FÁRMACOS INSULINOSENSIBILIZANTES

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FÁRMACOS INSULINOSENSIBILIZANTES.
INOSITOL 
(• I Puntos clave 
...... 
• La metformina no es un fármaco de primera elección para inducir
la ovulación en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP;
evidencia 1 a). No mejora la tasa de recién nacido vivo respecto al 
citrato de clomifeno y su uso debería limitarse a pacientes con in­
tolerancia a la glucosa.
, No mejora los resultados de los tratamientos de FIV / ICSI (eviden­
cia la), aunque sí disminuye la incidencia de hiperestimulación ová­
rica en estos ciclos ( evidencia 1 a). 
• Su uso preconcepcional no disminuye la incidencia de aborto pre­
coz (evidencia la), pero su mantenimiento durante el embarazo
podría disminuirla (evidencia 3). No disminuye la tasa de aborto
tardío/ parto pretérmino ni la de preeclampsia (evidencia lb).
, Sobre la reducción en la incidencia de diabetes gestacional, los re­
sultados son controvertidos. 
• El inositol y sus isómeros actúan aumentando la sensibilidad a la
insulina, mejorando la función ovulatoria y el hiperandrogenismo
en pacientes con SOP (evidencia la).
• A pesar de esta mejora en el perfil hormonal y metabólico en dichas
pacientes, aún estamos lejos de que esto se traduzca en un aumen­
to en la tasa de embarazo tanto de forma espontánea, como tras
tratamiento de fecundación in vitro (FIV).
INTRODUCCIÓN 
Un fármaco insulinosensibilizante es aquel cuyo mecanismo de 
acción consiste en aumentar la sensibilidad a la insulina en las células 
periféricas. 
La resistencia a la insulina se puede definir como la existencia de 
una respuesta disminuida de los órganos y los tejidos diana a las acciones 
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114 FARMACOTERAPIA EN MEDICINA DE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCTICO 
de la insulina. Como consecuencia, se desarrolla un mecanismo com­
pensador que consiste en un aumento de secreción de insulina por parte 
de las células beta pancreáticas, dando lugar a una hiperinsulinemia para 
mantener la glucemia dentro de la normalidad. La hiperinsulinemia 
produce a su vez hiperandrogenismo. 
La resistencia a la insulina afecta al 10-25 % de la población gene­
ral y está presente en un 60-70 % de las mujeres con síndrome ovario 
poliquístico (SOP), siendo uno de los factores que contribuyen a la dis­
función ovulatoria y a presentar un mayor riesgo de desarrollar diabetes 
tipo 2, hipertensión arterial, dislipemia y síndrome metabólico a largo 
plazo en este tipo de pacientes. 
El SOP es la endocrinopatía más frecuente y afecta al 5-10 % de las 
mujeres en edad reproductiva. 
Los fármacos insulinosensibilizantes han sido propuestos como 
tratamiento en el SOP por su efecto beneficioso sobre los parámetros 
hormonales al disminuir la secreción de insulina. Dentro de este grupo 
de medicamentos contamos con la metformina, la rosiglitazona, la pio­
glitazona y, más recientemente, el mioinositol: 
La rosiglitazona ha dejado de comercializarse en España por el au­
mento de riesgo cardiovascular. 
La pioglitazona (fármaco del grupo de las tiazolidinedionas), de­
bido a la alta incidencia de aumento de peso y a que es un fárma­
co de categoría C en el embarazo (por riesgo potencial de restric­
ción del crecimiento fetal en los estudios en animales), no debe 
utilizarse actualmente en mujeres con resistencia a la insulina que 
busquen un embarazo. 
Por tanto, nos quedan la metformina y el mioinositol como posi­
bles tratamientos aplicables en medicina reproductiva. 
METFORMINA 
Farmacología 
Es un antihiperglucemiante oral del grupo de las biguanidas. 
Mecanismo de acción 
• Inhibe la gluconeogénesis y la glucogenólisis hepática.
