aclaramiento corporal 
Se define este parámetro como el volumen teórico de plasma desde el cual 
es removido el fármaco por metabolismo y excreción en la unidad de 
tiempo, y se expresa en términos de ml/kg.min. El Clearance corporal (Cl) 
de un fármaco es una función de Vd y de Kel. 
 
 Tasa de remoción del fármaco (mg/min) 
Cl = --------------------------------------------------- 
 Concentración plasmática del fármaco (ug/ml) 
 
Cl = kel * Vd (8) y es la suma de las clearence parciales de metabolismo (Clm) y 
de excreción: Clearence renal (Clr) + Cl biliar + Cl leche +... etc. 
Clm = km * Vd (9) km = constante de metabolización. 
Clr = kel * Vd (10) ke=constante de velocidad de excreción renal. 
 
Considerando la ecuación (7) 
 
t½el=0.693 Vd/Cl (11) 
 
 
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Esta es una relación muy importante debido a que demuestra que la vida 
media de un fármaco es dependiente tanto del volumen de distribución 
como del Clearance. Por lo tanto, valores de vida media alto no 
necesariamente indican o reflejan una eliminación lenta. Un fármaco puede 
tener un metabolismo muy eficiente, pero debido a que exhibe un gran 
volumen de distribución puede tener una larga vida media. 
 
ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA ORAL 
 
Absorción oral de primer orden. A diferencia de la administración de un 
bolo intravenoso, en el cual el ingreso de fármaco a la circulación es 
instantáneo, la administración oral aporta fármaco al plasma durante un 
cierto tiempo. Este proceso de entrada de fármaco a la sangre generalmente 
es mejor descrito por un proceso de primer orden similar al proceso de 
eliminación. La Figura 4-5 muestra la curva concentración - tiempo de un 
fármaco luego de la administración oral. 
 
La siguiente ecuación describe la concentración de fármaco en la sangre 
luego de la administración oral: 
 
 ka F D 
C = ------------ (e- kelt - e - kat) (12) 
 V(ka - kel) 
 
Todos los parámetros de la ecuación (12), excepto por F y ka, son los 
mismos de las ecuaciones desde la (2) a la (6). F= es la biodisponibilidad o 
la fracción de la dosis oral que alcanza la circulación sistémica y ka es la 
constante de absorción de primer orden. 
 
El examen de la Figura 4-5, revela ciertos parámetros que caracterizan una 
curva de absorción oral. Estos son: a) La concentración máxima (Cmax); b) El 
tiempo en que se logra la Cmax, denominado (Tmax) y c) el área bajo la curva 
de la concentración de fármaco en el tiempo(ABC). El tiempo de 
concentración máxima depende de la relación entre la velocidad de 
absorción y la velocidad de eliminación. A mayor velocidad de absorción 
más temprano se logra la Cmax. En fármacos que siguen una cinética de 
primer orden, el incremento de la dosis no influencia el Tmax pero puede 
 
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incrementar la Cmax. El área bajo la curva (ABC) es la relación entre la 
cantidad de fármaco que alcanza la circulación sistémica y el Clearance del 
fármaco. Mientras mayor sea la fracción de dosis de fármaco que alcance la 
circulación mayor será el área bajo la curva. Por el contrario a mayor 
Clearance menor es el ABC. El área bajo la curva puede calcularse por el 
método de los trapecios. 
 
 
Figura 4-5. Curva concentración plasmática versus tiempo para un fármaco 
administrado por vía oral. 
 
El área bajo la curva ofrece un método para estimar la fracción de una dosis 
oral de fármaco que es absorbida. El ABC luego de la administración oral es 
comparada con el ABC luego de la administración intravenosa. Dado que 
una dosis administrada por vía intravenosa esta completamente disponible 
en la circulación sistemática y el Clearance del fármaco es el mismo 
independiente de la ruta de administración, la relación entre el ABC-oral y 
el ABC-iv, da un valor de F, esto es: 
 
ABC oral 
F = x 100 
ABC iv 
 
En términos farmacocinéticos F representa la biodisponibilidad del 
fármaco, es decir la cantidad, expresada en porcentaje de un fármaco, que 
 
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administrado por una vía y en una forma farmacéutica particular alcanza la 
circulación general. 
 
Por definición la inyección intravenosa de una sustancia farmacológica 
representa la disponibilidad sistémica completa. Si no hay disponible un 
preparado farmacológico iv, se puede usar un patrón de referencia oral 
(generalmente una solución acuosa bien conocida o un elixir) para la 
comparación, en cuyo caso se mide la biodisponibilidad relativa, 
comparando las ABC de ambos fármacos administrados por vía oral. 
 
