FACTORES DE RIESGO Y VULNERABILIDAD

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Factores de riesgo 
y vulnerabilidad: 
lo biológico y lo ambiental 
1. INTRODUCCIÓN: EL AMBIENTE
VERSUS LA GENÉTICA A LO LARGO
DE LA HISTORIA DE LA PSIQUIATRÍA
El debate sobre la naturaleza o el ambiente en el ori-
gen del comportamiento humano es uno de los mas 
antiguos y controvertidos, no ya dentro de la psiquia-
tría, sino en la historia de la filosofía y el pensamien-
to en general. Por ello nos gustaría señalar cual es 
nuestro punto de partida. Hay una posición tradicio-
nal del pensamiento (que incluye diversas escuelas 
filosóficas) que ha defendido que el ser humano por 
sus características diferenciadoras, en particular por 
su capacidad de lenguaje y pensamiento, es el único 
animal que se ha escapado de la naturaleza. En otras 
palabras, que la extraordinaria capacidad simbólica 
es tan importante en el ser humano que es él mismo 
quien “crea” su naturaleza. Admitiendo, sin ninguna 
duda, como veremos a lo largo del presente capítulo, 
la enorme importancia del aprendizaje y el ambiente. 
Pensamos que esta postura de negación de lo “bio-
lógico” en la explicación del comportamiento humano, 
no es sólo científicamente insostenible sino que nos 
lleva a un peligroso callejón sin salida. Por ello parti-
mos, en este capítulo, de que todo comportamiento 
(incluido el humano) sea normal o patológico es un 
producto de una íntima y compleja interacción entre 
lo biológico (genético) y lo ambiental. Mas aún trata-
remos de explicar, a lo largo de este capítulo, que esa 
dicotomía biología-ambiente u orgánico-psicosocial en 
la explicación de la conducta, es sencillamente un es-
pejismo. Un espejismo basado sobre todo en la igno-
rancia y en prejuicios ideológicos de ambos bandos. 
Este espejismo ha provocado un importante retraso en 
el avance de la comprensión de la etiopatogenia de 
las enfermedades mentales. No hay ningún comporta-
miento completamente genético-biológico ni tampoco 
hay ninguno que se pueda explicar exclusivamente por 
los factores ambientales. Insistimos, toda conducta 
es necesariamente una consecuencia de la continua 
y dinámica interacción entre los factores genéticos-
biológicos y los ambientales1,2. Un esquema de esta 
interacción aparece en la figura 1. Aunque este plan-
teamiento pueda parecer, para algunos obvio, la his-
toria de la psiquiatría nos muestra que ha habido un 
continuo vaivén en la relevancia de “lo genético” y “lo 
GENÉTICA
POLIFORMISMOS
DE RIESGO
POLIFORMISMOS
DE PROTECCIÓN
AMBIENTE 
PROTECTOR
RIESGO
PROTECCIÓN
ALTERACIÓN DE LA 
CONDUCTA
ALTERACIÓN 
DE RIESGO
AMBIENTE
RIESGO
PROTECCIÓNPROTECCIÓN
AMBIENTE 
ALTERACIÓN 
DE RIESGO
FIGURA 1. Esquema de las interacciones genético-am-
bientales en las enfermedades complejas como son la ma-
yoría de las alteraciones de la conducta
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ambiental” y que sólo muy recientemente se han em-
pezado a estudiar la interacción de ambos factores en 
el origen de la psicopatología.
Siguiendo, con alguna modificación, las sugerencias 
de Rutter y colaboradores3, desde principios del si-
glo XX a la actualidad podemos distinguir seis etapas 
históricas de cómo ha considerado la psiquiatría la 
relevancia del ambiente y la genética. Como vere-
mos, esta importancia ha seguido un ritmo claramente 
bipolar. 
• 1910-1945: la genética como factor determi-
nístico
El redescubrimiento de las leyes de Mendel y
el apogeo del llamado darwinismo social de H.
Spencer hizo que, a principios de siglo, la visión
predominante sobre el origen de las enfermeda-
des mentales fuera que estas venían determina-
das por factores fundamentalmente genéticos.
Esta visión reduccionista tuvo su expresión mas
aborrecible en el movimiento eugenésico activo
que practicó el régimen nazi durante la segunda
guerra mundial y que llevó al exterminio de miles
de enfermos mentales con el objetivo de “depu-
rar” la raza intentando eliminar los “genes asocia-
dos a la patología”.
• 1945-1960: el ambiente como factor esencial
Durante buena parte de la segunda mitad del
siglo XX la mayoría de los psiquiatras y psicólo-
gos consideraban que era el ambiente el factor
esencial en el origen de los trastornos mentales.
Este renacimiento y apogeo de “lo ambiental” se
produjo por tres razones:
- Los abusos del determinismo genético, antes
mencionados, llevaron a una desconfianza ge-
neral en muchos ambientes intelectuales y cien-
tíficos que asociaron la mención de los factores
genéticos a la ideología nazi.
- Empezaron a aparecer algunos estudios epide-
miológicos que señalaban los factores sociales
como muy relevantes en el origen de algunas
enfermedades mentales. Esto se tradujo, en la
práctica, en el movimiento de higiene mental que
hacía gran énfasis en la relevancia del ambiente
familiar y social y en la necesidad de desarrollar 
programas de prevención de dichos trastornos 
con intervenciones específicas.