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1 1. FÁRMACOS INSULINOSENSIBILIZANTES. INOSITOL 115 
Incrementa la sensibilidad periférica a la insulina, estimulando 
la recaptación de glucosa en el músculo estriado y en el tej ido 
adiposo. Por tanto, dism inuye las concentraciones de glucosa sin 
aumentar la secreció n de insulina. 
Disminuye la absorción intestinal de glucosa. 
Además, de forma indirecta, disminuye el estímulo de la hormona 
lutein izante a nivel de la teca ovárica, mejorando así el hiperandro-
genismo. Tiene efectos favorables sobre el perfil lipídico y reduce 
las complicaciones macrovasculares en pacientes obesas y con dia-
betes mellitus tipo 2. 
Farmacocinética 
Véase la tabla 11-1 . 
Tabla 11-1. Metformina: farmacocinética 
Absorción 
Biodisponibilidad 
Distribución 
Eliminación 
Efectos 
secundarios 
Clasificación FDA 
La alimentación reduce y retrasa su absorción 
Concentración máxima (T """): 2.5 h 
Concentración plasmática estable en 24-48 h < 1 f.IS 1 mi 
Fracción no absorbida recuperada en heces: 20-30 %. 
Del 50 al 60 % en sujetos sanos 
La fijación a las proteínas plasmáticas es despreciable 
Aclaramiento renal de la metformina: > 400 mi / m in 
Vida media de eliminación total: unas 6,5 h 
Se excreta inalterada en la orina 
Más frecuentes: anorexia, náuseas, vómitos, dolor 
abdominal, diarrea 
Menos frecuentes: malabsorción de vitamina 812 
Más grave: acidosis láctica (3/100.000 pacientes). 
Mortalidad 50 % 
Fármaco de categoría B en el embarazo 
Presentaciones comerciales 
Véase la tabla 11-2. 
Indicaciones 
Inducción de la ovulación 
Metformina en monoterapia 
En mujeres con SOP, la metformina parece disminuir e l h iperinsul i-
nismo, pero no modifica el índ ice de masa corporal de forma significati-
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11 6 FARMACOTERAPIA EN MEDICINA DE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCTICO 
Tabla 11·2. Metformina: presentaciones comerciales 
Dianben• (Merck) 
Metformina EFG 
(Kern Pharma) 
Metformina EFG (Apotex Es-
paña, Aurobindo Pharm, Bexal 
Farm, Cinfa, Kern Pharma, 
Mylan Pharmac, Pensa Pharma, 
Raga, Sandoz Farm, Stada, Teva 
Pharma; Sanofí Aventis) 
Comprimidos recubiertos 850 mg (env. 50) 
Sobres polvo solución 1.000 mg (env. 30) 
Sobres polvo solución 850 mg (env. 30) 
Comprimidos recubiertos 1 g (env. 30 o 50) 
Comprimidos recubiertos 850 mg (env. 50) 
va. Aunque un porcentaje (29-40 %) de mujeres SOP anovuladoras con-
sigue ovular con metformina, una elevada proporción de ellas continúa 
sin ovulaciones espontáneas. 
El grado de mejoría en la ovulación es el mismo que se alcanza con la 
reducción de peso mediante cambios en el esti lo de vida, no habiéndose 
encontrado diferencias entre la metformina y el placebo en este punto. 
Metformina en combinación con citrato de clomifeno 
No se han demostrado ventajas al añadir metform ina al citrato 
de clomifeno, excepto, quizás, en mujeres con un índice de masa cor-
poral superior a 35 kg 1 m', con obesidad visceral (cociente cintura 1 
cadera > 0,85) y en aquellas con resistencia a l citrato de clomifeno. 
Dos ensayos controlados aleator izados concluyen que la metformina 
no aumenta la tasa de recién nacido vivo respecto al citrato de clomi-
feno en mujeres con SO P. tanto en obesas como en aquellas con peso 
normal, a pesar de que la tasa de ovulación es mayor cuando se com-
binan ambos fármacos. Estos datos son corroborados por los últimos 
metaanálisis publicados. 
Por tanto, y según se estableció ya en el Consenso de la ESHRE de 
2007 sobre el tratamiento de la infertilidad en el síndrome de ovario 
poliquístico, la metformina no debería uti lizarse como tratamiento de 
primera línea para inducir la ovulación en mujeres con SOP. El uso de 
metformina en mujeres con SOP debería limitarse a aquellas que presen· 
ten into lerancia a la glucosa. 
