Cerebro, emociones y estrés Las respuestas de la psicoinmunoneuroendocrinología - Francisco Ramirez

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CEREBRO, EMOCIONES Y ESTRÉS
Las respuestas de la psicoinmunoneuroendocrinología
 
 
 
Dr. José Bonet
 
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Diseño de portada e interior: Donagh I Matulich
 
Cerebro, emociones y estrés
Las respuestas de la psicoinmunoneuroendocrinología
Dr. José Bonet
1.ª edición: octubre, 2016
 
© 2016 by Dr. José Bonet
© Ediciones B Argentina S.A., 2016
Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
www.edicionesb.com.ar
ISBN DIGITAL: 978-987-627-687-0
Maquetación ebook: emicaurina@gmail.com
Todos los derechos reservados. Bajo las sanciones establecidas en el ordenamiento
jurídico, queda rigurosamente prohibida, sin autorización escrita de los titulares del
copyright, la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio o
procedimiento, comprendidos la reprografía y el tratamiento informático, así como la
distribución de ejemplares mediante alquiler o préstamo públicos.
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http://www.edicionesb.com.ar
 
 
 
 
 
Quisiera dedicar este libro, como forma de homenaje
y agradecimiento, en principio a mis pacientes,
porque de ellos he aprendido cosas esenciales
de la profesión, de mí y de la vida, que me han
ayudado sobremanera en el devenir de la misma.
 
También a mis alumnos, porque a través de los años
y de tantas generaciones, con sus preguntas, reflexiones
y dudas han sido una motivación permanente
para investigar, estudiar y aprender. Como dice el viejo
adagio, "la mejor manera de aprender es enseñar."
 
Finalmente, aunque obvio y no menos importante,
a mis maestros, con quienes desde que era un estudiante
de la Facultad de Medicina, y antes aún, del colegio
secundario, quedaba maravillado por la capacidad
y por la generosidad en la entrega de esos saberes.
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Contenido
Portadilla 
Créditos 
Dedicatoria 
 
Introducción 
I. Adaptación y Programming 
Huellas del estrés temprano en las enfermedades del adulto 
El cuidado de las madres 
El programming 
La epigenética 
II. Cerebro, emociones, hormonas y sexualidad 
Sexualidad humana, sexualidad animal 
Neuroquímica de la dopamina 
La respuesta sexual humana 
Las hormonas y la conducta sexual 
La oxitocina, señal "facilitadora" de las relaciones humanas 
III. Prolactina, conducta parental y estrés 
Introducción 
Fisiología de la prolactina 
El embarazo, las hormonas y las emociones 
Psicoinmunoneuroendocrinología de la conducta maternal 
Alteración de la conducta parental 
IV. El eje cerebro-mente-piel 
Introducción 
El estrés y la piel 
Psicoinmunoneuroendocrinología de la psoriasis 
Trastornos psicodermatológicos 
Bibliografía 
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Introducción
Un nuevo libro de Psicoinmunoneuroendocrinología (PINE), palabra larga y
compleja, pero que básicamente quiere decir algo bastante obvio: los sistemas fisiológicos
del organismo “trabajan” u “operan” de una manera interactiva, se modulan entre sí, se
regulan, y también se autorregulan. Estos incluyen los tres sistemas mayores de
comunicación del organismo, que son el sistema nervioso, el sistema endócrino y el
sistema inmune; que junto a estímulos y procesos psicológicos forman una compleja red
funcional adaptativa. Debemos agregar que los órganos de los sentidos y el psiquismo
alertan, examinan o van “monitoreando” el ambiente, o el entorno; detectan estímulos —
sean desafíos, amenazas, peligros o situaciones benignas—, externos o internos; activan
los sistemas de comunicación, que se comunican entre sí y envían señales químicas
bidireccionales mediante la producción de citoquinas, hormonas y neurotransmisores. El
sistema inmune, considerado por algunos como un “sexto sentido”, vigila el interior
corporal, mantiene una especie de identidad biológica, y además conserva la integridad de
los tejidos y las células; mediante esta función también detecta amenazas internas, y
también produce citoquinas, es decir señales químicas de información. Estas señales
llegan al cerebro, el coordinador central, y este devuelve respuestas neuroendócrinas,
emocionales y conductuales que optimizarán el funcionamiento psicológico y corporal, y
finalmente la adaptación al entorno presente.
La PINE frecuentemente ha sido considerada como el “componente” biológico de la
fisiología mente-cuerpo, dado que postula una fisiología integrativa; es decir, un
funcionamiento “normal” integrado. Esta elegante “conversación” cruzada entre estos
sistemas contribuye en forma considerable al funcionamiento “normal”, como también
cuando se altera, a la vulnerabilidad a las enfermedades. Una especie de mecanismo
fisiológico que conecta la mente con el cuerpo, y viceversa. Pero también conecta el
entorno o ambiente con el interior de nuestro cuerpo. A esta red funcional podríamos
considerarla como una “interfase” entre las situaciones amenazantes internas y externas,
con las enfermedades. Un mecanismo que nos explica cómo el ambiente, a través de
nuestro cerebro, “filtrado”o evaluado por nuestra personalidad, creencias y estilos de
pensamientos, se “hace carne” y colabora en determinar nuestra salud o nuestra
enfermedad.
Si bien en este momento tenemos abundantes pruebas y evidencias científicas que
han convertido a esta en una floreciente área con investigaciones de vanguardia, que
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apoyan y sostienen estas afirmaciones, también es necesario decir que esto que parece
una cosa obvia, no fue y no es aceptado por todo el mundo académico y científico.
Aunque hoy en día sea considerado un conocimiento prácticamente elemental por
muchos, y también ideas muy aceptadas por la población en general.
Como vemos, la PINE postula mecanismos integrativos, que consideran la mente, el
cerebro y el cuerpo, siendo un tema central la integración mente-cuerpo. Una de las
situaciones en donde podemos ver esa integración, por ejemplo, es en la relación entre
estrés, depresión e inflamación. Cuando hablamos de fisiología o medicina integrativa no
nos referimos a un método de tratamiento o a una disciplina específica, sino a una forma
de pensar que aplica conceptos sistémicos para comprender trastornos complejos y
multideterminados, tanto agudos como crónicos.
La mayoría de los abordajes teóricos científicos modernos de la medicina considera
que en los organismos superiores, incluidos los humanos, el cerebro supervisa y coordina
la regulación del «mundo interno» del sujeto; capta, decodifica y organiza las señales que
le llegan. Además, puede reconocer y responder a estímulos de la “mente”, como
pensamientos, recuerdos y emociones; inmunes, como la activación de citoquinas;
hormonales, y neurales.
Para esta función coordinadora el cerebro tiene plasticidad, también llamada
“neuroplasticidad”, que es la capacidad del cerebro para adaptarse estructural y
funcionalmente ante los diferentes estímulos. Existen momentos, durante la vida, en los
cuales la plasticidad es máxima, y muy importante, puesto que determinará el
funcionamiento futuro de ciertos circuitos cerebrales utilizados en la respuesta de estrés o
en la función sexual, dos de los temas de los que nos ocuparemos en este libro.
Con “función coordinadora” queremos decir que el cerebro puede modificar y
“afinar” los diferentes procesos fisiológicos al reunir la información que le llega del
entorno, del interior y de la mente, y ajustar las respuestas en forma adecuada. Modifica
puntos de equilibrio, realiza “pequeños ajustes”, cambia algoritmos celulares y modula
circuitos de retroalimentación, a través de los cuales optimiza las funciones en general.
Este libro se fue armando a partir de estudiar la importancia que tiene el ambiente
durante el embarazo y los primeros años de la vida en la capacidad adaptativa del sujeto;
esto interacciona con la capacidad flexible del cerebro y el organismo. El ambiente, tanto
físico como emocional. Una vez entendido esto, nos vimos en la necesidad de
comprender, y por lo tanto estudiar, la conducta reproductiva, muy relacionada con lo
anterior, en sus dos fases, la conducta sexual y la conducta parental, dicho de una
manera amplia. Es decir que incluye la maternal y la parental.
Para poder lograr esa capacidad de adaptación es fundamental elajuste con el
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ambiente, físico y emocional, de los primeros momentos de la vida. Por lo tanto, vamos
a ver algo que se conoce desde hace mucho tiempo pero de lo que últimamente han
surgido evidencias importantes: la vulnerabilidad a enfermedades mentales y físicas
asociadas a eventos, situaciones o sucesos traumáticos tempranos, o sea el estrés
temprano. Situaciones como el abuso, el abandono, el descuido o la negligencia infantil,
sobre todo en los primeros años, incrementan el riesgo para las enfermedades mentales,
como la depresión y la ansiedad, y para una variedad de enfermedades médicas o
“somáticas”, como obesidad, diabetes o enfermedades cardiovasculares.
Desde Freud, y también desde la psiquiatría clásica, se conoce el rol del estrés
temprano en el incremento del riesgo para las enfermedades mentales; hoy contamos con
evidencias de los mecanismos involucrados en este proceso. Los primeros años de la vida
posnatal y los últimos meses de la vida prenatal son momentos, también llamados
“períodos ventana”, especialmente sensibles para que se produzcan modificaciones
plásticas en el cerebro, en el sistema inmune, en el metabolismo o en el sistema
hormonal. El trauma temprano actúa sobre el cerebro y produce modificaciones estables
estructurales, como en el hipocampo y otras regiones corticales, relacionados con
síntomas psiquiátricos; déficits en el procesamiento emocional, y sensorial; en la
memoria; en la ansiedad; y también modificaciones funcionales persistentes en los
circuitos del estrés o los circuitos de la serotonina o la dopamina cerebrales.