- El tercer factor que influyó en el auge de lo am-
biental, fue la creciente influencia del conduc-
tismo. Para los conductistas todo el comporta-
miento se podía explicar en base al aprendizaje.
Esto suponía la negación explícita de cualquier
predisposición o vulnerabilidad genética a una
conducta.
• 1960-1980: los estudios de gemelos la recu-
peración de los factores genéticos
A principios de los años 60, a partir de los estu-
dios en gemelos, se recupera el interés por la ge-
nética psiquiátrica. Los primeros resultados de la
investigación en gemelos resaltan el peso de la
genética en el origen de algunos trastornos men-
tales graves como la esquizofrenia o el trastorno
bipolar. Durante años se produce un intenso de-
bate sobre los posibles sesgos metodológicos de
estos estudios. Sin embargo, la alta concordan-
cia (cercana al 50% en gemelos monocigotos)
en estas enfermedades (esquizofrenia, trastorno
bipolar) de gemelos adoptados por separado y
criados en ambienwtes diferentes, acaba por re-
convencer a la mayoría de la comunidad científica
de la relevancia de la genética en la etiología de
las enfermedades mentales graves.
• 1980-1990: la negación de la importancia del
ambiente
Los resultados de los estudios en gemelos aso-
ciados al apogeo de la farmacología y al descu-
brimiento de las técnicas de neuroimagen, inau-
guran una nueva etapa a principio de los años 80.
Esta etapa está presidida por el auge de lo se ha
venido denominando psiquiatría biológica (térmi-
no bastante desafortunado dado que, en nuestra
opinión, muchos psiquiatras que se encuadran
bajo el epígrafe de biologicistas son en realidad
sólo fármaco-centristas y están muy alejados de
la biología en el sentido auténtico y amplio de la
palabra)4. En esta etapa los factores ambientales
pasan a un segundo plano. Empiezan a diseñar-
se técnicas de genética molecular y se realizan
los primeros estudios de ligamiento y de asocia-
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ción. Los estudios de ligamiento y asociación han 
dado muy buenos resultados en el descubrimien-
to de los genes implicados en enfermedades mo-
nogénicas (se identifica los genes del Corea de 
Huntington, algunas formas precoces de Alzhei-
mer, etc.). En ese periodo está bastante genera-
lizado el convencimiento de que es sólo cuestión 
de tiempo que estas nuevas técnicas genéticas 
y de neuroimagen identifiquen las alteraciones 
cerebrales y los genes relacionados con los prin-
cipales trastornos psiquiátricos (esquizofrenia, 
trastorno bipolar, depresión, etc.).
• 1990-2002: la falta de replicabilidad de los
hallazgos biológicos
Durante la década de los 80 y principios de los
90 multitud de investigaciones claman haber
encontrado hallazgos específicos (áreas cere-
brales) y polimorfismos genéticos, asociados a
determinados trastornos. Sin embargo, repetida
e inexorablemente, estos hallazgos no pueden
ser replicados por otros investigadores. Estudios
genéticos con asociacionesmuy significativas
en algunas poblaciones resultan negativos en
otras. La neuroimagen, por otro lado, tiene una
variabilidad tan grande que los hallazgos no son
suficientemente específicos y por tanto son poco
utilizables en la práctica clínica. Después de la
euforia por el famoso descubrimiento de la dila-
tación de los ventrículos cerebrales en pacientes
con esquizofrenia a mediados de los años 705, se
demostró que podía aparecer también en otros
muchos cuadros (otras psicosis, depresión, ano-
rexia, etc.) y, lo que era más demoledor, que la
mayoría de los pacientes (alrededor del 70%) no
presentaban dicha anomalía estructural6. El des-
encanto con las técnicas de neuroimagen sólo ha
sido comparable con la imposibilidad (hasta el
momento) de encontrar hallazgos consistentes
en los resultados de ligamiento y de asociación
genética. Cuando hablamos de ausencia de ha-
llazgos consistentes nos referimos a que, hasta la
fecha, no hay ningún gen ni ningún polimorfismo
que se pueda considerar causa necesaria o su-
ficiente de algún trastorno mental7. Esta enorme
decepción respecto a los hallazgos genéticos se
intenta justificar en la actualidad con tres tipos de
argumentos:
a. Los polimorfismos relacionados con las enfer-
medades complejas (la gran mayoría de las
enfermedades mentales entran en esta cate-
goría) son de pequeño efecto y se precisa de
muestras muy amplias en las que se estudien
simultáneamente una gran cantidad de genes
para poder alcanzar hallazgos significativos.
b. Los fenotipos estudiados (los que vienen de-
finidos por el DSM-IV o la CIE-10) son sólo
síndromes identificados por consenso y que
por tanto no tienen una validez biológica. Se
precisa que definamos fenotipos alternativos
y, sobre todo, endofenotipos (pruebas neu-
roquímicas, neurofisiológicas, o de neuroima-
gen) que estén mas cercanos a la genética
molecular.
c. Todas las enfermedades complejas son pro-
ducto de la interacción de los genes con el
ambiente. Se necesita estudiar la interacción
entre los factores de riesgo ambiental con los
genéticos.
