Teórico 20 y 21 Regulación hormonal del metabolismo de mamíferos I y II (2017) (pdf io)

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Teórico 18 y 19: Regulación hormonal del metabolismo de 
mamíferos e integración del metabolismo de los mamíferos
Prof.: Dr. Fernando Pablo Dominici
Año 2017 
 REGULACION HORMONAL DEL METABOLISMO DE LOS MAMIFEROS
HORMONAS: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
Señalización por el sistema neuroendócrino: lo que vamos a ver es que a nivel 
fisiológico hay una integración muy concreta entre lo que es sistema nervioso 
central y las glándulas que producen las distintas hormonas. 
En la señalización neuronal, tenemos un impulso nervioso que va a 
desembocar en las células blanco que pueden ser glándulas, músculo 
esquelético, otras neuronas que transmiten el impulso nervioso. Esto está 
coordinado con otro sistema, que es el sistema endócrino. Allí hay glándulas 
que liberan sustancias que actúan a nivel cercano a su entorno o viajan por el 
torrente sanguíneo a lugares alejados (así se produce una sustancia en una 
región del cuerpo y actúa en otra).
Señalización por el sistema neuroendocrino.
 a) En la señalización neuronal, las señales eléctricas (impulsos 
nerviosos) se originan en el cuerpo celular de una neurona y viajan 
muy rápidamente a través de largas distancias hasta la punta del 
axón, donde se liberan los neurotransmisores y se difunden a la célula
blanco (otra neurona, un miocito o una célula secretora) la cual está a 
solo una fracción de un micrómetro o unos pocos micrómetros del sitio
de liberación del neurotransmisor.
 b) En el sistema endocrino, las hormonas se secretan en el torrente 
sanguíneo, que las transporta por todo el cuerpo a los tejidos blanco 
que pueden estar a un metro o más de la célula secretora. Tanto los 
neurotransmisores como las hormonas interactúan con receptores 
específicos en o en sus células objetivo, desencadenando respuestas.
Un grupo de investigación trabajaba con perros y logró aislar por primera vez 
la Insulina. Poco tiempo desde que se caracterizó y aisló la Insulina, hubo una 
aplicación en humanos inmediata. 
Luego tenemos el aislamiento de la hormona liberadora de tirotrofina (TRH). Es
la hormona que hace que la hipófisis libere TSH. La TRH está constituido por 
tres Aminoácidos.
Este descubrimiento tuvo impacto en la clínica muy rápido.
Tenemos el sistema Tiroideo: Hipotálamo (TRH), Hipófisis (TSH), Glándula 
Tiroidea (T3 y T4). Las Hormonas Tiroideas aumentan el metabolismo, 
participan en el crecimiento y desarrollo y aumentan el efecto de las 
Catecolaminas. 
Estos investigadores participaron en el aislamiento de la TRH. Esto fue 
muy relevante a nivel metabólico y fisiológico. La TRH actualmente se utiliza 
para diagnóstico del sistema Tiroideo. Uno puede tener artificialmente a la 
TRH, e inyectársela a las personas. Podemos medir una vez que inyectamos 
TRH, cuánta TSH se libera. La flecha roja de la diapo muestra los valores que 
caen en la categoría “Eutiroidismo”. La cantidad de TSH que se libera post 
estímulo con la TRH está relacionado con la funcionalidad del sistema tiroideo.
En el gráfico se muestra la TSH liberada post estímulo con la TRH en 
función de los valores de TSH basales. Se analizaron muchas personas. La 
mayoría que no tiene afecciones en este sistema tiroideo, va a tener un valor X
y eso nos da idea de la “normalidad”. Si nos corremos de esos valores vamos a
tener Hipotiroidismo, por ejemplo. Es decir que constituye un método bastante 
sencillo de cómo está el sistema tiroideo. 
La característica que tienen las Hormonas es que están en muy baja 
concentración (desde los μg hasta los pg). Es decir, pueden llegar hasta 10-
12 g por ml, lo cual es muy bajitos. Son específicas, donde tenemos un receptor 
de muy alta afinidad por esa molécula y no otra. Esa unión hormona-receptor 
genera una respuesta específica para ese sistema.