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1 1. FÁRMACOS INSULINOSENSIBILIZANTES. INOSITOL 11 7 
'11111 P La metformina es un fármaco que no está indicado para inducir 
ovulación en mujeres anovuladoras con SOP, no aumenta la tasa de 
nacido vivo. 
Coadyuvante en FIV /ICSI 
En la última revisión sistemática de la Cochrane, se concluye que no 
existe evidencia de que dar metformina antes o durante el tratamiento de 
reproducción asistida mejore la tasa de recién nacido vivo. 
Tampoco se han encontrado diferencias estadísticamente signifi-
cativas en cuanto a lasdosis de FSH util izadas, el número de ovocitos 
recuperados, la tasa de fecundación, la cal idad embrionaria, la tasa de 
embarazo por transferencia o la tasa de gestación clínica. 
Estos datos se han vuelto a confirmar en el último estudio prospec-
tivo aleatorizado publicado. 
Sí disminuye la incidencia de síndrome de hiperestimulación ovári-
ca, por lo que la única indicación del uso de metformina en los ciclos de 
FIV 1 ICSI sería con el fin de reducir esta complicación. Con este fin, se 
establece como idónea una dosis de 500 mg de metformina tres veces al 
día, iniciándo la el mismo día de comienzo del agon ista de la GnRH, y se 
indica suspenderla si la prueba de embarazo es positiva. 
'11111 P La metform ina reduce la incidencia de hiperestimulación ovárica 
en ciclos de fecundación in vitro (FIV) pero no mejora los resultados 
gestacionales. 
Disminución de complicaciones durante la gestación 
Aborto precoz 
La utilización de metformina preconcepcional no disminuye la tasa 
de aborto precoz, según concluye la últ ima revisión sistemática. 
Algunos estudios de casos-controles han encontrado disminución 
en la tasa de aborto precoz en pacientes que han continuado tomando 
metformina durante el embarazo, comparado con aquellas que lo sus-
pendieron cuando la prueba de embarazo resultó positiva. 
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11 8 FARMACOTERAPIA EN M EDICINA DE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCTICO 
Aborto tardío 1 parto pretérmino 
En el último ensayo controlado aleatorizado, no se encuentra una 
disminución en la tasa de aborto tard ío 1 parto pretérmino en pacientes 
con SOP que mantienen la metformina durante el embarazo. 
Diabetes gestacional 
Aunque en algunos estudios se ha encontrado una disminución de 
la incidencia de diabetes gestacional en pacientes con SOP que mante-
nían la metformina durante el embarazo, las publicaciones más recientes 
no encuentran diferencias significativas respecto al placebo. 
Preeclampsia 
No se ha demostrado una dism inución en la incidencia de pree-
clampsia en mujeres que mantenían la metform ina durante el embarazo. 
No se ha demostrado disminución de la incidencia de aborto tar-
dío, parto pretérmino, diabetes gestacional o preeclampsia con la 
toma de metformina en pacientes SOP durante la gestación. 
MIOINOSITOL 
Farmacología 
El inositol es un compuesto orgánico de la familia de los polio les 
o polialcoholes que pertenece al complejo vitamínico B. Está presente 
en una amplia variedad de alimentos como los cereales integrales, las 
semillas, las nueces, las legumbres, la leche, las carnes, las frutas y las 
verduras. El organismo es capaz de sintetizar inositol, por lo que no es 
un nutriente esencia l. 
Existen nueve posibles estereoisómeros, de los cuales el más común 
y más extendido en la naturaleza es el cis-1 ,2,3,5-trans-4,6-ciclohexano-
hexol o mioinositol. En menor proporción se encuentra el D-chiro-ino-
sitol y el L-chiro-inositol. El mioinositol puede ser convertido por epi me-
rasas en Lo D ch iro-inosito l. 