Cuando decimos que el estrés y el trauma temprano influyen en el sistema del estrés,
queremos decir que determina o “da forma” a cómo será la reacción de estrés en el
futuro de ese sujeto; estas modificaciones pueden generar un sistema de estrés que
responde en exceso a las situaciones “cotidianas”, produciendo un sujeto que reaccionará
en exceso. La adversidad en la vida temprana “da forma” al eje HPA y al sistema de
estrés. Interviene en la maduración de las vías emocionales y neuroendócrinas de
regulación del estrés, pudiendo generar a largo plazo respuestas alteradas y
desadaptación. También está documentado que el maltrato infantil tiene efectos a largo
plazo sobre mecanismos inmunes.
En este punto debemos aclarar que cuando decimos que determina no quiere decir
que es inmodificable, inexorable; se puede modificar, se puede “tratar” y recuperar o
volver a estados anteriores, de regulación “normal” más adecuada.
En este proceso de modificaciones e influencias en la vida temprana nos encontramos
con el “programming” o la “programación del desarrollo”, el programa que cada sujeto
tiene para crecer y desarrollarse. En los últimos años han aparecido estudios y evidencias
que demuestran que el estrés temprano puede modificar ese programa y esto generar un
mayor riesgo a enfermedades en la adultez. Sería como “las huellas del estrés temprano
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en las enfermedades del adulto”. También se lo llama el “origen fetal de enfermedades
del adulto”. O sea que experiencias durante el período prenatal pueden modular el curso
normal del “programa” del desarrollo con consecuencias, conductuales y emocionales, en
la adultez. Dicho de otro modo, consecuencias a largo plazo del estrés materno y del
estrés del feto, es decir los efectos de la interacción materna y el crecimiento fetal.
Las transformaciones que se producen en el programa, modificando sistemas y
procesos como el metabolismo, incrementan el riesgo. En las primeras que se describió
se vio que el bajo peso al nacer se relaciona con la obesidad en la adultez. El organismo,
en ese momento sensible, de “ventana”, entiende que se verá enfrentado a un ambiente
de escasez de alimentos, por lo tanto modifica el proceso del metabolismo, optimiza y se
prepara para momentos de carencia; optimiza el metabolismo y esto es muy bueno si
efectivamente vive en un ambiente de escasez; el problema es si ese ambiente esperado
no se produce y, por el contrario, se enfrenta a un ambiente de “abundancia”. El
resultado es riesgo de obesidad.
Buscando la manera o las vías a través de las cuales se producen esos cambios, nos
vamos a enfocar en algunos conceptos genéticos. Recientemente se han descripto
mecanismos posibles mediante los que se pueden producir estos cambios en el programa
del desarrollo; son mecanismos epigenéticos los que juegan un rol crucial en estas
modificaciones y adaptaciones. Históricamente, por epigenética se entendía a rasgos
heredables no mediados por cambios en la secuencia del genoma, que es la totalidad de la
información genética de una célula u organismo codificada en el ADN; actualmente se
considera de una manera más amplia, como cambios en la “función” de los genes no
asociados a cambios en el genoma. Cuando se habla de epigenoma, nos referimos al
“perfil” de genes que se activan o no, se expresan o no, en respuesta a estímulos
ambientales mediante ciertas reacciones químicas regulatorias a nivel molecular. El
campo de la epigenética rápidamente fue tomado por las neurociencias por su
característica de integrar el rol del ambiente psicosocial y el estrés para modular o
influenciar la expresión de genes. Se pensó en la posibilidad que sea la piedra angular de
una Psicología Molecular, dado que se refiere a que experiencias psicosociales pueden
convertirse en reacciones químicas, que actúan en el genoma, resultando en cambios a
largo plazo en la actividad de los genes con consecuencias conductuales y fisiológicas.
Del ambiente temprano, pre y posnatal, nos iremos hacia “atrás” y nos enfocaremos
en la conducta reproductiva. Vamos a tocar el tema de la relación entre el cerebro, la
sexualidad, las hormonas y los neurotransmisores. La sexualidad depende del cerebro,
por lo tanto estudiaremos las bases neurales, hormonales y neuroquímicas de la conducta
sexual. Algo así como la neurobiología de la sexualidad. Esta es una función crucial para
la supervivencia de la especie, función más compleja que la mera reproducción, aunque
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la incluye. Por lo tanto es fundamental su estudio y comprensión. Un concepto central es
que el cerebro tiene un rol preponderante en la conducta sexual; a raíz de esto, con el
avance de las neurociencias y de las neuroimágenes actualmente se está consiguiendo una
mejor comprensión de los mecanismos involucrados en la sexualidad humana. Esto es
importante porque el estudio de la sexualidad siempre fue complejo, en parte porque si
bien la sexualidad humana comparte muchos mecanismos con la sexualidad de otros
mamíferos no humanos, también tiene aspectos muy diferentes. En este sentido, vamos a
presentar algunos datos recientes de estudios que integran las neuroimágenes, con
resultados descriptivos más que funcionales o mecanismos, y experimentos en mamíferos
que generan datos invalorables en la forma en que el sistema nervioso central organiza la
recompensa, los incentivos sexuales y la motivación sexual.
También veremos cómo se pueden abordar la sexualidad, el enamoramiento y el
apego desde una perspectiva evolucionista antropológica. Algunos autores consideran que
en el cerebro coexisten tres sistemas neurales relacionados que intervienen en la
reproducción. Estos circuitos han evolucionado para orquestar diferentes aspectos del
proceso reproductivo: la conducta sexual, el cortejo-elección de pareja-amor romántico y
el apego de la pareja. Una hipótesis “fuerte” de esta forma de descripción es que el
enamoramiento en los seres humanos es una forma evolucionada de elección de pareja.
Luego veremos los efectos hormonales y cerebrales de una hormona fundamental
para que se despliegue la crianza, la conducta maternal y el apego. Para la fase de la
conducta reproductiva, en la cual se optimizan las conductas vinculadas con la
parentalidad y la crianza, que garantiza el cuidado óptimo de la cría. En esta fase cobra
importancia la oxitocina, una hormona que participa como señal de muchas funciones
psicosociales.
Más tarde, continuaremos con la conducta reproductiva,en este caso poniendo el
acento en la conducta maternal. Como sabemos, la conducta reproductiva incluye la
conducta sexual y la conducta maternal. En esta es importante la participación de otra
hormona, que es la prolactina. Veremos los importantes ajustes físicos, emocionales y
conductuales necesarios para llevar adelante el embarazo y la crianza; en esos cambios el
cerebro tiene una función fundamental, y veremos algunos intrigantes datos provenientes
de la investigación clínica que nos muestran alteraciones de la prolactina en la adultez
asociada a características biográficas especiales durante la infancia. A su vez, la
prolactina es una hormona que participa en el estrés, sobre todo en las personas que
tienen cierta forma particular de “afrontarlo”.
En la última parte veremos lo que llamamos eje mente-cerebro-piel; podríamos
considerarlo como una manera de ver a la PINE en “funcionamiento”, tomando la piel
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como un ejemplo para plantear la relación entre los sistemas, el cerebro, la mente y las
emociones. Algo así como “poner todo junto”. La piel, por su especial ubicación, por esa
característica de ser y estar en la “frontera” y estar expuesta las 24 horas del día, se
relaciona muy estrechamente al tema del estrés. La relación del estrés con la piel es muy
intensa, y bidireccional; es tanto escenario del estrés como componente de la reacción de
estrés, porque en ella se producen cambios en el cerebro, una especie de reacción “local”
que está en intimo contacto con la reacción “general” del estrés. En esta reacción local se
producen hormonas y otras sustancias que son señales de peligro y preparan a la piel
para el “choque” o enfrentamiento. La naturaleza nos ha dado la respuesta de lucha o
fuga o de estrés agudo para protegernos, no para dañarnos. Esa respuesta incluye la
activación inmune o inflamatoria, que induce una redistribución de las células inmunes,
con un aumento bastante marcado de las células mononucleares y macrófagos en la
sangre, y desde esta a la piel. La percepción del estrés por el cerebro puede ser una señal
temprana de peligro que activa el sistema inmunoinflamatorio y se prepara para enfrentar
la subsecuente infección o daño.
Esta relación íntima del estrés y la piel hace que tengan un especial efecto en las
enfermedades de la piel. Desde la PINE planteamos las enfermedades como
enfermedades del cuerpo, la mente y el cerebro; en este caso se puede plantear algo
parecido con lo que sucede en la piel.
Finalmente, algunas notas con respecto a la lectura del libro. Encontraremos aquí una
selección entre todos los conocimientos posibles; un “recorte” realizado por el autor, y
este recorte, como todos, depende de la “mirada” de quien lo hace. Pensamos que en
este momento de la ciencia y de la cultura, es tan amplia y a veces tan desconcertante la
disponibilidad de información, científica y no científica, que se hace necesario realizar
síntesis, o elaboraciones, que como los descansos de las escaleras nos permiten un
momento de recuperación para seguir subiendo la misma. Esto quiere decir que es
imposible abarcar toda la información disponible, pero es útil, cada tanto, detenernos,
reunir parte de la información y mirar un poco lo hecho.
Tampoco es un libro de autoayuda en el sentido clásico del término; no se encuentran
fórmulas, ni recetas simples, ni consejos prácticos. Sí se puede encontrar ayuda, la que
ofrece el conocimiento; sabemos que el mayor conocimiento acerca de las cosas que nos
preocupan o de las cosas en general nos brinda una ayuda, que a veces es difícil de
reconocer y de explicar cómo actúa el conocimiento, pero no por eso deja de ser una
ayuda esencial.