Que las hormonas estén en muy baja concentración, hace que para la 
medición de estas sustancias necesitemos un método que no solamente sea 
específico para la sustancia de interés, sino también que sea SENSIBLE. 
Hoy en día, el método que aparece en la diapo y que vamos a desarrollar
está cayendo en desuso. No quiere decir que no se utilice, pero se utiliza 
menos. A nivel fundamento se utiliza el mismo fundamento, lo único es que no 
se utiliza radiactividad. La tendencia es que en las determinaciones 
bioquímicas el radiactivo sea reemplazado por quimioluminiscencia (o sea, que
se pueda medir luz en vez de radiactividad). 
Entonces, veremos el Método de RIA (radioinmunoensayo). La alta 
sensibilidad del RIA, se basa en que estamos utilizando un ligando que está 
marcado radiactivamente. Si yo tengo muy poquita cantidad, de todos modos, 
puedo medir porque es radiactivo (lo mismo con la quimioluminiscencia). El 
método se basa en que: tengo un Anticuerpo contra la hormona que yo quiero 
medir y tengo una mezcla en un tubito de hormona que está nativa, y una 
parte a la cual se la marcó radiactivamente. Si colocamos en un tubo, el 
anticuerpo y la hormona marcada, vamos a tener el 100% de la unión. Luego lo
que hacemos es agregar en varios tubos concentraciones crecientes de la 
hormona que no está marcada. Eso va a ir desplazando a la que está marcada, 
entonces voy a ir teniendo cada vez menos cuentas que voy a medir. 
Acá se muestra el ejemplo para la ACTH, y la curva que podemos obtener. Se 
grafica la relación entre lo que está unido y lo que no se unió de la ACTH 
marcada, en función de la cantidad de ACTH no marcada agregada en cada 
uno de los tubos (voy agregando concentraciones crecientes). 
En general el sistema si utiliza con una placa donde se le unen los 
anticuerpos que reconocen a la hormona. Esos anticuerpos están en una 
cantidad fija. Coloco una cantidad fija de hormona marcada. Lo que voy 
variando es la cantidad de hormona no marcada. Si voy aumentando la 
cantidad de hormona no marcada, va desplazando a la hormona marcada 
unida y por lo tanto cada vez tengo menos radiactividad. Para poder medir la 
muestra, sí o sí se genera esta curva estándar. Entonces cada vez que se mide
los niveles de una determinada hormona en sangre se tiene que hacer una 
curva de referencia, que se refiere a la muestra patrón de los pacientes que 
estoy midiendo.
Otro método muy utilizado es el ELISA. También se usan anticuerpos. El AC 
reconoce a esa hormona específicamente y no reconoce nada más. 
Entonces se tiene una superficie plástica con una composición X a la cual le 
adhiero antígenos que en este caso son las hormonas que quiero medir por 
ejemplo ACTH la hormona en una cantidad grande, en vez de ver distintos 
colores suponerte que vemos solo verde, entonces lo que no se pego la 
hormona porque no había cantidad suficiente se le pega una proteína 
especifica por ejemplo albumina bovina. Entonces tenemos albumina bovina en
la superficie donde no se pego nada y ACTH la hormona. Luego se incuba con 
un AC primario que es especifico para el antígeno en este caso para esta 
hormona, la unión es especifica y detecta bajas concentraciones y el ensayo 
termina con el agregado de un segundo anticuerpo que reconoce la porción del
primer anticuerpo y este segundo AC lo tengo unido a una enzima que tiene la 
capacidad de transformar el sustrato en producto y da color. Entonces la 
ventaja es que tenemos poca concentración de hormona y se va magnificando 
la cantidad de respuesta a partir del agregado de otro AC y un sistema 
enzimático que da color. Entonces a mayor cantidad de color mayor cantidad 
de hormona presente. Entonces luego la muestra del paciente lo que hago es 
que la incubo en este sistema y va a desplazar la unión de la hormona con el 
AC 1º entonces cuanta más hormona tengo en el suero del paciente menos 
color voy a ver porque no se va a unir a lo que tengo pegado, entonces 
desplaza la unión. Entonces tengo la unión en el soporte sólido, tengo un color 
máximo, lo armo yo, si se agrega concentraciones crecientes de una hormona 
genera nuevamente una curva parecida a la anterior donde se va desplazando 
y cada vez se tiene menos color, indicando más concentración de hormonapresente en la muestra del paciente.