En cada una de estas propuestas se ha profundizado 
espectacularmente en estos últimos años. Los resul-
tados hasta la fecha son todavía controvertidos. Re-
pasaremos a continuación qué han dado de sí cada 
una de estas propuestas con especial atención a la 
última: la interacción genético-ambiental. 
2. 2002-ACTUALIDAD. ESTUDIOS DE
GENOMA AMPLIO. BÚSQUEDA DE
ENDOFENOTIPOS. PRIMEROS ESTUDIOS
DE INTERACCIÓN GENÉTICO-AMBIENTAL
2.1. ESTUDIOS DE GENOMA AMPLIO
En los últimos años se ha producido un avance es-
pectacular en las técnicas de genotipación. Han 
aparecido procesos automáticos-robotizados que 
pueden analizar miles o cientos de miles de SNPs 
a la vez. El proyecto Hap Map, encaminado a la ob-
tención de los catálogos de la variación genética 
humana, ha tenido un papel central en el desarro-
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llo de los métodos y el diseño de los estudios de 
asociación de amplio rango. De los 10 millones de 
SNPs que se considera tiene el genoma humano, se 
han podido ya identificar 3 millones8. Los primeros 
resultados con estas potentes técnicas hasta la fe-
cha han sido, sin embargo, bastante decepcionan-
tes. Se han encontrado algunos SNPs significativos 
en enfermedades mentales, pero de ellos ninguno 
están entre los supuestos genes candidatos en los 
estudios previos de asociación9,10. 
2.2. BÚSQUEDA DE ENDOFENOTIPOS 
Uno de los eternos problemas de la psiquiatría es 
cómo clasificar la conducta patológica. Todas las cla-
sificaciones que disponemos en la actualidad parten 
de la herencia de la psicopatología del siglo XIX, re-
convertida desde la llegada en 1980 del DSM-III, a 
entidades nosológicas basadas puramente en el con-
senso entre expertos y definidos con criterios opera-
tivos. Todo ello provocó una innegable mejoría de la 
fiabilidad interexaminadores en el diagnostico pero no 
añadió uno solo gramo de validez biológica a las enti-
dades nosológicas4. En la figura 2 aparecen los dife-
rentes niveles de endofenotipo que podemos estudiar 
en los trastornos mentales. Como puede observarse 
en dicha figura, estos pueden ir desde los más cerca-
nos al nivel molecular como serían las determinacio-
nes de metabolitos, hasta los más alejados como las 
técnicas globales de estructura cerebral. A lo largo de 
las últimas décadas ha habido multitud de sugerencias 
sobre la validez de los endofenotipos. Casi todos los 
autores siguen el modelo propuesto por Gotessman y 
Gould en el 200311. Según estos autores para que un 
endofenotipo sea adecuado para los estudios genéti-
cos debe cumplir las siguientes características: 
a. Estar asociado a la enfermedad.
b. Ser más heredable que el fenotipo. 
c. Ser un rasgo estable (no depende del estado).
d. Se debe agregar en familias. 
El problema es que a veces, en contra de lo que se 
podría esperar, la complejidad genética de algunos 
endofenotipos (como p. ej. la memoria de trabajo) es 
incluso mayor que la del propio síndrome clínico12. 
FIGURA 2. Diferentes niveles de endofenotipos para investigaciones en psiquiatría, en relación a la cercanía con el genotipo
GENOTIPO
MOLECULAR
DNA
CELULAR
RED NEURAL
MAPA FUNCIONAL
ESTRUCTURA CEREBRAL
SÍNTOMAS AISLADOS
SÍNDROMES
Genética molecular
Técnica neuroquímica
Espectroscopía
Histología
Neurofisiología
Neuroimagen funcional
Neuroimagen estructural
Escalas-Test
Escalas y criterios
Epidemiología
ENDOFENOTIPO
FENOTIPO
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2.3. INTERACCIÓN GENÉTICO-AMBIENTAL
En el año 2002 aparece el primer estudio que ana-
liza la interacción de un polimorfismo concreto con 
un trastorno psicopatológico. Ese año Caspi y co-
laboradores13 publican un estudio donde analizan y 
sugieren la interacción entre el maltrato infantil y un 
polimorfismo del gen de la COMT para predecir pos-
teriormente la conducta antisocial de estos niños. Un 
año después este mismo grupo publica otro estudio 
en el que la capacidad de los acontecimientos vitales 
para producir depresión está moderada por un poli-
morfismo en el gen que codifica el transportador de 
serotonina14. Estos dos estudios marcan una nueva 
etapa en las investigaciones genéticas en psiquia-
tría. Señalan por primera vez que la investigación 
sobre la interacción especifica entre los genes y el 
ambiente es posible en psicopatología. 
Por tanto, las investigaciones sobre la interacción 
genético-ambiental en psiquiatría tienen aún una his-
toria muy corta. Antes de analizar críticamente dichos 
trabajos necesitamos repasar las bases biológicas 
generales de las interacciones genético-ambientales 
con algunos ejemplos clásicos desde la biología y la 
medicina.