Y como contiene muchos datos, a veces novedosos o desconocidos para el lector,
creemos que está estructurado de una manera en la que, salvo la primera parte, no es
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necesario seguir un orden de lectura específico u “ordenado” del libro. Cada capítulo es
una unidad en sí misma, por lo que se puede comenzar a leerlo por donde resulte más
interesante.1
1 Parte del contenido publicado en este libro fue presentado en la conferencia "Las
Huellas del estrés temprano en las enfermedades del adulto. Programming y adaptación",
en las Jornadas de la Sociedad Argentina de Psicoinmunoneuroendocrinología (SAPINE),
Buenos Aires, septiembre de 2012, y en "Estrés y adaptación, cambios epigenéticos vs.
guardianes del genoma", simposio presentado en el Congreso Argentino de Psiquiatría de
la Asociación Argentina de Psiquiatría (APSA), Mar del Plata, marzo de 2012.
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I
Adaptación
y programming
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Huellas del estrés temprano en las enfermedades del adulto
La adversidad en la vida temprana y, en particular, una historia de abuso físico o
sexual en la infancia, es uno de los predictores más fuertes de resultados negativos,
incluyendo el suicidio, en materia de salud mental. Ya Philippe Pinel, famoso psiquiatra
francés del siglo XIX, preguntaba rutinariamente a sus nuevos pacientes: “¿Ha sufrido
vejación, duelo o algún revés en su fortuna?”.
En este capítulo vamos a desarrollar la importancia que tiene el ambiente temprano,
físico y psicosocial, en la gestación de enfermedades en el adulto. Inicialmente se
consideró que estas experiencias adversas son estímulos o estresores que despliegan una
respuesta de estrés, al comienzo adaptativa y que luego se volverá patológica,
produciendo consecuencias mentales y físicas. Desde mediados del siglo XX hasta
comienzos del XXI la Teoría del Estrés fue muy importante para explicar esta relación.
Los eventos traumáticos de la infancia alteraban de una manera persistente la respuesta
de estrés, generando una vulnerabilidad a la enfermedad. Dicho de otra manera, la
adversidad, el estrés temprano, “da forma” o modula los sistemas y la respuesta de estrés
de manera persistente, lo que habrá de colaborar o participar en las enfermedades del
adulto. En términos generales, esta fue la primera explicación que conectaba el estrés
temprano con la enfermedad que llegaría más tarde. Hoy contamos con pruebas y con
avances tecnológicos y del conocimiento que nos están permitiendo conocer mucho más
profundamente cómo ese ambiente temprano produce esos efectos tardíos en la adultez.
Podemos responder muchas más preguntas en este sentido.
Para esto, primero veremos de dónde surge esta idea del ambiente temprano adverso,
o eventos de vida estresantes en la infancia, o estrés temprano, y la relación con la
respuesta de estrés y el eje HPA (Hipotálamo-Pituitario-Adrenal). Luego vamos a
ocuparnos de dos teorías muy actuales, que son el Programming, mediante la cual
podemos ver que el estrés prenatal y el posnatal temprano incrementan el riesgo, no solo
para enfermedades mentales, sino para otras enfermedades físicas; y finalmente, la
Epigenética, que nos va a brindar los mecanismos íntimos y más precisos a través de los
cuales el ambiente y las experiencias ambientales tempranas regulan la biología. Son dos
teorías actuales que nos van a ayudar a explicar los mecanismos a través de los cuales se
produce esa influencia o modulación por el ambiente.
Un poco de historia
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La relación del ambiente con la aparición, el curso y el pronóstico de enfermedades y
procesos mentales es un antiguo tema de investigación en psiquiatría. Los psiquiatras y
psicólogos nos ocupamos de enfermedades y trastornos complejos como la depresión, la
esquizofrenia o la ansiedad y el estrés, ante los cuales inicialmente el paradigma
dominante era diferenciar lo genético o heredado de lo reactivo o adquirido; el ejemplo
más conocido es el de la depresión, a la que una antigua clasificación dividía en
“reactiva”, o sea una reacción a algo ambiental como una pérdida, o “endógena”, es decir
un problema orgánico, relacionado con la herencia familiar. Los genes o el ambiente.
A lo largo de los años se fue haciendo evidente que en las enfermedades complejas no
existe una alteración de un solo gen que determine la enfermedad. Salvo excepciones, no
podemos decir que son “puramente” genéticas, sino que se comenzó aconsiderar que en
estas enfermedades, como la depresión, se producía una interacción o la asociación de
cierta “vulnerabilidad genética” con ciertas características ambientales; es decir, genes
más ambiente.
Restaba describir cuáles son las vías y los mecanismos a través de los cuales el
ambiente puede ejercer su efecto perjudicial; o por decirlo de otra manera, a través de
qué caminos el ambiente ejerce su impacto en el cuerpo y el cerebro; es decir, cómo el
ambiente “se mete bajo la piel”. Dentro de estos mecanismos rápidamente se consideró
al sistema del estrés y al eje HPA como uno de los mecanismos principales, y se
comenzó el estudio exhaustivo del mismo. Y a la respuesta de estrés adaptativa o
desadaptativa como uno de esos mecanismos básicos y centrales.
Más adelante, con los conocimientos de la epigenética, se comenzaron a entender los
mecanismos íntimos, al considerar los procesos epigenéticos involucrados, lo que explica
en parte el desarrollo explosivo que ha tenido esta disciplina en aquellas especialidades
médicas que tratan enfermedades complejas, ya que podría explicar uno de los caminos a
través de los cuales el ambiente ejerce su influencia; es decir, quizá nuevas respuestas
para aquellas preguntas. O sea, genes-epigenética-ambiente. Son antiguas preguntas que
hoy parecería que tienen nuevas respuestas.
¿Qué importancia tiene lo ambiental en psiquiatría?
Dentro de la psiquiatría, el tema de la influencia del ambiente es central,
fundamentalmente el ambiente temprano adverso como un factor determinante de la
salud mental en el adulto. Es un tema que se estudia y se investiga desde hace muchos
años. El mismo Sigmund Freud lo plantea en tres puntos importantes de sus
investigaciones: el trauma del nacimiento, interrupción de la simbiosis materno-fetal que
devenía en una situación central en el vida adulta; luego, en casi toda su obra puso
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énfasis en la importancia de la relación materno-filial, sobre todo en los momentos
iniciales del desarrollo psicoemocional, para la salud mental adulta; y tercero, con las
series complementarias, en las que postula la interacción de dos series de causas, donde
una sería todo lo hereditario o congénito, es decir lo constitucional, y la otra las
experiencias infantiles que adquieren importancia porque ocurren en momentos en que se
desarrolla la personalidad. Ya en esa época, claramente estaba de manifiesto la
importancia del ambiente temprano para la salud y la enfermedad en el adulto.
También John Bowlby, otro importante investigador, con su Teoría del Apego, es
decir la relación entre cómo fue el apego temprano y de qué modo será determinante
después en la aparición de las patologías ansiosas. Sintéticamente, dice que los procesos
de apego son fundamentales para entender la ansiedad y sus patologías, y que estudiando
a niños y a sus cuidadores, los niños demuestran ansiedad ante la inminente separación
de la madre tan pronto tengan edad suficiente para detectar señales de que ella se va (6-9
meses). Otro autor, el austríaco René Spitz, describe la depresión anaclítica, que se veía
muy claramente en niños internados en instituciones, que recibían alimentos y cuidados
adecuados pero no eran estimulados suficientemente y carecían de afecto; en estos niños
se producía una depresión típica, y finalmente podían dejarse morir. La idea que subyace
es que la adversidad en momentos tempranos de la vida tiene un potencial patógeno que
se mantiene hasta la adultez.
Esta teoría, que permanece en la investigación actual en psiquiatría, que sostiene que
la adversidad y el estrés en momentos tempranos de la vida tienen un potencial patógeno
que se mantiene hasta la adultez, se ha convertido en un campo de estudio muy fecundo.
Fenotipo hiperreactor
Siguiendo con esta línea, pero en las décadas de los 80 y 90, con el conocimiento más
profundo del eje HPA, surge el modelo de Charles Nemeroff y otros, llamado fenotipo
hiperreactor vulnerable. Este modelo consideraba la interacción entre el genoma y el
ambiente, postulando que una cierta vulnerabilidad genética asociada a experiencias
traumáticas tempranas producía cambios neurobiológicos cerebrales, neurales y
endócrinos, estables y perdurables a largo plazo. Se caracterizaba por una reacción de
estrés exagerada o desmedida, no frenada, frente a situaciones cotidianas; esta reacción,
que incluso podemos medirla con algunos análisis clínicos, incluía una hiperactividad del
factor liberador de corticotrofina (CRF o CRH), una hormona liberada por el hipotálamo
que activa el eje HPA; hipersecreción con pérdida del ritmo circadiano de cortisol,
hormona del estrés, producto final de la activación del eje HPA; aumento de la
eliminación de cortisol por la orina; una respuesta anormal al test de la dexametasona;
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una respuesta retardada de la hormona liberadora de adenocorticotrofina (ACTH),
liberada por la glándula hipófisis o pituitaria ante el estímulo con CRF, que son otros tests
que miden la respuesta del eje HPA. También encontramos un estado proinflamatorio
con activación de citoquinas proinflamatorias, alteraciones de la neuroplasticidad y
predominio de emociones negativas como rasgos psicológicos.
Se trata de parámetros bioquímicos similares a los encontrados en la depresión. ¿Qué
relación puede establecerse entre estos mecanismos de estrés alterados con la depresión?