Tengo una placa con pocillos donde en cada pocillo esta el antígeno pegado, 
puse el AC primario y secundario y desarrollo color, CUANTO MAS COLOR 
TENGA MENOS CONCENTRACION DE HORMONA TENGO EN LA MUESTRA. 
CUANTO MENOS COLOR, CASI TRANSPARENTE LA MUESTRA TIENE MUCHA 
HORMONA QUE DESPLAZO AL SISTEMA QUE SE HABIA ARMADO. ESTO NO SE 
EVALUA SOLO SE VE DOS METODOS QUE SIRVEN PARA CUANTIFICAR 
HORMONAS.
Las hormonas pueden ser reconocidas por receptores que están en la 
superficie de la célula blanco, o receptores intracelulares. En general, aquellas 
hormonas que interactúan con receptores de superficie, son sustancias que 
son solubles en el medio acuoso (en la sangre), como péptidos, proteínas y 
Aminas (como las Aminas biógenas que vimos el teórico pasado). Si la 
hormona tiene características hidrofóbicas, va a atravesar la membrana por 
simple solubilidad e interactúa con receptores que están en el interior celular. 
Dos mecanismos generales de acción hormonal.
 Las hormonas peptídicas y aminas biogenas actúan más rápido que 
las hormonas esteroides y las tiroideas.
Dijimos que las hormonas como factor común están en muy baja concentración
en base a que tienen una acción muy potente. Se requiere poca cantidad para 
generar su acción específica.
No se puede agrupar a las hormonas en un solo grupo estructural, 
porque hay un montón de sustancias diversas que se clasifican como 
hormonas. Es decir, existe una gran diversidad estructural entre las 
hormonas. Tenemos péptidos/proteínas, Catecolaminas, Eicosanoides, 
Esteroides, etc. También se considera hormona el NO que actúa en forma 
paracrina, a nivel vecino a las células donde se formó. 
Algunas hormonas peptídicas relevantes y que tienen función metabólica muy 
importante son sintetizadas por el Páncreas. Entre ellas podemos mencionar el 
Glucagón y la Insulina. Además, está, por ejemplo, la Somatostatina. 
El sistema endocrino del páncreas.
 El páncreas contiene células exocrinas (ver capítulo 18), que secretan
enzimas digestivas en forma de zimógenos y grupos de células 
endocrinas, los islotes de Langerhans. 
Los islotes contienen células α, β y γ, cada tipo de célula secreta una 
hormona peptídica específica.
La Insulina se sintetiza como preproinsulina. Posee un péptido señal. 
Luego ese péptido señal se cliva, formando la proinsulina. Por último, se cliva 
el Péptido C para obtener a la Insulina Madura. 
La Insulina madura es una hormona peptídica, formada por dos cadenas 
peptídicas unidas entre sí por puentes disulfuro (S-S). Ésta es el péptido que 
tiene acción biológica. 
La Insulina Madura, se sintetiza y almacena en vesículas secretorias hasta su 
liberación. ¿Qué quiere decir esto? Que la hormona Insulina ya está 
preformada, y cuando se necesita se libera de la vesícula donde está 
almacenada y actúa. 
La Insulina tiene acción en los tejidos o células que posean receptor para
Insulina, que son básicamente: el Hígado, Músculo Esquelético, Tejidos Adiposo
y Corazón. Sus receptores son receptores de membrana. 
La insulina madura tiene 5300 Da y una estructura globular.
 Se forma a partir de una proteína precursora de mayor tamaño 
llamado preproinsulina por procesamiento proteolítico (hidrólisis). La 
eliminación de un segmento de 23 aminoácidos (la secuencia señal) en
el extremo amino de la preproinsulina y la formación de tres enlaces 
disulfuro produce proinsulina. 