3. EL FENOTIPO PRODUCTO DE LA
INTERACCIÓN ENTRE LOS GENES Y
EL AMBIENTE
La relación existente entre factores genéticos y am-
bientales es algo que se lleva observando desde los 
inicios de la genética como ciencia experimental. El 
concepto de gen como unidad de herencia planteado 
por Mendel15 en 1865 se basaba en la existencia de 
caracteres variables inter-específicos que se trans-
mitían de generación en generación. Sin embargo, el 
estudio de estas variaciones no es algo trivial, pues 
no siempre es un único gen el que determina, por 
ejemplo, si un individuo va a padecer una determina-
da enfermedad o no. Se debe distinguir por tanto en-
tre caracteres monogénicos, que están controlados 
por un único gen (p. ej., el color del grano del maíz, o 
enfermedades como la ataxia de Friedreich, causada 
por la existencia de mutaciones en el gen de la pro-
teína frataxina) y caracteres poligénicos, como la es-
tatura, que dependen del efecto de diversos genes 
que siguen un modelo aditivo. Asimismo, el modelo 
no estaría completo si no incluyéramos los factores 
ambientales, que actúan modificando el fenotipo pro-
ducidopor la expresión de estos genes. Es por tanto 
ampliamente aceptado que la mayoría de caracteres 
son modelados por factores genéticos y ambienta-
les, así como por las interacciones entre ambos. 
La importancia tanto del ambiente como de la he-
rencia en el modelado de los caracteres, así como 
en la etiología de todo tipo de enfermedades, ya fue 
formulada por Charles Darwin en su libro El origen 
de las especies. En él teoriza cómo la aparición de 
variaciones genéticas que dan más eficacia biológi-
ca en un determinado ambiente permitiría la evolu-
ción de las especies por mecanismos de selección 
natural. Un claro ejemplo de selección natural que 
muestra de manera sencilla la íntima relación que se 
establece entre los genes y el ambiente es el de la 
mariposa Biston betularia y el fenómeno del melanis-
mo industrial16. Esta especie de polilla, abundante 
en muchas áreas de Inglaterra, puede presentar dos 
tipos de coloraciones: una coloración clara y una 
oscura, llamada melánica. Hasta mediados del siglo 
XIX, las polillas de color oscuro eran prácticamente 
inexistentes. Sin embargo, a partir de ese momen-
to, su número comenzó a aumentar paulatinamente. 
Los estudios del Dr. H.B.D. Kettlewell permitieron 
conocer que la coloración clara de esta mariposa 
nocturna les permitía un perfecto camuflaje durante 
el día cuando se posaban sobre los líquenes de los 
troncos de los árboles, haciéndolas prácticamente 
indetectables por los depredadores. Sin embargo, 
la revolución industrial iniciada en Inglaterra durante 
el siglo XIX llevó a un aumento de la producción de 
humo y hollín, lo que causó el ennegrecimiento de las 
cortezas de los árboles. Ante este hecho, la eficacia 
biológica de las polillas claras y oscuras cambió, por 
lo que las polillas oscuras pasaron a camuflarse me-
jor y a tener una mayor ventaja que las claras frente 
a los pájaros que se alimentaban de ellas, hecho que 
causó un aumento vertiginoso de su frecuencia. Pos-
teriormente, hacia 1960, la instauración de leyes de 
control de la polución ambiental llevó nuevamente a 
un descenso de la frecuencia de polillas oscuras. 
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De este ejemplo clásico podemos sacar una conclu-
sión clara: un factor ambiental, como puede ser la 
contaminación producida por las fábricas, puede de-
terminar el efecto que una variante genética o alelo 
tiene sobre el individuo y la población. Esto es per-
fectamente aplicable en el contexto de la genética 
médica, puesto que está ampliamente aceptado que 
la etiología de la mayoría de las enfermedades comu-
nes implica componentes genéticos y ambientales 
que suelen interactuar entre ellos modificando el ries-
go que se le presupone a cada factor por separado. 
Un ejemplo paradigmático de este concepto que nos 
muestra cómo son las relaciones que se establecen 
entre genotipo, ambiente y riesgo es la relación entre 
la anemia falciforme y la malaria en África17-19. Una mu-
tación que causa un cambio de aminoácido en la ca-
dena β de la hemoglobina resulta en una hemoglobina 
anormal que causa deformaciones y hemólisis en los 
eritrocitos, trastorno que es conocido con el nombre 
de anemia falciforme. Si esta mutación está presente 
en la homozigosis, el grado de anemia es muy severo 
y la supervivencia de los individuos afectados es baja. 
Los heterocigotos, sin embargo, presentan una forma 
de anemia más suave gracias a que, al presentar una 
copia normal del gen, sus eritrocitos presentan un fe-
notipo falciforme más suave e incluso en condiciones 
normales su eficacia es prácticamente igual a los indivi-
duos que no presentan ninguna copia del gen mutada. 