Estos hallazgos, tanto de investigación preclínica como clínica y epidemiológica, llevaron
a postular que la reacción de estrés exagerada era un factor de riesgo para la depresión, y
se lo consideró como un competente central en la fisiopatología de la depresión mayor; lo
que después se llamó hipótesis del receptor de corticoides de la depresión. Una
alteración en la función de los receptores de corticoides en el hipocampo y el hipotálamo
determina que la señal del receptor sea deficiente, y de esa manera no funcione el
mecanismo inhibitorio, o sea el frenado del eje HPA. Se produce así una respuesta
hiperactiva de estrés, que es un factor de riesgo para la depresión mayor.
La adversidad temprana da forma al eje HPA
La primera comprensión de la relación entre adversidad temprana y riesgo de
enfermedad mental en el adulto fue a través de entender que se alteraba la respuesta de
estrés, generando un “sujeto hiperreactor” frente al estrés una vez adulto, y este fenotipo
hiperreactor producía una vulnerabilidad a largo plazo para enfermedades mentales, y
también físicas. “Hiperreactor” porque, frente al estrés cotidiano o a diversas situaciones
de la vida, reaccionaba de una manera exagerada, una respuesta de estrés “no frenada”,
no regulada adecuadamente; se altera el mecanismo regulatorio. En este mecanismo, el
eje HPA tiene un rol central en la regulación de los sistemas que van a responder
adecuadamente o no a los estímulos estresantes y ambientes adversos.
Es tan importante el rol del ambiente temprano que actualmente algunos autores dicen
que los eventos traumáticos en la vida temprana “dan forma” al eje hipotálamo pituitario
adrenal y la respuesta al estrés; por lo tanto, la adversidad en la edad temprana de la vida
interviene en la maduración y desarrollo de las vías, tanto emocionales como
neuroendócrinas, de regulación del estrés. Esta intervención en los circuitos
neurobiológicos que van a montar la respuesta al estrés pueden, finalmente, desplegar
respuestas alteradas o desadaptativas y consecuencias a largo plazo.
El impacto del ambiente temprano tomó mucho impulso cuando se empezó a estudiar
en animales de laboratorio a partir de modelos de investigación, como veremos más
adelante, que observaban la interacción entre madres y crías y sus efectos tardíos. Las
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madres preparan a sus crías durante la primera semana de su nacimiento con diferentes
interacciones, y estas afectarán permanentemente el temperamento de las crías.
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El cuidado de las madres
Para estudiar la adversidad en la vida temprana, cómo estos eventos alteran la
interacción materno-filial y los efectos a largo plazo, se han utilizado diferentesmodelos
animales y condiciones de laboratorio. Como dijimos, las madres preparan a sus crías
durante la primera semana del nacimiento con diferentes acciones, y esta interacción
afectará permanentemente el temperamento de estas crías. Para estudiar esta interacción
se diseñaron diversos tipos de experimentos principales, pero que incluyen los cuidados,
los eventos traumáticos y la respuesta de estrés.
En estos modelos, la crianza de los cachorros se realiza en las siguientes condiciones:
en la condición de handling, o estimulación temprana, se expone a las crías a un período
de separación de 15 minutos al día; esta es estimulante, no traumática. La otra condición
es de separación materna, en la que los cachorros fueron separados de sus madres
durante un período de 180 minutos diarios. Después del período de separación, las crías
eran devueltas al nido. Esta sí es traumática, altera la interacción madre-cría. Así, la
condición de separación materna, pero no la de estimulación temprana, da lugar a una
privación de los cuidados maternos.
Los cuidados maternos consisten en el contacto madre–cachorro que se produce
principalmente en el contexto del nido: la madre se acerca a la cría, reúne a los cachorros
en torno de ella, amamanta a su descendencia, lame y asea a los cachorros
intermitentemente. Varios autores han propuesto que las maniobras de los cachorros, a su
vez, modifican el comportamiento de la madre y que estas diferencias en la interacción
madre–cachorro podrían mediar más tarde en la vida el efecto de la condición de
estimulación o separación en la respuesta de estrés.
Entre las modificaciones en el comportamiento de las madres observadas, en los
cachorros estimulados en los primeros 10 días de vida, período “crítico” para el efecto de
la estimulación, muestran mayores niveles de lamidas, limpieza y amamantamiento en
comparación con las madres de las crías no estimuladas. Los cachorros que habían sido
“separados” eran amamantados con menor frecuencia, las madres adoptaban una postura
pasiva al amamantar, y los lamían y limpiaban con menor frecuencia. El experimento
continuaba cuando, una vez adultas, a las crías se las enfrentaba con diferentes
situaciones de estrés como el producido por inmovilización, exposición a lugares abiertos
y otras, y se realizaban diferentes medidas conductuales y biológicas para comparar la
respuesta de estrés.
20
Si bien existen muchos trabajos y diseños experimentales, en general podemos decir
que los animales que habían tenido nivel alto de cuidados maternos, frente al estrés
demostraron una reducción significativa de la respuesta del eje HPA medidos en la
sangre, comparados con los que habían tenido bajo nivel de cuidados maternos. Más
aún, la frecuencia de lamidos y aseo de la madre correlacionaba con la magnitud de la
respuesta HPA; por lo tanto, cuanto mayor es la frecuencia de lamido y limpieza de la
madre durante la infancia, menor es la respuesta HPA ante el estrés en la edad adulta.
Como sabemos, el cortisol una vez liberado y producida su acción biológica, vuelve a
entrar al cerebro, y actúa en sitios del hipocampo y el hipotálamo para ejercer un efecto
inhibidor, de “retroalimentación negativa” sobre la síntesis y liberación de factores del
hipotálamo, en particular la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina
vasopresina (AVP). Los animales con estimulación temprana muestran una mayor
sensibilidad a la retroalimentación negativa, mayor efecto de “frenado” del cortisol en
comparación con los no estimulados y, por lo tanto, un nivel disminuido de liberación de
CRH y AVP. El efecto sobre la sensibilidad está mediado por un aumento de la expresión
del receptor de cortisol o también llamado receptor de glucocorticoide (GR) en el
hipocampo, una región que ha sido fuertemente implicada en la retroalimentación
negativa regulada por los corticoides. El aumento de la expresión de genes que van a
incrementar los receptores de cortisol en el hipocampo, por lo tanto, es una característica
central del efecto del handling, o estimulación materna temprana, sobre la intensidad de
la respuesta del eje HPA al estrés, lo que resulta en aumento de la inhibición o “frenado”
por retroalimentación del CRF y la reducción de ACTH hipofisaria liberadas durante el
estrés.
Cambios neurobiológicos asociados con el cuidado materno
En los primates y roedores, y en otras especies de no mamíferos, el comportamiento
materno tiene efectos sobre las respuestas defensivas en los hijos una vez adultos. Estos
efectos están mediados por las diferencias en la atención materna, de tal manera que el
comportamiento materno altera de forma perdurable el desarrollo en la descendencia de
las respuestas conductuales, endócrinas e inmunes al estrés a través de efectos
específicos en la regulación de los sistemas. Por lo tanto, los descendientes adultos de las
madres que demuestran mayor cuidado de las crías a través de lamidos, aseo y
amamantamiento durante la primera semana de vida posnatal tienen menos temor y
respuestas HPA más moderadas cuando se los expone a estrés.
Normalmente, los glucocorticoides sanguíneos, como el cortisol, tienen una inhibición
o freno sobre la síntesis y la liberación de CRF, que es una hormona que se produce en el
21
hipotálamo y en otras partes del cerebro. Luego de producido, llega hasta la hipófisis o
pituitaria, para que esta produzca adenocorticotrofina (ACTH), que se libera a la sangre y
llega hasta las glándulas adrenales o suprarrenales, que se encuentran encima de los
riñones y producen cortisol y otras hormonas, Con ese frenado, decíamos, atenúan las
respuestas HPA al estrés. A esa inhibición la llaman “retroalimentación negativa”, porque
el cortisol liberado llega al hipocampo y al hipotálamo y se une al receptor de cortisol,
que es un glucocorticoide, por eso se lo llama también “receptor de glucocorticoides” o
“receptor de corticoides”. La unión a los receptores de cortisol, un glucocorticoide en el
cerebro, sobre todo en el hipocampo, le indica al circuito que hay que disminuir la
producción de cortisol. Una vez adultos, los hijos de madres con alto nivel de cuidados
tienen incremento en la cantidad y la función de este tipo de receptor en el hipocampo,
por lo tanto es mejor la sensibilidad a la retroalimentación negativa, o sea el “frenado”
por el cortisol. A mayor presencia de receptores, mayor posibilidad de frenado del
sistema de estrés.
Entonces, como era de esperar, los hijos adultos de madres con alto nivel de cuidados
muestran una disminución de la expresión hipotalámica de CRF, la hormona que activa el
eje HPA, por lo tanto las respuestas del eje HPA a los estímulos estresantes son menores.
Si se eliminan las diferencias en los niveles de receptores GR del hipocampo, se suprimen
los efectos de la experiencia temprana en las respuestas HPA al estrés en la edad adulta.
Esto sugiere que la diferencia en la expresión hipocámpica de GR es un mecanismo
importante para explicar el efecto del cuidado materno en el desarrollo de las diferencias
individuales en las respuestas HPA al estrés.
Además de este efecto en el eje HPA, el alto nivel de cuidado de las crías se asocia
con aumento de la supervivencia de las neuronas del hipocampo, con aumento de las
conexiones neuronales o “sinaptogénesis”, y con mejora del rendimiento cognitivo en
condiciones de estrés. Estos hallazgos sugieren una influencia bastante extensa de los
cuidados maternos sobre el hipocampo, zona del cerebro fundamental en los procesos de
la memoria.