ABC oral (1) 
Frel = x 100 
 ABC oral (2) 
 
Cuando la absorción sistémica de un fármaco es incompleta la relación de 
las áreas es menor de 100%. Esta situación puede presentarse por diversas 
razones que pueden ser de naturaleza fisico-química y/o fisiológica. Se 
incluyen la escasa disolución del producto farmacológico (formas de 
administración sólidas) en los líquidos gastrointestinales, la inestabilidad o 
inactivación del fármaco en el contenido luminal, disminución del paso de 
fármaco a través de la mucosa intestinal y metabolismo en la pared 
intestinal o en el hígado que precede a la entrada del fármaco en la 
circulación general (efecto de primer paso). 
 
Modelos bicompartimental y multicompartimental. Muchos fármacos, 
debido a sus características físico químicas no son captadas de igual forma 
por todos los tejidos, por lo que presentan una distribución preferencial 
hacia tejidos altamente perfundidos tales como: corazón, hígado, pulmones 
y riñones, constituyendo junto con la sangre, el compartimento central y 
luego se distribuyen hacia órganos y tejidos con menor perfusión como el 
músculo esquelético y las grasas. 
 
El modelo más frecuente utilizado para los medicamentos en medicina 
veterinaria es el bicompartimental. La concentración sanguínea del fármaco 
experimenta al principio un decrecimiento más o menos rápido, que 
corresponde básicamentea la distribución desde la sangre a los diferentes 
tejidos del organismo hacia los cuales el fármaco se reparte. Una segunda 
 
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fase de decrecimiento más lento corresponde a los procesos de eliminación 
del fármaco desde el compartimento central, esto permite definir las 
constante de transferencia de fármaco desde un compartimento a otros k12, 
k21, k22 donde: 
 
k12 : es la constante de transferencia desde el compartimiento central hacia 
el periférico (1 2) 
k21 : es la constante de transferencia desde el compartimiento periférico 
hacia el central (2 1) 
kel : es la constante de eliminación desde el compartimiento central. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
La fórmula general que define este modelo bicompartimental es: 
 
Cp = Ae-α t + Be-β t 
 
Donde A y B representan los interceptos de las ordenadas en el origen 
obtenidas por la proyección de las rectas correspondientes a la fase rápida 
(A) y lenta (B) de disposición. Además α y β son constantes híbridas de 
disposición correspondiente a la fase rápida de distribución y a la lenta de 
eliminación, respectivamente. 
 
El volumen de distribución (Vd) representa el volumen corporal teórico en 
el cual se reparte el medicamento. Los ácidos débiles, tienen de un modo 
general un bajo volumen de distribución (0,2 - 0,8 L/kg) debido al alto grado 
de ionización en la sangre que limita su distribución desde la sangre hacia el 
espacio extra e intracelular. 
SANGRE TEJIDOS 
Cplasma Ctisular 
METABOLISMO 
+ 
EXCRECION 
Kel 
K12 
K21 
 
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Ejercicio. Un animal recibe una dosis intravenosa de 100 mg de un 
fármaco. Se toman muestras de sangre y son analizadas para conocer las 
concentraciones de fármaco. Se encontraron los siguientes resultados: 
 
Tiempo (h) Concentración (µg/L) 
0 500 
2 250 
4 125 
6 62.5 
 
Determine el volumen de distribución, la constante de eliminación, la vida 
media y el clearance del fármaco. 
 
Solución. El primer paso es graficar el ln de la concentración plasmática 
versus tiempo. Los parámetros pueden ser estimados entonces como sigue: 
 
D 100 mg 
1. Volumen de distribución: Vd = 
Co 500µg/L 
 
1000x100µg 
 = 200L 
500µg/L 
 
2. Constante de eliminación (pendiente = -K) 
 
 -Kel = lnC1 - lnC2 = ln 250 - ln 125 
 t1 - t2 2 - 4 
 
 -Kel = 5.52 l - 4.838 = 0.693 = -0.346h-1 
- 2 - 2 ∴Kel = -0.346h-1 
2. Vida Media: t½el = 0.693 = 0.693 = 2h 
 Kel -0.346 
 
4. Clearance: Si Kel = Cl entonces Cl = Kel *V Cl = -0.346h-1 x 200 L = 69L/h 
 V