Luego, otros cortes proteolíticos eliminan el péptido C de la 
proinsulina para producir la insulina madura, compuesta de cadenas A
y B unidas por dos puentes disuflfuro.
Acá vemos un ejemplo bien diferente al resto de las Hormonas 
Peptídicas: es el caso de las Hormonas Peptídicas que derivan de un único gen.
Tenemos un único gen que es el gen de la pro-opiomelanocortina (POMC). A 
partir de ese gen, que se va transcribir a RNAm y luego se va a traducir a 
proteína, tenemos la posibilidad de generar 10 péptidos con actividad 
biológica. Esto nos brinda una eficiencia económica a nivel biosintético: tengo 
un gen y a partir de diferentes maquinarias que existen en diferentes tipos 
células, puedo generar hasta 10 péptidos con actividad biológica. O sea, no 
todas las células fabrican los 10 péptidos con actividad biológica presentes en 
el gen. En distintas células se fabrican distintos sets de hormonas. 
Procesamiento proteolítico de la proteína precursora pro-
opiomelanocortina (POMC). 
El producto génico inicial del gen POMC es un polipéptido largo que se
divide por una serie de proteasas específicas para producir ACTH, β- y 
γ-lipotrofina, α-, β- y γ-MSH (hormona estimulante de melanocitos o 
melanocortina), CLIP (péptido intermediario similar a la 
corticotrofina), β-endorfina y metaencefalina. Los puntos de corte del 
POMC contienen residuos básicos que se encuentran de a pares ( Arg –
Lys, Lys – Arg o Lys – Lys).
 El gen de POMC codifica para un precursor de una hormona 
polipeptídica que se somete a un procesamiento postraduccional 
extenso, específico de cada tejido a través de la escisión por enzimas 
similares a subtilisina conocidas como prohormonas convertasas.
Hay ocho sitios potenciales de hidrólisis dentro del precursor de polipéptidos 
POMC y, dependiendo del tipo de tejido y las convertasas disponibles, el 
procesamiento puede producir hasta diez péptidos biológicamente activos 
involucrados en diversas funciones celulares.
El procesamiento de la pro-opiomelanocortina (POMC) es tejido-
específico 
La proteína codificada se sintetiza principalmente en células 
corticotróficas de la hipófisis anterior donde se usan cuatro sitios de 
corte/hidrólisis; 
La adrenocorticotropina (ACTH), esencial para la esteroidogénesis y el
mantenimiento de la función de la glándula suprarrenal y la lipotrofina
beta son los principales productos finales. 
En otros tejidos, incluidos el hipotálamo, la placenta y el epitelio, se 
pueden usar todos los sitios de escisión/hidrólisis, lo que da lugar a 
péptidos con funciones en el control del dolor, la homeostasis 
energética, la estimulación de los melanocitos y la modulación del 
sistema inmune. Estos incluyen varias melanotrofinas, lipotrofinas y 
endorfinas distintas que están contenidas dentro de los péptidos 
ACTH y beta-lipotrofina. 
Las mutaciones en este gen se han asociado con obesidad de inicio 
temprano, insuficiencia suprarrenal y pigmentación del cabello rojo. 
RELEVANTE CONOCER ESTE SISTEMA DONDE A PARTIR DE UN ÚNICO 
GEN Y UNA PROTEÍNA PRECURSORA SE PUEDEN GENERAR HASTA 10 
HORMONAS DIFERENTES CON ACCIONES MUY VARIADAS
HORMONAS CATECOLAMINAS: A partir de Tirosina se genera L-DOPA, 
Dopamina y: Noradrenalina y Adrenalina. 
Semejante a lo que vimos para la Insulina, las Catecolaminas se 
sintetizan y se almacenan en vesículas secretorias hasta su liberación por 
exocitosis (están “preformadas”). Las Catecolaminas participan en diversas 
respuestas a estrés.
La acción de las Catecolaminas está mediada por receptores de 
membrana, que ya vimos que se trataban de receptores acoplados a proteína 
G.
Recordar que estructuralmente las Catecolaminas son Aminas, mientras 
que la Insulina es un péptido. 