Son muy interesantes los experimentos en esta línea, porque agregan más información
en la misma dirección, que son los estudios de adopción cruzada (a un hijo de madre
biológica con alto nivel de cuidado se lo pone con una madre adoptiva de bajo nivel de
cuidado, y viceversa). Estos estudios nos brindan evidencia de una relación directa entre
la atención materna y las respuestas HPA al estrés, y los efectos en el hipocampo. Por lo
tanto, la descendencia biológica de madres con bajos cuidados criados por madrescon
niveles altos de cuidados es similar a la descendencia normal de las madres de alto nivel
de cuidado (y viceversa). Estos hallazgos sugieren que las variaciones en el
comportamiento maternal pueden programar directamente las respuestas defensivas al
22
estrés y servir como un mecanismo para la transmisión no genómica de las diferencias
individuales en la reactividad al estrés a través de generaciones, como desarrollaremos
más adelante cuando veamos Epigenética.
¿Esto se ve únicamente en animales de experimentación?
No, también contamos con trabajos en seres humanos en los cuales se prueba que el
estrés y el ambiente adverso temprano producen alteraciones en la respuesta de estrés
que permanecen en el adulto. Contamos con evidencias epidemiológicas, esto es, en
grandes estudios poblacionales; evidencias clínicas, es decir en hospitales y consultorios;
es un hallazgo muy habitual en los pacientes depresivos y con ansiedad que concurren a
un consultorio.
Uno de los modelos de estrés temprano, ambiente adverso temprano o eventos
traumáticos, es el de las personas que fueron abusadas física o sexualmente en la
infancia. Existe mucha evidencia, tanto clínica como epidemiológica, que demuestra que
el eje HPA y el funcionamiento autonómico en niños abusados se encuentra alterado. El
abuso infantil en los seres humanos se asocia con alteración del desarrollo del
hipocampo, aumento de actividad HPA y un mayor riesgo de psicopatología. Del mismo
modo, los niños expuestos a la adversidad en la niñez son más propensos a participar en
conductas suicidas.
En resumen, tomando en cuenta los estudios históricos, los estudios en animales y los
estudios clínicos, es tentador especular que la alteración de la respuesta de estrés, a
través de la actividad HPA, es el mecanismo más adecuado para mediar o producir los
efectos del entorno social en la infancia, persistir hasta la edad adulta e influir en la
vulnerabilidad a la psicopatología.
Las variaciones en el cuidado parental están relacionadas con las diferencias
individuales en la respuesta ante el estrés. La adversidad en edad temprana impacta en la
reacción de estrés, a través de debilitar la señal del receptor de corticoide en el cerebro,
con lo cual se altera el sistema de frenado del principal eje hormonal, el eje HPA, que
comanda la respuesta de estrés. Se desinhibe la producción y liberación de CRF y genera
una hiperactividad del eje HPA, con aumento desmedido del cortisol en la sangre. Más
adelante, esta situación tendrá efectos desadaptativos, generando vulnerabilidad a
enfermedades físicas y mentales. Esto es muy útil para entender el efecto de algunas
drogas, como los antidepresivos y algunos ansiolíticos, que vuelven a regular todo el
circuito.
El eje HPA tiene un rol central en la regulación de los sistemas que van a responder y
adaptarse o no a los estímulos estresantes y ambientes adversos. La adversidad en la
23
edad temprana de la vida interviene en la maduración de los mecanismos, tanto
emocionales como ejes endócrino y circuitos cerebrales, de regulación del estrés. Esta
intervención en los circuitos neurobiológicos que van a montar la respuesta al estrés
pueden, finalmente, desplegar respuestas alteradas o desadaptativas y consecuencias a
largo plazo.
Primeras conclusiones
El comportamiento materno modifica el desarrollo de la respuesta al estrés a través de
efectos específicos en el receptor de cortisol en el cerebro; la activación de estos
receptores inhibe la actividad del eje HPA a través de “retroalimentación negativa”; es
decir, cuando se activan, se frena el eje. Por lo tanto, la disminución de la expresión del
receptor de glucocorticoides se asocia con aumento de la actividad HPA tanto en
condiciones basales como de estrés. Por el contrario, el aumento en la expresión del
receptor de glucocorticoides se relaciona con una respuesta de estrés atenuada. Entonces,
los cuidados maternos y la adversidad en la niñez están relacionados con respuestas
alteradas de estrés, y estas con un mayor riesgo para diferentes formas de psicopatología.
Creemos que la adaptación o acomodación del eje HPA al ambiente temprano durante
el desarrollo temprano reflejan una forma de “plasticidad” o “afinación” natural para
registrar y responder a las demandas del ambiente. Esta “afinación” se produce mediante
factores como el cuidado materno, que pueden programar las respuestas biológicas,
emocionales y conductuales a diferentes tipos de ambientes, entre ellos a uno adverso o
amenazante. Esta plasticidad podría permitir que los animales adapten sus sistemas
defensivos a las demandas del medio ambiente. Cuando el entorno temprano es adverso,
el organismo se “programa” o se prepara para lo que anticipa será ambiente adverso
durante la vida. Si efectivamente el ambiente futuro es así, coincide con lo anticipado, el
organismo está preparado, bien adaptado; ahora, si el ambiente no coincide, o sea no es
tan adverso, el organismo “sobrerreacciona” o la respuesta es excesiva.
Veremos enseguida que si durante la vida adulta el entorno es similar al ambiente en
que nacieron, la “programación” del desarrollo o programming de las respuestas al estrés
en los primeros años de vida puede que sea de valor adaptativo para el adulto. Lo que no
sabíamos exactamente era a través de qué mecanismo el ambiente temprano adverso
producía estos cambios neurobiológicos. A partir del conocimiento del epigenoma y de la
teoría del programming, se empezaron a develar los mecanismos “íntimos” a través de
los cuales se produce esa “afinación” o tuning de los circuitos neurales, endócrinos y
emocionales de la respuesta de estrés.
24
25
El programming
Existen paradigmas actuales que sostienen que los estímulos ambientales,
nutricionales o de otro tipo durante períodos críticos del crecimiento y desarrollo tienen el
potencial de “programar” en forma permanente la estructura y/o función de las
poblaciones de células, órganos y sistemas del organismo; es decir, las condiciones
ambientales experimentadas en los primeros años de vida pueden influir profundamente
en la biología humana y, por lo tanto, en la salud o la enfermedad a largo plazo. La
investigación actual evidencia el impacto del ambiente de la vida temprana en la aparición
de enfermedades, y susceptibilidad en la vida posterior.
La nutrición y el estrés temprano son los ejemplos mejor estudiados, porque hoy
tenemos pruebas de que influyen en el riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas
como diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares en la adultez. Esta evidencia
epidemiológica se complementa actualmente con una extensa línea de pruebas
experimentales en animales. La evidencia sobre la importancia de la vida prenatal y el
crecimiento posnatal temprano para la salud o enfermedad posterior sugiere la existencia
de un vínculo entre las respuestas al ambiente durante el desarrollo y la biología de
adultos. En consecuencia, la enfermedad cardiovascular puede ser considerada, en parte,
una enfermedad prenatal y pediátrica.
Aunque la susceptibilidad del embrión y del feto a los estímulos externos era bien
conocida, los estudios epidemiológicos llevados a cabo por David James Purslove Barker
y colegas en la década de 1980 revelaron por primera vez que los acontecimientos en la
vida del feto podrían influir en el riesgo de enfermedad a largo plazo. Como veremos
más adelante, si bien se ha focalizado sobre todo en las condiciones nutricionales
generales reflejadas por el peso al nacer, también se han visto las condiciones crónicas
que resultan de alteraciones en el desarrollo del cerebro, los riñones y el páncreas. Otros
estudios se han ocupado de la plasticidad en el sistema inmunológico, incluyendo
cambios funcionales, susceptibilidad a la enfermedad y el riesgo de mortalidad por
infección.
En este sentido, programming se podría traducir como el “programa normal de
maduración y desarrollo”. Cuando se altera este programa, remitiría al origen fetal o
posnatal temprano de las enfermedades del adulto. El estréspsicosocial materno —
alimentario, tóxico o infeccioso— durante el período prenatal o posnatal temprano puede
modular ese curso “normal” del programa del desarrollo, y esta modulación tener
26
consecuencias en la adultez con enfermedades de tipo metabólicas, cardiovasculares o
psiquiátricas.
También podemos definirlo como experiencias durante el período prenatal y posnatal
temprano, que pueden modular el curso normal del “programa” del desarrollo con
consecuencias en la adultez, incluyendo consecuencias conductuales y emocionales.
Dicho de otra manera, el origen fetal de enfermedades del adulto, por eso “las huellas del
estrés temprano en las enfermedades del adulto”.
La neurociencia actual enfatiza la importancia del período de desarrollo biológico
temprano porque es una “ventana” de tiempo en la cual los individuos estructuran gran
parte de los patrones de funcionamiento futuros. Lo que pasa tempranamente no solo
tiene el efecto biológico de cambio de estado en ese momento, sino que además está
actuando mientras las funciones y los sistemas se están organizando, por lo que al
impactarlas, las modula o predispone a ciertas dinámicas de funcionamiento que van a
mantenerse de forma sostenida. La noción de que el desarrollo temprano estructura
“patrones” de respuesta en nuestros distintos sistemas biológicos es algo que viene siendo
observado en múltiples campos dentro de la medicina, por lo cual es un constructo
científico firme con amplia evidencia que lo respalda. Estos desarrollos teóricos han sido
ampliamente estudiados y comprobados en modelos de enfermedades médicas como las
cardiovasculares y metabólicas, así como en varios modelos de trastornos mentales como
ansiedad y depresión. Dichos patrones no son rígidos e inmodificables pero tienen una
gran fuerza de persistencia, y van a tender a repetirse en las situaciones en que la biología
lo demande, hasta que por algún u otro motivo ese patrón de respuesta entre en crisis por
dejar de ser adaptativo o por convertirse en nocivo.