Mecanismo de acción 
Desempeña una función importante en la morfogénesis y el cre-
cimiento celular, en la estructura de las membranas plasmáticas 
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1 1. FÁRMACOS INSULINOSENSIBILIZANTES. INOSITOL 119 
(aunque en menor proporción que los fosfo líp idos o los esfingolí-
pidos) y en el metabolismo de las grasas. 
Entre sus func iones destaca la de favorecer la síntesis del citoes-
queleto, regular el crecimiento nervioso, modular la actividad de 
la serotonina y controlar la concentración de calcio intracelular. 
Farmacocinética 
Véase la tabla 11 -3. 
Tabla 11 -3. Mioinositol: farmacocinética 
Absorción 
Distribución 
Eliminación 
Efectos secundarios 
En forma libre mediante transporte activo 
Libre en sangre 
En for ma de fosfatidilinositol, que se une a una 
lipoproteína 
Fundamentalmente renal 
Vida media de 1-6 h 
No se han descri to a la dosis de 4 g 1 día 
> 12 g 1 día: síntomas gastrointestina les, 
somnolencia y mareo 
zPor qué el mioinositol tiene acción insulino-sensibilizante? 
El fosfatidil inositol (fosfolípido que contiene en su estructura 
uno o más inositoles) es un mediador posreceptor o segundo 
mensajero de la acción de la insulina en las células. Participa en la 
activación de las enzimas intracelulares que controlan el metabo-
lismo de la glucosa. 
Un defecto en su disponibilidad, una alteración de su metabo-
lismo o una deficiencia de sus precursores como el mioinositol o 
el D-chiro-inositol pueden predisponer a situaciones de insulino-
rresistencia. 
Por ello se considera al mioinositol un agente insulinosensibilizan-
te que actúa con un mecanismo distinto al de la metform ina. 
En los últimos años se ha propuesto el mioinositol como herra-
mienta terapéutica en mujeres con SOP, ya que podría ejercer un 
efecto beneficioso sobre todo en aquellas con resistencia a la in-
sulina. 
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120 FARMACOTERAPIA EN MEDICINA DE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCTICO 
Presentaciones comerciales 
El mioinositol no puede ser considerado un fármaco, sino un 
complemento alimenticio. 
Se puede encontrar inositol en complejos polivitamínicos diversos. 
La única presentación comercializada en España con mioinositol 
y ácido fó lico es el Ovusitol" (Tabla 11 -4). 
Tabla 11-4. Mioinositol: presentación comercial 
Única presentación en España con inosirol y ácido fólico 
Ovusitol• 2 g inosirol y 200 J.lg de ácido fól ico por sobre 
Dosis recomendada: 2 sobres 1 día 
Indicaciones 
Fuera del campo ginecológico, el mioinositol se puede uti lizar como 
tratamiento en patología psiquiátrica: depresión, trastorno bipolar o 
trastorno obsesivo-compulsivo. 
Desde hace unos años existen diversas publicaciones sobre los efec-
tos del mioinositol en mujeres con SOP. 
lnositol para mejorar parámetros endocrinos y metabólicos en 
el SOP 
Se han descrito efectos positivos a nivel hormonal y metabólico: dis-
minución significativa de los niveles de LH, PRL y cociente LH 1 FSH. 
En una revisión de los seis mejores trabajos seleccionados, Unfer 
en el 2012 concluye con un grado de evidencia 1 a que el mioino-
sitol es efectivo en pacientes SOPen cuanto a que: 
o Mejora la sensibilidad a la insulina en los tejidos. 
o Reduce los niveles de insulina plasmática. 
o Reduce el hiperandrogenismo y la d islipemia. 
o Restaura la ovulación en pacientes SOP oligo o amenorreicas. 
Secundariamente a la reducción de los andrógenos, la toma de 
mioinositol puede mejorar el hirsutismo y el acné en estas pacientes. 
Minozzi en el 2011 demostró una reducción significativa del co-
lesterol LDL junto con un incremento del colesterol HDL en pa-
cientes tratadas con mioinositol. Por otro lado, Costantino en el 
2009 describió además una disminución sign ificativa en la tensión 
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1 1. FÁRMACOS INSULINOSENSIBILIZANTES. INOSITOL 1 2 1 
arterial sistólica y diastól ica en pacientes SOP que habían tomado 
mioinositol durante 16 semanas. Mejoras que a largo plazo po-
drían suponer una d isminución del riesgo de enfermedad cardio-
vascular en estas mujeres con SOP. 