HORMONAS EICOSANOIDES: poseen una acción potente y relevante a nivel 
fisiológico. Las Hormonas Eicosanoides se sintetizan a partir de Fosfolípidos.
A partir de Fosfolípidos obtenemos el Ácido Araquidónico, que posee 20 
carbonos y 4 insaturaciones. De esta sustancia base se generan 3 grupos: 
Prostaglandinas, Tromboxanos y Leucotrienos. Poseen acciones bien 
diferenciadas entre ellos. 
A diferencia de los ejemplos de la Insulina y las Catecolaminas, las 
Hormonas Eicosanoides no se almacenan, SE PRODUCEN BAJO DEMANDA. 
Son sustancias muy potentes que sólo se sintetizan en ab sea demandas 
fisiológicas. 
La acción de las Hormonas Eicosanoides es Paracrina y su acción está 
mediada por receptores de membrana. O sea, actúan en receptores de 
membrana en células que están vecinas a donde se generaron. 
Las HORMONAS ESTEROIDEAS también actúanen forma Paracrina. Algo 
para destacar en este caso, es que las Hormonas Esteroideas atraviesan la 
membrana plasmática, por lo tanto, su acción es a través de Receptores 
Nucleares. 
Las Hormonas Esteroideas al ser hidrofóbicas, viajan a través del 
torrente sanguíneo unidas a proteínas transportadoras. Como ejemplos de 
Hormonas Esteroideas tenemos: Cortisol, Aldosterona, Estradiol, y 
Testosterona. Todas se sintetizan a partir de Colesterol como molécula 
base. 
Con respecto a la Vitamina D: se sintetiza a partir de Dehidrocolesterol a través
de la Luz Ultravioleta (UV). 
Las HORMONAS RETINOIDES son Liposolubles, por lo que si acción se 
da a través de Receptores Nucleares. Se forman en diversos tejidos. Regulan el
crecimiento, la supervivencia y la diferenciación celular. 
Con respecto a las HORMONAS TIROIDEAS, se parte de una Hormona muy 
grande, de 660 kDa de PM, llamada Tiroglobulina y posee varios residuos de 
Tirosina.
A esas Tirosinas se le puede incorporar Iodo en su estructura. Luego por 
proteólisis se generan las Hormonas Tiroideas T3 (Triyodotironina) y T4 
(Tiroxina), que se almacenan en vesículas intracelulares. Las Hormonas 
Tiroideas son liberadas cuando hay un requerimiento. Tienen acción catabólica 
de generación de energía. Su acción es a través de Receptores Nucleares. 
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS Y LIBERACIÓN HORMONAL
Las glándulas endocrinas principales están sombreadas en rosa.
Tenemos un “sensado” de diferentes estímulos del ambiente por 
el Sistema Nervioso Central (SNC) que regula la liberación de un montón de 
Hormonas. Tenemos un montón de tejidos blanco diferentes, donde se generan
acciones diversas. 
De la Pituitaria Anterior se muestra que se pueden producir 6 
Hormonas distintas: Corticotrofina, Tirotrofina, Hormona Foliculoestimulante, 
Hormona Luteinizante, Somatotrofina y Prolactina. 
De la Pituitaria Posterior tenemos la producción de Vasopresina y 
Oxitocina.
A través de un Sistema Hipotálamo-Hipofisario, tenemos 8 
Hormonas que se producen y van a ir a impactar a diversos tejidos blanco, con 
funciones completamente distintas. 
En relación al SNC también vemos a la Médula Adrenal. Allí se 
produce la liberación de Epinefrina. 
Los principales sistemas endocrinos y sus tejidos blanco. 
Las señales que se originan en el sistema nervioso central (arriba) 
pasan a través de una serie de retransmisiones a los tejidos blanco 
finales (debajo de todo). 
Además de los sistemas mostrados, el timo, la glándula pineal y los 
grupos de células en el tracto gastrointestinal también secretan 
hormonas. Las líneas discontinuas representan conexiones 
neuronales.