Curiosamente, en aquellas regiones de África donde 
la incidencia de la malaria es muy elevada, son los indi-
viduos heterocigotos lo que presentan una mayor efi-
cacia y supervivencia, comparados con los otros dos 
grupos restantes de homocigotos. Esto está relacio-
nado con el hecho de que los eritrocitos deformados y 
de poco volumen no permiten el desarrollo adecuado 
de los parásitos del género Plasmodium causantes de 
la malaria. Por tanto, los individuos homocigotos para 
la mutación de la cadena β de la hemoglobina son di-
fícilmente atacados por el parásito Plasmodium, pero 
su anemia es tan severa que su nivel de supervivencia 
es extremadamente bajo. Por el contrario, individuos 
que no presentan ninguna mutación en el gen también 
tienen altos niveles de mortalidad, ya que, aunque no 
sufren de anemia, sí presentan una alta incidencia de 
malaria, debido a que sus eritrocitos normales son fá-
cilmente parasitables. Sorprendentemente, son los in-
dividuos heterocigotos para la mutación de la cadena 
de la hemoglobina los que presentan el mayor nivel de 
eficacia en las condiciones ambientales que se dan en 
estas regiones de África, ya que su grado de anemia 
no es muy alto pero además el riesgo de infección por 
Plasmodium sigue siendo bajo. Es lo que se conoce 
con el nombre de “ventaja del heterocigoto”, que lleva 
a una “selección estabilizante” que permite mantener 
la mutación presente en la población. Sin embargo, en 
aquellas zonas donde la malaria es inexistente, como 
Europa o Norteamérica, la ventaja del heterocigoto se 
pierde por lo que la frecuencia de la mutación causan-
te de la anemia falciforme es muy baja.
La descripción adecuada de las interacciones gen-
ambiente requiere conocer cómo el riesgo relativo 
de padecer la enfermedad es modificado por la pre-
sencia o ausencia de cada uno de los factores. Hay 
diversos modelos que tratan de explicar esquemática-
mente cómo se produce esa interacción20. Para una 
mayor claridad, se explicará el caso más simple, que 
considera la existencia de genotipo con dos variantes 
(portadores frente a no portadores de la variante de 
riesgo) así como una exposición al factor ambiental 
también de tipo dicotómico (ausencia frente a presen-
cia del factor ambiental). La figura 3 nos muestra un 
esquema con tres posibles modelos de interacción 
gen-ambiente. 
• Modelo 1 de interacción gen-ambiente
En resumen, el modelo 1 de interacción gen-am-
biente nos indica que la presencia de la variante
alélica de riesgo no modifica el riesgo de pade-
cer la enfermedad, mientras que la presencia del
factor ambiental la modifica ligeramente. Sin em-
bargo, cuando ambos factores aparecen juntos
el riesgo aumenta de una manera considerable.
Un ejemplo representativo de este modelo lo po-
demos encontrar en el cáncer de pulmón y en la
relación que se establece entre el tabaco (factor
ambiental en estudio) y un alelo de riesgo que al-
tera el metabolismo de la nicotina. En este caso,
la adicción al tabaco produce un aumento mo-
desto de la probabilidad de padecer cáncer. Sin
embargo, este riesgo se vería muy aumentado
por la presencia del alelo de susceptibilidad. Otro
caso aún más clarificador es el de la xerodermia
pigmentaria, enfermedad caracterizada por la
presencia de tumores dérmicos, fotosensibilidad,
cataratas y alteraciones de tipo neurológico. Esta
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enfermedad se produce por la presencia de mu-
taciones en alguno de los siete genes que co-
difican enzimas encargadas de la reparación del 
ADN (helicasas, endonucleasas, exonucleasas o 
ligasas). Si este sistema enzimático no funciona 
como debiera, los daños en el ADN de las célu-
las de la piel producidos por radiaciones (como 
p. ej. la luz solar) no son corregidos, de manera
que estas células acumulan daños que llevan a
originar el fenotipo de la xerodermia pigmentaria.
En este caso, la exposición a la radiación ultravio-
leta del sol puede desencadenar cáncer de piel,
y si además se es portador de una mutación en
los genes de reparación mencionados, el riesgo
aumenta drásticamente. Sin embargo, si los indi-
viduos portadores de estas mutaciones se pro-
tegen de la luz ultravioleta, el riesgode padecer
tumores en la piel disminuye prácticamente hasta
ser igual al de la población general.
• Modelo 2 de interacción gen-ambiente
En el caso del modelo 2 de interacción gen-am-
biente, se necesita de la presencia de ambos fac-
tores (genético y ambiental) para que se produzca
un aumento del riesgo de padecer la enfermedad. 
Este caso se puede explicar mediante la PKU o 
fenilcetonuria17,18, enfermedad metabólica causa-
da por mutaciones en los genes que codifican 
distintos elementos de la ruta de hidroxilación de 
la fenilalanina (un aminoácido esencial). Esto lle-
va a una hiperfenilalaninemia, que altera los pro-
cesos celulares básicos en el cerebro, como son 
la mielinización y síntesis de proteínas, causando 
en última instancia retraso mental grave. Sin em-
bargo, los daños cerebrales pueden ser evitados 
mediante un control riguroso de la ingesta de fe-
nilalanina con el fin de mantener este aminoácido 
en unos niveles séricos adecuados, que permitan 
un correcto crecimiento y desarrollo del individuo 
pero sin dañar el sistema nervioso. Por tanto, vol-
viendo a las interacciones gen-ambiente, en este 
ejemplo únicamente el riesgo de padecer PKU se 
ve enormemente incrementado si se posee una 
mutación en alguno de los genes anteriores y ade-
más se ingieren cantidades altas de fenilalanina en 
la dieta, es decir, si ambos factores (el genético y 
el ambiental) están presentes. 