La toma de mio inositol en mujeres con SOP produce reducc ión de 
los niveles plasmáticos de andrógenos, insulina y lípidos. 
Mioinositol como inductor de la ovulación en pacientes SOP 
Papaleo publicó en 2007 una mayor frecuencia ovulatoria signifi-
cativa en un escaso número de pacientes tratadas con mioinosi-
to l, 4 g 1 día, durante 6 meses. 
No se encontraron diferencias significativas en cuanto a ovula-
ción y gestación en pacientes SOP tratadas con clomifeno frente 
a mioinositol durante 6 meses. 
Si se compara la metformina con el mioinositol, ambos pueden 
restaurar la ovulación en pacientes SOP, el mioinositol parece ser 
más efectivo y con menores efectos secundarios, pero con resul-
tados no sign ificat ivos. 
Aunque hay descrita una mayor frecuencia ovulatoria en pacientes 
SOP que toman mioinosito l, de momento no hay resultados significa-
tivos en cuanto al aumento delnúmero de gestaciones conseguidas. 
Mioinositol en ciclos de FIV /ICSI en SOP 
El mioinositol es un importante componente del microambiente 
fo licular y juega un papel determinante en el desarrollo nuclear y 
citoplasmático. Modula la liberación intracelular de calcio. 
La elevada concentración de mioinositol en el líquido folicular 
parece tener un efecto positivo en la maduración fo licular y es un 
marcador de ovocitos de buena calidad. 
La suplementación con mioinositol en ciclos FIV de ratones mejo-
raba la progresión meiótica de vesículas germinales por su parti-
cipación en la activación de la señal ización intracelular del calcio. 
Son pocos y con un escaso número de pacientes los estudios en 
humanos que valoran el papel del mioinosito l en los ciclos de 
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1 22 FARMACOTERAPIA EN M EDICINA DE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCTICO 
FIV en pacientes con SOP. Un metaanálisis presentado por N. 
Bañosa en diciembre de 2012 intenta sacar conclusiones de los 
trabajos publicados hasta la fecha: 
1. No se ha demostrado una mejor respuesta a la estimulación ni 
una disminución del número de unidades de FSH requeridas. 
2. Se ha descrito una reducción de los niveles finales de estradiol 
el día de la administración de hCG de forma significativa res-
pecto a pacientes que sólo tomaban ácido fálico. Podría estar 
disminuido el riesgo de hiperestimulación ovárica y de cance-
lación del ciclo. 
3. El número total de ovocitos obtenidos en la punción fue si-
milar, pero el número de ovocitos degenerados y de vesículas 
germinales fue menor. Se aboga en este sentido por una mejor 
calidad ovocitaria. 
4. No hay una mejora sign ificativa de la calidad embrio naria en la 
mayoría de los trabajos. 
5. Los resultados d isponibles hasta este momento no aportan 
evidencia científica de que la utilización del mioinositol y 
sus isómeros aumenten de manera significativa la tasa de 
embarazo espontáneo o tras tratamiento FIV en mujeres 
con deseo genésico y SOP. Sólo existe un único estudio pu-
blicado con escasas pacientes donde se describe una mejora 
significativa del porcentaje de gestación en pacientes tratadas 
con mioinositol en comparación con chiro-inositol. 
6. No hay diferencias en cuanto al número de pérdidas gestacio-
nales. 
Solamente existe un trabajo publ icado donde se evalúa el trata-
miento con mioinosito l en mujeres que no presentan SOP en ci-
clos FIV, con resu ltados poco relevantes. 
Se ha demostrado un menor número de ovocitos inmaduros recu-
perados en la punción ovárica en los ciclos FIV en pacientes SOP que 
tomaban mioinositol, pero no se ha evidenciado mejoría en las tasas 
de embarazo. 