Anteriormente, en varios libros, el sistema digestivo no aparecía como 
parte del sistema endócrino. En los últimos años, más allá de Insulina y 
Glucagón que eran bien conocidos y se producían en el Páncreas, se empezó a 
difundir que existían varias Hormonas que producía el Estómago. Un ejemplo 
de hormona que produce el estómago es la Grelina, que tiene que ver con el 
control del apetito, se libera cuando se vacía el estómago estimulando el 
apetito. 
También existen unos péptidos que son sintetizados en diferentes partes
del Intestino: GLP-1, GLP-2, Oxintomodulina, y PYY3-36. Tienen que ver mucho 
son la saciedad, en el sentido que el Intestino es el órgano que recibe 
nutrientes y sensa que hay cantidad suficiente. Así envía una señal que hace 
que se frene el apetito. 
Aparte de las hormonas conocidas (insulina, glucagón) tanto el 
estómago como el intestino secretan hormonas que modulan el 
apetito
 Estómago: grelina, que se libera cuando se vacía el estómago y 
estimula el apetito. 
Duodeno: GIP inhibe el apetito
 Intestino Grueso: GLP-1, -2, PYY3-36 inhiben el apetito
Tener en cuenta que hay una íntima relación entre el Sistema Nervioso Central 
(SNC) y el sistema endócrino: hablamos del origen neuroendócrino de las 
señales Hormonales.
Orígenes neuroendocrinos de las señales hormonales. (a) Ubicación 
del hipotálamo y la glándula pituitaria.
Es muy relevante conocer el Sistema Hipotálamo-Hipofisario. Ya mencionamos 
que existen dos partes de la Pituitaria o Hipófisis: la parte Anterior y la parte 
Posterior.
Orígenes neuroendocrinos de las señales hormonales. (b) 
Detalles del sistema hipotálamo-pituitario. Las señales de las 
neuronas conectadas estimulan al hipotálamo para que secrete 
factores liberadores en un vaso sanguíneo que transporta las 
hormonas directamente a una red capilar en la hipófisis anterior. En 
respuesta a cada factor de liberación hipotalámico, la hipófisis 
anterior libera la hormona apropiada en la circulación general. 
Las hormonas hipofisarias posteriores se sintetizan en las neuronas 
que surgen en el hipotálamo, se transportan a lo largo de los axones a
las terminaciones nerviosas de la hipófisis posterior y se almacenan 
allí hasta que se liberan en la sangre en respuesta a una señal 
neuronal
Las dos hormonas de la hipófisis anterior presentan una estructura 
muy similar con variaciones sólo en dos residuos de aminoácidos y sin 
embargo con funciones muy diferentes.
 Relación con conceptos vistos de estructura-función de proteínas.
 
Dolor, temor, infección, hemorragia, hipoglucemia hacen que el SNC se 
desaten estímulos que van a ir al Hipotálamo liberando CRH (Hormona 
liberadora de Corticotrofina) en concentraciones de nanogramos (ng). 
Cuando la CRH impacta en la Pituitaria anterior, ésta produce y libera 
Adrenocorticotrofina (ACTH) en concentraciones de microgramos (μg). 
Por último, la Glándula Adrenal libera Cortisol en concentraciones de 
miligramos (mg). El Cortisol lo que va a hacer si justamente uno de los 
estímulos fue la hipoglucemia, es aumentar la glucosa en sangre. 
Notar cómo a partir de nanogramos de una molécula (ng) estamos 
produciendo finalmente miligramos (mg) de otra. Tenemos una amplificación 
global en ese sistema de 106 veces (un millón de veces: 1.000.000). Esta 
amplificación es una de las características de los sistemas hormonales. 
Cascada de liberación de hormonas generada a partir de un estímulo 
al sistema nervioso central que es transmitido al hipotálamo.
En cada tejido endocrino a lo largo de la vía, se recibe un estímulo del 
nivel anterior, se amplifica y se transduce a la liberación de la próxima
hormona en la cascada. 
La cascada es sensible a la regulación en varios niveles a través de la 
inhibición mediante retroalimentación por la hormona producto final 
(en este caso, el cortisol). 
Por lo tanto, el producto regula su propia producción, como en la 
inhibición por retroalimentación de las vías biosintéticas dentro de 
una sola célula.