FIGURA 3. Modelos de interacción gen-ambiente. Se observa cómo dependiendo de la presencia o ausencia del factor 
ambiental o genético, el riesgo relativo de padecer la enfermedad se modifica de manera diferente dependiendo del mo-
delo. XP: xerodermia pigmentaria; PKU: fenilcetonuria; Phe: fenilalanina
FACTOR AMBIENTAL
PRESENTE
MODELO 1:
XERODERMIA
PIGMENTARIA
MODELO 2:
FENILCETONURIA
MODELO 3:
ENFISEMA PULMONAR
RIESGO MODERADO
RIESGO MODERADO RIESGO MODERADO
RIESGO BAJO
MUTACIÓN XP
MUTACIÓN PKU
MUTACIÓN α-antitripsina
MUTACIÓN XP
MUTACIÓN PKU
MUTACIÓN α-
antitripsina
RIESGO BAJORIESGO BAJO
RIESGO MUY ALTO
RIESGO MUY ALTO
RIESGO MUY ALTO
VARIANTE GENÉTICA DE 
RIESGO PRESENTE
FACTOR PRESENTE Y 
ALELO DE RIESGO PRESENTES
PhePhePhePhe
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• Modelo 3 de interacción gen-ambiente
Finalmente, en el modelo 3, tanto la variante ge-
nética como la exposición ambiental aumentan de
manera moderada el riesgo de padecer una de-
terminada enfermedad, mientras que si aparecen
juntas, el riesgo es mucho más alto. Esto se ejem-
plifica mediante la deficiencia en α-antitripsina18,
causada por una mutación genética que puede
provocar daño hepático y enfisema pulmonar.
Asimismo, se sabe que el consumo de tabaco
también puede aumentar el riesgo de padecer
enfisema. Sin embargo, si ambos factores de
riesgo (mutación del gen de la α-antitripsina y
consumo de cigarrillos) se dan a la vez, el riesgo
de padecer enfisema es mucho más alto. Otro
ejemplo relacionado también con la adicción al
tabaco sería el de un alelo de susceptibilidad al
cáncer de pulmón. Si además el portador de este
alelo es fumador, el riesgo de padecer cáncer de
pulmón aumenta drásticamente.
Estos son sólo algunos de los muchos ejemplos exis-
tentes que describen las relaciones e interacciones 
entre genes y ambiente. Sin embargo, el abanico de 
posibles interacciones puede aumentar enormemente 
si consideramos, por ejemplo, más de dos categorías 
de exposición al factor ambiental (p. ej., ausencia de 
exposición, exposición media y exposición alta), así 
como la existencia de más de dos variantes genéti-
cas, hecho que también es bastante común (como 
ya se vio en el caso de la anemia falciforme, donde 
los tres genotipos del gen de la cadena β de la he-
moglobina presentaban un fenotipo diferenciado, con 
un riesgo relativo a su vez diferenciado). Tampoco se 
debe olvidar que se conocen también variantes aléli-
cas protectoras, que disminuyen el riesgo de padecer 
una determinada enfermedad. Por último, las interac-
ciones gen-gen complican aún más la interpretación 
de las relaciones entre los factores ambientales y los 
factores genéticos que controlan las diferentes enfer-
medades. 
Además, a diferencia de los ejemplos narrados hasta 
el momento en este capítulo, en muchos casos no se 
conoce con demasiada exactitud cuál es el verdadero 
mecanismo bioquímico que está detrás de una determi-
nada variante genética, ya que los descubrimientos pro-
ceden únicamente de estudios epidemiológicos y de 
asociación. Un claro ejemplo de esto lo tenemos en el 
aumento del riesgo de deterioro cognitivo en pacientes 
de Alzheimer que son portadores del alelo de la apoli-
poproteína E4 (APOE4). Sin embargo, el conocimiento 
de la existencia de una interacción podría representar 
una mejora o ventaja de cara al pronóstico y tratamiento 
del paciente. Siguiendo con el mismo ejemplo, se ha 
visto que aquellos pacientes de Alzheimer con el alelo 
de riesgo APOE4 y que además sufren hipertensión ar-
terial presentan un nivel de demencia mayor que aque-
llos que sólo tienen uno de los dos factores de riesgo. 
Ante esta situación, es plausible plantearse la realiza-
ción de un análisis genético en los pacientes de Alzhe-
imer, ya que, aunque el dato genético no aporta per se 
demasiada información en cuanto al posible riesgo de 
demencia del paciente, sí es útil cuando se presenta 
combinado con la medida de tensión arterial. 
Otro aspecto interesante de la relación que se es-
tablece entre el ambiente y la genética son aquellos 
casos en los que esa interacción se produce física-
mente, es decir, de una manera más directa, a nivel 
molecular, habiendo una auténtica interacción entre 
el factor ambiental y la maquinaria celular. En estos 
casos, los factores ambientales pueden actuar como 
mutágenos, produciendo cambios en la secuencia del 
DNA, o bien alteran la expresión de genes, pudiendo 
llevar a la aparición de enfermedades. Entre los fac-
tores ambientales que actúan como mutágenos se 
encontrarían por ejemplo los carcinógenos, entre los 
que destacan muchos componentes presentes en el 
tabaco, como las nitrosaminas, sustancias que dañan 
el ADN de células pulmonares añadiendo grupos al-
quilo. Otro ejemplo ya comentado con anterioridad es 
el de la radiación UV, que también produce cambios 
en el DNA de las células de la piel mediante la modi-
ficación de las enlaces de los nucleótidos. En ambos 
casos, la consecuencia es la aparición de cánceres 
en los tejidos afectados, que serán más o menos gra-
ves dependiendo de la actividad de las enzimas repa-
radoras del ADN. En segundo lugar, un claro ejemplo 
de cómo un factor ambiental puede modificar de ma-
nera directa la expresión de genes es la adaptación 
que se produce en condiciones de baja concentra-
ción de oxígeno19. En todos los organismos, existen 
mecanismos de mantenimiento de la homeóstasis del 
oxígeno, que permiten adaptar el organismo a situa-
ciones de hipoxia. Esto se consigue con cambios en 
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Factores de riesgo y vulnerabilidad: lo biológico y lo ambiental 141
la expresión de genes como la eritropoyetina (EPO) o 
el factor de crecimiento epidérmico vascular (VEGF). 