Señales ambientales y cambio de fenotipo
Paralelamente se produjo un desarrollo de teorías basadas en el concepto de las
“respuestas adaptativas predictivas” del feto a una variedad de estímulos ambientales y
las consecuencias de falta de coincidencia entre los entornos prenatales y posnatales.
Parecería una especie de resurgimiento de las ideas de los primeros biólogos evolutivos,
como Ivan Ivanovich Schmalhausen y Conrad Hal Waddington, cuando decían: “¿Que es
un fenotipo? Es la expresión de cierto genotipo bajo influencias ambientales particulares”.
Siguiendo esta línea, aparece otro concepto muy novedoso e interesante, que es la
“plasticidad fenotípica”. Se refiere a la generación de fenotipos alternativos a partir de un
genotipo específico mediante el ajuste del programa de desarrollo en respuesta a señales
ambientales persistentes. Esta variación fenotípica es anticipatoria de las condiciones
posteriores; una verdadera “respuesta adaptativa predictiva” que el organismo induce con
27
la expectativa de un beneficio futuro.
Casi todos los organismos existen dentro de un entorno que puede cambiar
rápidamente, y las especies que tienen un fenotipo relativamente fijo pueden no ser
capaces de responder con suficiente rapidez para sobrevivir a un cambio ambiental
inesperado. Esta flexibilidad o fenotipos alternativos según diferentes ambientes, es la
plasticidad adaptativa que le permite a una especie responder a un cambio ambiental para
sobrevivir y reproducirse, y puede manifestarse como una variación continua en rasgos.
Esta “programación” del desarrollo en la vida temprana se basa en las señales o
“pistas” que recibe del ambiente prenatal, a través de hormonas, células inmunes,
neurotransmisores y otras señales químicas de la madre; y del ambiente posnatal
temprano a través de los cuidados maternos, sean emocionales o físicos. Como ya hemos
visto, estos cuidados iniciales son críticos para la capacidad emocional, para la regulación
de ciertos circuitos en el adulto, y ahora vemos que son también mecanismos críticos
determinantes en la predisposición a enfermedades.
El organismo en desarrollo registra y se “acomoda plásticamente” al ambiente que lo
rodea, y a partir de esto anticipa o predice el entorno en el cual va a crecer y
reproducirse. De esta manera podríamos considerar que cada organismo vivo tiene dos
historias que determinan su fenotipo: una historia evolutiva cuya duración es de cientos
de miles de años, y una historia del desarrollo que se inicia en el momento de su
concepción. Así podemos considerar que “plasticidad fenotípica” es la capacidad del
genotipo para producir distintos fenotipos en respuesta a diferentes ambientes; el tiempo
de plasticidad máxima parece darse durante el desarrollo.
Es importante diferenciar programming de los antiguos conceptos relacionados al
determinismo genético; una cosa es predisponer a una estructura a funcionar de una
determinada manera que quizá la exponga a un mayor riesgo en algún momento de su
futuro, y otra la afirmación de que si uno padece tal situación o tiene tal característica en
particular va a padecer tal otra condición.
El programming epigenético se refiere a que las experiencias tempranas ambientales
pueden alterar persistentemente la expresión de genes claves modificando marcas
epigenéticas; estos cambios epigenéticos ofrecen un mecanismo plausible por el cual las
experiencias tempranas podrían integrarse en el genoma de los adultos y producir
modificaciones estables, neuroendócrinas y conductuales, que si bien se discute si son
heredables o no, permanecen a lo largo de la vida del sujeto. Como veremos más
adelante, serían la transducción biológica y química de las experiencias tempranas
adversas, alterando los circuitos del estrés, que más arriba describimos como el “fenotipo
vulnerable”, generando una susceptibilidad a las enfermedades o a la respuesta a la
28
terapia.
¿Existe alguna relación entre programming y “adaptación”? La “adaptación” es otro
concepto fundamental de la biología: todo ser vivo enfrenta permanentemente cambios
internos y externos que lo obligan a modificarse hasta cierto punto, para poder subsistir.
Del grado de relativa adaptación-desadaptación que logre el individuo en cada una de
esas situaciones que le toque vivir dependerá su relativo estado de salud. Cuanto mejor
se adapte y menos se desgaste en dicho proceso más posibilidades tendrá de mantenerse
saludable. Podríamos decir que el programming genera “estructuras” o “patrones” de
respuesta en los diferentes sistemas que componen a un individuo, que luego se ponen en
juego durante la posterior vida del mismo para lograr una adecuada adaptación.
Programming hace alusión a un proceso pasado que generó una determinada estructura,
mientras que adaptación se refiere a un proceso dinámico actual que intenta mantener un
estado saludable; el primero es una función de estructura y la segunda es una función de
estado.
Origen de la idea de programming
Aunque el concepto de programación se ha sugerido con anterioridad a la obra de
Barker y Clive Osmond, sus estudios epidemiológicos en el Reino Unido a finales de
1980 llevaron a la idea de que los acontecimientos de la vida fetal pueden influir a largo
plazo en el riesgo de enfermedad. El primero de sus trabajos de donde surge la idea se
llevó a cabo utilizando un grupo de hombres de 64 años de edad, entre quienes
identificaron una relación inversa entre la presión arterial sistólica y el aumento de la
mortalidad cardiovascular con el peso al nacer; en su primer trabajo, encontraron la
relación entre malnutrición materna y obesidad, enfermedades cardiovasculares y
diabetes en el adulto. Otros trabajos posteriores comprueban que los individuos con
menor peso al nacer eran seis veces más propensos a desarrollar diabetes tipo 2 o
intolerancia a la glucosa, en comparación con aquellos que nacieron con más peso.
El paradigma del origen prenatal de la salud y la enfermedad evolucionaron a partir de
estudios epidemiológicos,esto es estudios en grandes poblaciones de sujetos, de
investigar ciertas relaciones entre la mortalidad infantil y la mortalidad de adultos. Un
grupo de artículos publicados en The Lancet por Barker y colegas son las primeras
publicaciones influyentes que llevaron a la hipótesis de los orígenes fetales (a menudo
llamada “hipótesis de Barker”). Se inicia con una investigación epidemiológica de la
distribución geográfica de enfermedades encargada por autoridades de Inglaterra y Gales.
Este estudio demuestra una correlación geográfica importante entre las tasas de
mortalidad infantil entre 1921 y 1925 con enfermedad coronaria isquémica del corazón
29
entre 1968 y 1978. Esto condujo a la comprensión y a la hipótesis de que la relación
geográfica de la mortalidad infantil y la enfermedad en adultos “reflejaba las variaciones
en la nutrición en la vida temprana”. El siguiente paso se inició con otro estudio de una
muestra de adultos (hombres nacidos de 1911 a 1930) con registros de un buen peso al
nacer, en la infancia, y la mortalidad por enfermedad isquémica coronaria. Esta
investigación pretendía confirmar en personas las deducciones del estudio geográfico
inicial: hombres con los pesos más bajos al nacer tuvieron la mayor tasa de mortalidad;
los de mayor peso al nacer tuvieron las tasas de mortalidad más bajas, y las tasas de
mortalidad se redujeron considerablemente con el aumento de peso al año de edad. Esto
condujo a la hipótesis de que “los entornos que producen un crecimiento fetal e infantil
deficiente o escaso determinan un alto riesgo para la enfermedad cardíaca isquémica”.
Continuando con esta línea, Baker examinó cómo la desnutrición fetal en diferentes
etapas de la gestación se puede vincular a diferentes fenotipos de nacimiento, cada uno
asociado con cambios en las concentraciones hormonales de la placenta y del feto y más
tarde con diferentes alteraciones metabólicas en la edad adulta. Propuso que “la
desnutrición durante la gestación reprograma la relación entre la glucosa y la insulina y
entre la hormona de crecimiento y el IGF, factor de crecimiento similar a la insulina, que
cambia de forma permanente estructura, función y metabolismo del cuerpo, que
aumenta”.
¿La obesidad tiene un origen fetal?
A partir de los conceptos anteriormente citados se propone la “hipótesis del fenotipo
ahorrativo”, que básicamente dice que la desnutrición fetal pone en marcha adaptaciones
fisiológicas y/o metabólicas para maximizar las posibilidades de supervivencia en las
condiciones de nutrición posnatal deficiente. Estas adaptaciones incluyen disminuir el
desarrollo de los órganos vitales, como el cerebro, a expensas de otros tejidos y órganos,
como el páncreas endócrino. La nutrición intrauterina deficiente tendría un impacto y
alteraría permanentemente el “programa” del desarrollo (programming) del metabolismo
promoviendo el almacenamiento de grasa. Estos cambios fisiológicos y metabólicos
serían beneficiosos si se tratara de nacer en un entorno nutricional posnatal deficiente,
pero serían desadaptativos si fueran a estar expuestos a un ambiente posnatal
nutricionalmente no deficiente o rico.