PERFIL METABÓLICO DE LOS ÓRGANOS MÁS IMPORTANTES
Funciones metabólicas especializadas de los diversos tejidos en los 
mamíferos.
Los órganos tienen funciones metabólicas específicas con interrelación entre 
ellos. 
Ahora vamos a ir tomando órgano por órgano y vamos a ir profundizando en 
cada uno de ellos.
En la tabla se indica en qué capítulo del libro se mencionan los 
distintos caminos bioquímicos ilustrados en las próximas figuras para 
que puedan repasar. 
EN ESTA SE MUESTRA LO RELACIONADO AL METABOLISMO DE 
HIDRATOS DE CARBONO
METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS, NUCLEÓTIDOS Y LÍPIDOS
El Hígado cumple una función metabólica esencial. Es el encargado de 
transformar y distribuir los nutrientes. 
El Hígado ajusta su metabolismo de acuerdo a las condiciones 
imperantes. Tiene la posibilidad de adaptarse y, por ejemplo, responder 
rápidamente a cambios en la glucemia: fabricando Glucosa de novo a demanda
si la glucemia disminuye. Posee una gran adaptabilidad y una elevada 
velocidad de recambio de enzimas. 
En celeste pusimos a la Glucosa 6-Fosfato porque conecta al resto de las vías 
metabólicas que suceden en el Hígado. Vemos que a partir de la Glucosa 6-
Fosfato se genera Glucosa. Eso participa en la regulación de la Glucemia. El 
Hígado tiene un rol central en el control de la Glucemia en un valor de 
alrededor de 4,5 mM o sería 80/85 mg/dl. Esosvalores están en un rango muy 
acotado. 
Otros caminos metabólicos que pueden darse a partir de la Glucosa 6-
Fosfato es: la síntesis de Glucógeno. También tenemos el camino de las 
Pentosas Fosfato, con él podemos generar, por ejemplo, Nucleótidos.
Podemos tener Glucólisis, síntesis de Ácidos Grasos, etc.
Vías metabólicas para la glucosa 6-fosfato en el hígado. 
Las rutas anabólicas generalmente se muestran hacia arriba, las rutas
catabólicas hacia abajo y la distribución hacia otros órganos 
horizontalmente. 
El hígado tiene un papel central en el control de la glucemia vía 
modulación de la gluconeogénesis y captación y fosforilación de la 
glucosa circulante.
El transportador de glucosa de los hepatocitos (GLUT2) permite la 
difusión rápida y pasiva de glucosa para que la concentración de 
glucosa en un hepatocito sea casi la misma que en sangre. La glucosa 
que ingresa a los hepatocitos es fosforilada por la hexoquinasa IV 
(glucoquinasa) para producir glucosa 6-fosfato. La glucoquinasa tiene 
un Km mucho mayor para glucosa (10 mM) que las isoenzimas de 
hexoquinasa de otros tejidos y a diferencia de estas otras isoenzimas, 
no es inhibida por su producto, glucosa 6-fosfato. 
La presencia de glucoquinasa permite que los hepatocitos continúen 
fosforilando la glucosa cuando la concentración de glucosa se eleva 
muy por encima de los niveles que saturarían a otras hexoquinasas. El
alto km de glucoquinasa también asegura que la fosforilación de 
glucosa en los hepatocitos sea mínima cuando la glucemia sea baja, 
evitando que el hígado consuma glucosa como combustible a través 
de la glucólisis. Esto ahorra glucosa para otros tejidos. La fructosa, 
galactosa y manosa todos absorbidos de la intestino delgado, también
se convierten en glucosa 6- fosfato por vías enzimáticas (cap 14). La 
glucosa 6-fosfato es el núcleo del metabolismo de los carbohidratos 
en el hígado. Puede tomar cualquiera de varios principales rutas 
metabólicas dependiendo de las necesidades metabólicas actuales del
organismo. Por la acción de varias enzimas reguladas 
alostéricamente, y a través de regulación hormonal de la síntesis y 
actividad enzimática, el hígado dirige el flujo de glucosa hacia uno o 
más de estos caminos
 
Una de las cosas que hace el Hígado con los Aminoácidos, es sintetizar las 
propias proteínas y enzimas del Hígado. 