El elemento más importante de este mecanismo es 
el factor inducible por hipoxia 1 (HIF-1). Una de las 
unidades de esta molécula (HIF-1α) es modificada 
cuando la célula detecta niveles bajos de oxígeno, pu-
diendo así migrar al núcleo celular, y actuar allí como 
factor transcripcional, modificando la expresión de 
diversos genes. El sistema inducible por hipoxia está 
implicado, por ejemplo, en la adaptación fisiológica 
que sufren aquellos que viven en altitudes elevadas 
sobre el nivel del mar. En esta situación de disminu-
ción de los niveles de oxígeno, se ha detectado un au-
mento de la expresión de HIF-1, que desencadena un 
aumento en los niveles de EPO, así como cambios en 
el músculo esquelético y en la actividad mitocondrial, 
que permite un aumentode la capacidad de transpor-
te de oxígeno. Sin embargo, esto lleva un problema 
añadido, ya que este proceso de adaptación produce 
también un remodelado de la vasculatura, causando 
en última instancia hipertensión pulmonar y enferme-
dad pulmonar crónica. También se ha estudiado la 
relación de este sistema en la adaptación al ejercicio 
físico: estudios con modelos animales han mostrado 
que la eliminación del gen HIF-1 evita la acumulación 
de ácido láctico durante el ejercicio y disminuye la 
sensación de fatiga, por lo que el músculo se fuerza 
más, lo que puede llevar a la aparición de daño mus-
cular. Además, se está estudiando también cómo la 
existencia de mutaciones o polimorfismos en HIF-1 
puede alterar la forma en que la especie humana res-
ponde a la variación en los niveles de oxígeno.
4. LAS INVESTIGACIONES ACTUALES
DE INTERACCIÓN GENÉTICO- 
AMBIENTAL EN PSIQUIATRÍA
Desde las primeras investigaciones de Caspi y co-
laboradores13,14, se ha abierto la posibilidad de in-
vestigar cómo determinados polimorfismos pueden 
modular el efecto del ambiente. Ciñéndonos a las 
investigaciones humanas, los estudios de interacción 
genético-ambiental en psiquiatría se han centrado bá-
sicamente en dos aproximaciones: los estudios des-
criptivos y los experimentales. 
4.1. ESTUDIOS DESCRIPTIVOS DE 
INTERACCIÓN GENES-AMBIENTE
Es un hecho conocido desde hace muchos años que 
los acontecimientos vitales son un factor de riesgo 
para la depresión, pero también es algo reconocido 
que no todo el mundo que sufre acontecimientos vi-
tales desarrolla una depresión. El trabajo pionero de 
Caspi y colaboradores13, abrió un camino diferente, 
señaló que un polimorfismo en el gen que codifica 
la proteína del transportador de serotonina podía se 
uno de los factores que explicaran estas diferencias 
de reactividad ante el ambiente. Así los sujetos con 
la variante “s” del HTTLPR tenían mucha más proba-
bilidad de desarrollar síntomas depresivos si habían 
sufrido acontecimientos vitales en los últimos años, 
que los sujetos de la variante “l”. Al final del artículo 
los autores señalan que en la etiología de las enfer-
medades mentales podría ser que estén implicados 
un menor número de genes de lo que se pensaba, 
pero que su efecto estuviera amplificado por la inte-
racción con el ambiente. En estos últimos seis años 
han aparecido mas de 15 estudios tratando de repli-
car estos hallazgos. Tomados en conjunto el resulta-
do es que en la mayoría de ellos se ha confirmado 
que la variante “s” del 5-HTTLPR interaccionando 
con acontecimientos vitales negativos, aumentan el 
riesgo de depresión, sin embargo en algunos de es-
tos sólo se ha podido replicar esta relación en una 
parte de la muestra (p. ej. en las mujeres) y por fin 
en otros estudios los hallazgos han sido claramente 
negativos20.
Esta aproximación sigue el ejemplo de otras enferme-
dades médicas que ya hemos mencionado como el 
infarto de miocardio o el enfisema pulmonar donde 
factores ambientales como el consumo de tabaco 
juegan un importante papel. La diferencia con la de-
presión es que, al revés de lo que ocurre con estas 
dos enfermedades, desconocemos los mecanismos 
fisiopatológicos íntimos que la producen. Cuando se 
menciona, por ejemplo, que los “acontecimientos vi-
tales” son desencadenantes de episodios depresivos 
deberíamos definir mejor al menos dos factores: 
a. Qué queremos decir con “acontecimientos vita-
les”, cómo valoramos la intensidad de los mis-
mos.