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1 1. FÁRMACOS INSULINOSENSIBILIZANTES. INOSITOL 123 
CONCLUSIONES 
V La metformina debería de indicarse únicamente en mujeres SOP 
con intolerancia a la glucosa o para disminuir la incidencia de hi -
perestimulación ovárica en ciclos FIV. No mejora la tasa de recién 
nacido vivo en la inducción a la ovulación o en los ciclos FIV y no 
está demostrado que reduzca las complicaciones gestacionales 
como el aborto tardío, la diabetes gestacional o la preeclampsia. 
V La toma de mioinositol produce una disminución del hiperan-
drogenismo y de los niveles de insulina plasmática, y mejora la 
sensibilidad a la insulina y la frecuencia ovulatoria en algunas pa-
cientes con SOP. A pesar de esto, los estudios disponibles hasta el 
momento (con un escaso número de pacientes) no demuestran 
que aumente la tasa de gestación espontánea o tras tratamiento 
de FIV. 
BIBLIOGRAFÍA 
Bañosa N, De la Rosa L, Vallejo Flores e Herrera )M, Solab l, Carreras R, Checa 
MA. Eficacia del lnositol en las mujeres con Síndrome del Ovario Poliquístico 
y deseo genésico: Revisión sistemática y metanálisis. RIF Diciembre 2012, Vo-
lumen 29, N° 4. 
Costantino D, M inozzi G, Minozzi F, Guaral di C. Metabolic and hormonal effects 
of myo-inositolin women with po lycystic ovary syndrome: a double-blind trial 
European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2009;13:105-110. 
Genazzani A, Lanzoni e Ricchieri F, )asonni VM. Myo-inositol admin istration 
positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight 
patients with polycystic ovary syndrome. Gynecologica l Endocrinology 2008 
March;24(3):139-144. 
Kj0tr0d SB, Car lsen SM, Rasmussen PE, Holst-Larsen T, Mellembakken ), Thurin-
Kjellberg A, HaapaniemiKouru K, Morin-Papunen L, Humaidan P, Sunde A, 
von Düring V: Use of metformin before and during assisted reproductive tech-
nology in non-obese young inferti le women with polycystic ovary syndrome: 
a prospective, randomized, double-blind, multi-cenrre study. Hum Reprod 
2011 ;26(8):2045-2053. 
Legro R, Barnhart H, SchlaffW, Carr B, Diamond M, Carson S, Steinkampf M, Cou-
t ifaris e McGovern P, Cataldo N, Gosman G, Nestler ), Giudice L, Leppert P. 
Myers E: Clomiphene, Metformin, or Both for lnferti li ty y the Polycystic Ovary 
Syndrome. N Engl J Med 2007;356(6):551 -566. 
Palomba S, Falbo A, Orio F )r, Zullo F. Effect of preconceptional metformin on 
abortion risk in polycystic ovary síndrome: a systematic review and meta-
analysis of randomized controlled trials. Ferti l Steril2009;92(5):1646-58. 
https://booksmedicos.org
124 FARMACOTERAPIA EN MEDICINA DE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCTICO 
Papaleo E, Unfer V, Baillargeon JP, Fusi F, Occhi F, De Sanris L. Myo-inositol may 
improve oocyte quality in inrracytoplasmic sperm inject ion cycles. A prospec-
tive, conrrolled, randomized erial. Fertil Steril 2009;91 (5):1750-1754. 
The Thessaloniki ESHRE 1 ASRM- Sponsored PCOS Consensus Workshop Group 
March 2-3, 2007. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary 
syndrome. 
Unfer V, Car lomagno G, Dante G, Facchinetti F . Effects of myo-inositol in women 
with PCOS: a systematic review of randomized conrrolled crials. Gynecological 
Endocrinology 2012;1 -7. 
Vanky E, Stridsklev S, Heimstad R, Romundstad P, Skog0y K, Kleggetveit O, Hje-
lle S, von Brandis P, Eikeland T, Flo K, Berg KF, Bunford G, Lund A, Bjerke C 
Almas 1, Berg AH, Danielson A, Lahmami G, Carlsen SM. J Clin Endocrino! Me-
tab 2010;95(12):448-55. 
https://booksmedicos.org
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