Como ya vimos, existe una fuerte correlación entre bajo peso al nacer y sobrepeso u
obesidad y enfermedades metabólicas en la adultez. A partir de esto se propuso la idea
del “fenotipo ahorrativo”: ante la falta de calorías suficientes en el ambiente fetal, el
metabolismo neonatal “programa” al individuo a conservar calorías incluso en la adultez;
30
pero en el mundo actual este cambio deviene desadaptativo. La aparición de enfermedad
metabólica y obesidad es más probable que ocurra cuando el estado nutricional en la
edad adulta difiere notablemente de la experiencia pre y posnatal temprana; durante el
desarrollo, esta predijo la expectativa de un medio ambiente pobre, carenciado,
predicción que no se cumplió posteriormente. Las respuestas predictivas son
principalmente inducidas por claves sutiles, y las respuestas de adaptación inmediatas son
inducidas por más señales obvias. El ambiente y el estrés experimentado por la madre
son transmitidos al feto a través de señales y es probable que estas sean los primeros
desencadenantes o disparadores de respuestas plásticas adaptativas en el feto. Este sería
el también llamado “paradigma de ajuste-desajuste de la enfermedad metabólica”. El
organismo en desarrollo durante la vida pre y posnatal tempranas registra y percibe
continuamente indicios ambientales transmitidos por vía materna a través de señales,
tales como desnutrición o estrés, y en respuesta a estas señales la plasticidad del
desarrollo modifica su trayectoria predeterminada y definida por el genoma heredado y
por el epigenoma. De acuerdo a si el ambiente se percibe como adecuado o en este caso,
carenciado, determina el ajuste del setpoint (punto de equilibrio) metabólico. Si el
ambiente posterior, adulto, en el cual va a vivir coincide, es decir es carenciado como se
predijo, entonces el riesgo de enfermedad metabólica en la vida posterior es bajo. Si hay
una discrepancia entre el entorno predicho, particularmente si el ambiente adulto es más
rico o menos carenciado de lo previsto, entonces el riesgo de enfermedad metabólica es
alto.
Estrés materno, exposición a corticoides en el feto y
trastornos mentales
Se cree que los glucocorticoides desempeñan un papel importante en muchos
aspectos del desarrollo normal del cerebro y que han estado implicados en la maduración
y la supervivencia neuronal. Pero también tenemos pruebas de que la exposición del
cerebro fetal a un exceso de glucocorticoides, en etapas críticas de desarrollo, puede
alterar permanentemente la función neuroendócrina y el comportamiento. El estrés y el
aumento de las concentraciones de glucocorticoides pueden alterar la estructura del
hipocampo en animales jóvenes y ancianos y en los seres humanos, y cambios en la
estructura del hipocampo han demostrado influir en la memoria y el comportamiento.
En los roedores, el estrés prenatal afecta el crecimiento del hipocampo y perjudica el
desarrollo motor. En las ovejas, la exposición de niveles altos de corticoides químicos,
como la betametasona, utilizados para diferentes fines, en el útero produce un retraso en
procesos de maduración normales como la mielinización en áreas del cerebro, por
31
ejemplo en el nervio óptico. También podemos pensar que el estrés materno y el exceso
de corticoides pueden señalar un ambiente peligroso o estresante, y que esto puede
cambiar el desarrollo normal del cerebro y eje HPA, por ejemplo. Es decir, el feto se
prepara para vivir en un ambiente hostil y amenazante.
Entonces, el estrés materno podría generar un exceso de exposición del feto a los
corticoides, y producir cambios y alteraciones plásticas. Sin embargo, existen
mecanismos protectores frente al estrés materno. Podemos decir que existen mecanismos
adaptativos que “median” y protegen la exposición a los corticoides maternos. El
principal protector del estrés prenatal es una enzima que se encuentra en la placenta, que
es el lugar en el cual durante el embarazo la sangre de la madre toma contacto con la del
feto; esta enzima es la 11-Hidroesteroide-Deshidrogenasa placentaria Tipo 2 (11β-
HSD2), que inactiva rápidamente los corticoides fisiológicos y los transforma en formas
inertes, sin efecto. La enzima se asegura así que los niveles altos de corticoides maternos
estén excluidos en gran medida del feto. Este mecanismo protege al feto del estrés
materno al inhibir la acción de los corticoides maternos que podrían afectarlo. Un
ambiente materno perturbado por una dieta inadecuada o pobre, estrés y cortisol
excesivo, infecciones, tóxicos u otras complicaciones en la salud, altera la función
placentaria y por lo tanto, entre otras, la disponibilidad de nutrientes, glucosa y oxígeno
para el feto. Más aún, la administración exógena de corticoides reduce la actividad de la
11β-HSD2 placentaria, disminuye la función “protectora” ante el exceso de corticoides y
reduce el crecimiento fetal.
En respuestaa estos estresores, el feto en desarrollo es capaz de adaptarse a las
condiciones prevalecientes para promover la supervivencia, alterando el tamaño, la
estructura y la función de los tejidos. Se modifica el ambiente fetal observándose
retardado crecimiento intrauterino, disminución del tamaño y del número de células de
los tejidos, aumento de la eficiencia metabólica, alteración de la función del SNC y de la
expresión génica. Esto, en interacción con el ambiente posnatal, la calidad vincular, el
estado socioeconómico, la dieta y el estilo de vida, determina el fenotipo adulto, con el
subsiguiente aumento del riesgo de enfermedades psiquiátricas y cardiovasculares y
diabetes.
Estas adaptaciones, que pueden ser necesarias en el corto plazo, cuando se enfrentan
a condiciones posnatales conflictivas predisponen a un incremento del riesgo para
enfermedades en la adultez. Entre otras, la correlación entre11β-HSD2 placentaria
reducida, bajo peso al nacer y presión arterial alta en la adultez.
¿Podemos ensamblar todo lo anterior con lo conductual y afectivo, es decir con la
salud mental, y el riesgo a enfermedades mentales? En la primera parte vimos que la
32
adversidad en momentos tempranos de la vida dan forma al eje HPA, es decir que el
ambiente temprano es muy importante en la reactividad del eje HPA y la respuesta de
estrés. En adultos, la experiencia de abuso o rechazo en la infancia está fuertemente
asociada con un incremento en la actividad del eje HPA. Tenemos muchas pruebas que
determinan que el abuso, rechazo o abandono en la infancia incrementan el riesgo de
deterioro cognitivo, dificultades emocionales y sociales y trastornos mentales, de
ansiedad y afectivos.
En conclusión, estamos viendo cómo eventos sucedidos en la etapa prenatal y
posnatal temprana tienen efectos que van a aumentar el riesgo, una vez en la adultez, a
enfermedades metabólicas como la obesidad o la diabetes; cardiovasculares, como la
enfermedad coronaria, y mentales, como la ansiedad y la depresión.
Mediante la plasticidad fenotípica y la predicción del ambiente futuro, en base a
señales que el feto y el neonato reciben del ambiente, reprograman sus sistemas para
enfrentar esos ambientes. Uno de los mecanismos íntimos de esa reprogramación sería la
modulación de la expresión de genes por el ambiente, que llamamos epigenética. Que es
el punto que veremos seguidamente.
33
La epigenética
Cuando se constituyó el Proyecto Genoma Humano muchos pensaban que una vez
que se descifrara el genoma se iba a producir una especie de revolución en la medicina,
que finalmente, para muchos científicos, no se produjo. Es más, en ese momento se
empezó a pensar en otros mecanismos intervinientes, y entre ellos a otorgar igual
importancia al “epigenoma”. Se pensó que conocer el epigenoma era tan importante
como conocer el genoma. A partir de esto, comienza otro gran programa de colaboración
científica internacional, el Proyecto Epigenoma Humano, con el objetivo de juntar los
esfuerzos de los diferentes países y laboratorios para entender los fenómenos
epigenéticos. A partir de allí se ha ido ampliado el conocimiento con respecto a la
epigenética.
Dentro de los paradigmas respecto de lo heredado o adquirido para explicar las
enfermedades complejas, se ha producido un cambio a medida que avanza el
conocimiento. Inicialmente, como ya vimos, se planteaba la dicotomía entre heredado o
adquirido, entre genoma o ambiente; más tarde, cuando se consideró que esto no era una
oposición, sino una interacción como en el ejemplo del fenotipo hiperreactor vulnerable,
se postuló genoma más ambiente. Últimamente, a partir del epigenoma sería ambiente
más epigenoma más genoma. Es decir, el epigenoma como un mecanismo que vincula el
ambiente con la activación de genes.
En este capítulo vamos a ver inicialmente algunos conocimientos de genética actual,
que consideramos necesarios para entender el punto central que es comprender la
epigenética, los mecanismos epigenéticos, las consecuencias en la salud y las pruebas con
que contamos hoy en este tema.
Algunas lecciones básicas de genética
El ADN es la molécula donde reside toda la información necesaria para fabricar las
proteínas que necesitamos para cumplir todas las funciones a lo largo de nuestra vida,
desde que nacemos hasta que morimos. El ADN está formado por dos largas cadenas
que se enroscan una sobre la otra formando la estructura de la doble hélice. A su vez,
esta doble hélice se enrosca formando un ovillo, y ese ovillo forma los cromosomas, que
son los que se encuentran en el núcleo de las células. En todas las células de nuestro
organismo existe la misma información genética acumulada en los 23 pares de
cromosomas. Si nosotros tomamos una de esas hebras del ADN, vamos a ver que está
34
formada por los nucleótidos o bases, que son pequeñas moléculas orgánicas. Entonces,
una cadena de ADN está formada por una sucesión de bases o nucleótidos, adenina,
timina, citosina y guanina que se unen en forma específica: la adenina con la timina y la
citosina con la guanina. Cada tres nucleótidos se da la información suficiente como para
un producir un aminoácido. Como sabemos, los aminoácidos son moléculas que serán los
ladrillos de las proteínas. Entonces, ¿qué es un gen? Un gen es un pedacito de ADN que
lleva toda la información necesaria para fabricar una proteína; dicho de otro modo,
una unidad de información dentro del genoma.