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Julio Sanjuán y Olga Rivero142
10
b. Cuánto tiempo podemos asumir que debe trans-
currir desde el acontecimiento vital y la aparición
del cuadro depresivo.
También es importante tener en cuenta que en mu-
chas de estas investigaciones se ha tratado de es-
tudios donde el factor ambiental se mide de forma 
retrospectiva disminuyendo mucho por tanto la vali-
dez de la medición. Por último, en la mayoría de es-
tas investigaciones epidemiológicas no controlamos 
factores del entorno, tan esenciales como el apoyo 
social, que pueden ser determinantes en la aparición 
o no del cuadro psiquiátrico. Algunos de estos pro-
blemas metodológicos podemos superarlos con la
aproximación experimental.
4.2. ESTUDIOS EXPERIMENTALES DE INTERAC-
CIÓN GENES-AMBIENTE
Otra forma es tratar de provocar alteraciones emo-
cionales en situaciones experimentales y ver qué 
efecto tienen en el genotipo. Un ejemplo que guarda 
estrecha relación con los trabajos antes mencionados 
sobre la depresión, han sido los estudios que anali-
zan cómo las variaciones del polimorfismo 5-HTTLPR 
producen diferentes activaciones cerebrales ante 
estímulos emocionales. Asi Hariri y colaboradores21 
describieron que sujetos normales con el genotipo 
“s” tenían una mayor activación de la amígdala que 
los que tenían el genotipo “l”. Esta relación genotipo 
-neuroimagen ha sido confirmada también en pacien-
tes depresivos22 y en pacientes esquizofrénicos23. La
inducción de síntomas psicóticos por consumo de
cannabis modulado por las variaciones en el gen de la
COMT es otro buen ejemplo de esta aproximación24.
Como hemos comentado en el apartado anterior, las 
interacciones genético-ambientales son más com-
plejas que la simple resta entre factores (genético-
ambientales) de riesgo y protección. Los mismos po-
limorfismos pueden jugar diferentes papeles según el 
entorno. Así por ejemplo, un procedimiento clásico 
para tratar de provocar experimentalmente estados 
depresivos es el suministrar aminoácidos que compi-
tan con el triptófano a fin de provocar una depleción 
en este precursor de la serotonina. Los resultados de 
este procedimiento han sido sin embargo controverti-
dos. Recientemente se ha puesto de manifiesto que 
las variaciones del genotipo 5-HTTLPR pueden ser 
clave en la comprensión de esta variabilidad de los 
resultados25,26. Paradójicamente son los sujetos “l” y 
no los “s” lo que tienen más probabilidad de sínto-
mas depresivos después de la depleción del triptófa-
no. Si tenemos en cuenta que la homocigosidad para 
el “s” es algo que apareció en el Homo sapiens y no 
aparece en el chimpancé es razonable pensar que 
esta fijación evolutiva del “s” tenga alguna ventaja 
adaptativa. En otras palabras el genotipo “s” puede 
ser un factor de riesgo en determinados ambientes 
pero transformarse en un factor de protección en 
otros. Es necesario por tanto ser muy cautos a la 
hora de señalar los polimorfismos de riesgo y enten-
der que hay muchos mecanismos etiopatogénicos 
que pueden desembocar en un mismo fenotipo. La 
forma de entender estas complejas interacciones 
genético-ambientales no es otra que en el marco de 
la Teoría de la evolución27. Dicho marco proporciona 
las herramientas imprescindibles en la comprensión 
de todo lo que hemos venido explicando en este ca-
pítulo.
La clara ventaja de los estudios experimentales es 
que podemos controlar mucho mejor las variables 
implicadas en el proceso de interacción genético-
ambiental. La aproximación experimental tiene, sin 
embargo, dos importantes limitaciones: 
a. Es difícil reproducir experimentalmente en el la-
boratorio los trastornos psiquiátricos;
b. El número de sujetos es inevitablemente redu-
cido, lo que puede cuestionar la validez externa
de los resultados.
5. CONCLUSIONES
A lo largo de la historia de la psiquiatría se ha produ-
cido un debate continuo y cambiante entre la impor-
tancia de los factores genéticos y ambientales. En 
este debate se ha entendido lo genético (biológico) 
y lo ambiental (psico-social) la mayoría de las veces 
como factores antagónicos o excluyentes.
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Factores de riesgo y vulnerabilidad: lo biológico y lo ambiental 143
Hoy sabemos con multitud de ejemplos, tanto de la bio-
logía como de la medicina que toda conducta es pro-
ducto de una compleja interacción genético-ambiental. 
Es hora pues de superar este largo y estéril debate.
En los últimos seisaños han aparecido los primeros es-
tudios empíricos de interacción genetico-ambiental que 
hacen referencia a variaciones genéticas especificas. 
Estos estudios pueden realizarse con aproximaciones 
epidemiológico-descriptivas o experimentales. Ambas 
aproximaciones tienen ventajas e inconvenientes.
Estamos pues ante el inicio de un periodo apasionante 
en la comprensión de la complejísima interacción de los 
factores genético-ambientales en los trastornos menta-
les. El acercamiento de la psiquiatría a los aspectos 
básicos de la biología, es decir a los principios de la 
Teoría de la evolución son el primer paso para avanzar 
en esta dirección.
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