En un interesante artículo, de hace algunos años, el neurocientífico Eric Kandel,
Premio Nobel de Medicina, comentaba que respecto a los genes y a la genética existen
dos importantes malentendidos: uno, que los biólogos creen que los procesos biológicos
están determinados solamente por los genes, o sea son “genéticos estrictamente”; el otro,
que la única función de los genes es la transmisión de la información hereditaria de una
generación a otra. Esto hace concluir erróneamente que los genes tienen un efecto
invariable, su regulación no es modificable por eventos externos y ejercen una influencia
inevitable sobre el comportamiento de los individuos y de su descendencia. Por lo tanto,
las fuerzas sociales tienen poca influencia en el comportamiento humano, es decir, son
impotentes frente a las acciones predeterminadas e implacables de los genes. Estos
errores conducen a una visión equivocada y antigua de la genética.
Hoy se puede decir que los genes tienen una función doble. La primera es la de
funcionar como plantillas estables, o templates que se replican proveyendo copias
exactas. Es la función que proporciona a las generaciones venideras copias de cada gen,
y la fidelidad de la replicación es alta. Esta función no es regulada por la experiencia
social y el ambiente; solo puede ser modificada por mutaciones, que son raras y
azarosas. Por lo tanto, esta función del gen está más allá de nuestro control individual o
social. La segunda es que los genes determinan el fenotipo, esto es la expresión del
genotipo en función de un determinado ambiente, la parte del genoma que se expresa. Es
el carácter observable de una célula u organismo. Nos habla de lo que somos, no de todo
lo que podríamos ser (el genoma). Algo así como: “Dime con qué genes andas y te diré
qué proteínas expresas; o sea, te diré quién eres”. Los rasgos fenotípicos cuentan con
rasgos tanto físicos como conductuales que determinan la estructura, la función y otras
características biológicas de la célula en la que se expresan. Se conoce como función
transcripcional. Aunque casi todas las células del cuerpo tienen todos los genes que
están presentes en el organismo, en un tipo de célula dado (ya sea una célula hepática o
una neurona) se expresa (transcribe) solo una fracción de los genes, tal vez el 10% o el
20%. Todos los otros genes son silenciados o suprimidos. Esto hace que una célula
hepática sea una célula hepática y una neurona, una neurona, porque cada uno de estos
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tipos de células expresa solo un grupo particular de la población total de genes. Cuando
un gen se expresa en una célula determinael fenotipo de esa célula: la fabricación de
proteínas específicas que otorgan el carácter de esa célula.
La función de la transcripción de un gen, la capacidad de un determinado gen para
dirigir la fabricación de proteínas específicas, está muy regulada y es muy sensible a los
factores ambientales. En pocas palabras, la regulación de la expresión génica por factores
sociales hace que todas las funciones del cuerpo y del cerebro sean susceptibles a las
influencias sociales. Este aspecto de la regulación de genes se conoce como regulación
epigenética.
Esta sería como una cascada de señales desde afuera hacia adentro, desde el exterior
del organismo hasta el núcleo de las células, que es donde se encuentran los genes. Los
estímulos o experiencias ambientales —como el aprendizaje, las experiencias afectivas o
la interacción social— activan mecanismos de señales internas como ejes hormonales,
hasta llegar a nivel de las células, que activan o desactivan señales internas hasta llegar al
núcleo, y ahí activan unas proteínas conocidas como “factores de transcripción”, que son
señales que activan la transcripción, la activación o no de ciertos genes, y estos por lo
tanto efectuarán o no sus acciones biológicas. Estas influencias sociales se incorporarán
biológicamente en las expresiones alteradas de genes específicos en neuronas específicas
de regiones específicas del cerebro. Kandel termina diciendo: “Estas alteraciones influidas
socialmente son transmitidas culturalmente. No se incorporan en el esperma y el óvulo y
por lo tanto no se transmiten genéticamente. En los seres humanos, la modificabilidad de
la expresión génica a través del aprendizaje (de una manera no transmisible) es
particularmente eficaz y ha dado lugar a un nuevo tipo de evolución: la evolución
cultural. La capacidad de aprendizaje es tan altamente desarrollada en los seres humanos
que la humanidad cambia mucho más por la evolución cultural que por la evolución
biológica. Las mediciones de cráneos encontrados en el registro fósil sugieren que el
tamaño del cerebro humano no ha cambiado desde que el Homo sapiens apareció por
primera vez hace aproximadamente 50.000 años, pero claramente la cultura humana ha
evolucionado dramáticamente en ese mismo tiempo”.
Definiciones de epigenética
Históricamente el término epigenética se refería a rasgos heredables no mediados por
cambios en la secuencia de ADN; actualmente se ha ampliado esa definición, y serían
cambios en la función de los genes, en la función o expresión, no asociados a cambios en
la secuencia de ADN.
Existen diferentes definiciones. Primero, “mecanismos que controlan la expresión
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génica sin modificar el código genético”; o “ciencia que investiga cómo el ambiente regula
el genoma”. La activación global y el control de la especificidad génica están ejercidos
por la maquinaria epigenética. Un conjunto de señales bioquímicas que a modo de
interruptores activan o apagan la función de los genes. Es una maquinaria química que
controla si un gen se activa o se silencia; es decir, que se produzca una función biológica
o no, que se sintetice una proteína o no, que se sintetice un neurotransmisor o no. Los
que trabajan con epigenética, más radicales, dicen que la señal que dispara la activación
de un gen siempre es ambiental, y ambiental en sentido amplio. Otros autores consideran
que no es tan así, que el ambiente tiene importancia, pero no siempre. Lo que sí sabemos
es que el ambiente causa un profundo efecto sobre el repertorio de genes expresados,
definiría cuáles genes se expresan y cuáles no. Estos mecanismos epigenéticos se pueden
alterar y acumular en el tiempo; es decir, si permanentemente está el ambiente
influyendo, se van acumulando. Y pueden ser reversibles, que no es lo que sucede con
las mutaciones y otros cambios génicos.
Rápidamente la epigenética fue tomada por los psiquiatras y por los neurocientíficos
por su posibilidad de explicar el rol del ambiente psicosocial y el estrés, para modular e
influenciar la expresión de genes. Sería el mecanismo íntimo a través del cual el ambiente
influye o modifica la expresión de genes. También con el sentido de integrar el rol del
ambiente en ejercer influencia o programar la expresión de genes, y en construir patterns
que pueden ser o no heredables.
Manuel Esteller, integrante del Proyecto Epigenoma Humano, dice: “Saber lo que está
escrito en el ADN no basta (conocer el genoma no basta), hay que conocer los
interruptores que lo activan o apagan para conocer sobre enfermedades complejas”. Y
sigue: “La genética por sí sola no basta para dar explicación a determinadas preguntas.
¿Por qué el ADN de una persona al cabo de los años y al margen de mutaciones deja de
funcionar correctamente y determinados genes comienzan a fallar? ¿Por qué dos gemelos
idénticos tienen la misma carga genética, pero distinta reacción a las mismas
enfermedades? La respuesta, la epigenética”.
Se puede comparar la genética con un libro: una vez escrito el texto —la secuencia de
bases que forman los genes y que representa la información genética de un organismo—,
será el mismo en todas las copias que se distribuyan entre los lectores, pero cada lector lo
interpretará en forma distinta y sentirá diferentes emociones cada vez que lo lea, aunque
el libro sea el mismo. De igual manera, la epigenética permitiría distintas interpretaciones
del mismo molde, o texto, en función por ejemplo de las diferentes condiciones de vida
de la persona. Entonces, dice Esteller, “es similar a una partida de cartas, los naipes que
recibe el jugador cuando nace sería la genética, que se hereda el 50% del padre y el 50%
de la madre, más o menos. Recibir buenas cartas es importante, pero también lo es cómo
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cada jugador hace uso de ellas”.
O sea, la epigenética tiene que ver con los estilos de vida, por eso está tan relacionado
con lo ambiental, y por eso a los psiquiatras y a los psicólogos nos interesa tanto el tema.
Pese a ser buena, la genética se puede desperdiciar por tener malos hábitos, y a la inversa
se puede contar con malas cartas pero jugar bien, tener una vida más larga y con mejor
salud.
Otros autores consideran que la epigenética podría ser la piedra angular de una
psicología molecular, dado que a través de sus mecanismos las experiencias psicosociales
pueden convertirse en “reacciones químicas” que actúan en el genoma, resultando en
cambios a largo plazo en la actividad de los genes, con consecuencias conductuales y
fisiológicas. Sería la transformación de experiencias sociales en reacciones químicas.
Factores relacionados con la experiencia impresos químicamente.
Principales mecanismos epigenéticos
De una manera resumida y simple, podemos decir que básicamente serían tres las
funciones químicas de la epigenética:
• Accesibilidad a la cromatina, un polímero que provee una plataforma dinámica
capaz de controlar los diferentes procesos involucrados en el flujo de información
genética. Una especie de envoltorio o “packaging” que puede estar o densamente
empaquetado o “cerrado”, o accesiblemente empaquetado o “abierto”. La cromatina
accesible permite interactuar a las señales que van a silenciar o activar genes. Es decir,
esas señales, o factores de transcripción, silencian o activan genes, pero para que
trabajen los factores de transcripción necesitan que la cromatina sea accesible. Y para
que la cromatina sea accesible tiene que haber ciertas enzimas que actúen o no.
Entonces, un mecanismo epigenético sería el de estas enzimas específicas que regulan
la accesibilidad de la cromatina, que permite la activación o el silenciamiento de los
genes.
• Acetilación de histonas. En general, se trata de una acción química que se asocia con
la activación de genes, conocida por ser una señal predominante para las
configuraciones de cromatina activa. La clave de esta remodelación o cambios en la
cromatina son las enzimas modificadoras de histonas. Son importantes porque ya se
están probando medicamentos que pueden modificar la acción de las histonas, es
decir que