Podemos tener síntesis de Nucleótidos, pueden ir al torrente sanguíneo 
para luego formar parte de proteínas de otros tejidos. 
Los Aminoácidos también pueden transformarse en Piruvato para dar 
origen a Glucosa a través de la Gluconeogénesis. 
Lo que se marca en rojo, tiene mucha relevancia durante un ayuno. 
Tenemos una degradación de las proteínas del músculo esquelético y la 
Alanina va al Hígado para transformarse en Glucosa a través de la 
Gluconeogénesis. Esa Glucosa se vuelca al torrente sanguíneo y va al Músculo 
(Ciclo de la Glucosa-Alanina). Entonces, en situaciones donde no tenemos 
suficientes nutrientes, el Hígado transforma la Alanina proveniente de la 
degradación de proteínas en el Músculo, a Glucosa que es necesario 
mantenerlo en niveles adecuados en la sangre. Como veremos es el principal 
combustible del Cerebro. 
Metabolismo de los aminoácidos en el hígado. 
Los aminoácidos que ingresan al hígado siguen varias rutas 
metabólicas importantes. 1 Son precursores de la síntesis de 
proteínas. El hígado renueva constantemente su proteínas propias, 
que tienen una tasa de rotación relativamente alta (vida media 
promedio de horas a días) y también es el sitio de biosíntesis de la 
mayoría de las proteínas plasmáticas. 3 Alternativamente, los 
aminoácidos pasan en el torrente sanguíneo a otros órganos para ser 
utilizados en la síntesis de proteínas tisulares. 3 Otros aminoácidos 
son precursores en la biosíntesis de nucleótidos, hormonas y otros 
compuestos nitrogenados en el hígado y otros tejidos. 4a cuando no 
se necesitan aminoácidos los precursores biosintéticos se 
transaminan o desaminan y se degradan a producir intermedios del 
ciclo de piruvato y ácido cítrico, con varios destinos; 4b el amoniaco 
liberado se convierte en urea. 5 el piruvato se puede convertir a 
glucosa y glucógeno a través de la gluconeogénesis, o 6 puede ser 
convertido a acetil-CoA, que tiene varios destinos posibles: 7 
oxidación a través del ciclo del ácido cítrico y 8 fosforilación oxidativa 
para producir ATP o 9 conversión en lípidos para el almacenamiento. 
10 los intermediarios del ciclo del ácido cítrico pueden ser desviados a
la síntesis de glucosa por gluconeogénesis. El hígado también 
metaboliza los aminoácidos que llegan. intermitentemente de otros 
tejidos. La sangre se suministra adecuadamente con glucosa justo 
después de la digestión y la absorción de carbohidratos en la dieta o 
entre comidas, por la conversión de glucógeno hepático en glucosa en
sangre. Durante el intervalo entre comidas, especialmente si es 
prolongado, algunas proteínas musculares se degradan a amino 
ácidos Estos aminoácidos donan sus grupos amino (por 
transaminación) a piruvato, el producto de la glucólisis, para producir 
alanina, que se transporta al hígado 11 y es desaminado Los 
hepatocitos convierten el piruvato resultante en glucosa en sangre (a 
través de la gluconeogénesis 5), y el amoniaco a urea para excreción 
4b. Un beneficio de esto el ciclo de la glucosa-alanina (cap 18) es 
controlar las fluctuaciones en la glucemia entre comidas.
Con respecto a los lípidos, a partir de Ácidos Grasos se pueden generar 
Acetil CoA. Podemos obtener luego, Colesterol, las Sales Biliares, Hormonas 
Esteroideas. 
Los Ácidos Grasos pueden utilizarse para obtener energía, 
transformándolos en Acetil CoA y entrando en el Ciclo del Ácido Cítrico. 
En el Hígado también se producen ciertas Lipoproteínas al torrente 
sanguíneo. También veremos que hay Ácidos Libres en la sangre en una 
determinada concentración. 
También el Hígado es el encargado de la formación de Cuerpos 
Cetónicos.
Metabolismo de los ácidos grasos en el hígado. 
El colesterol generado sirve para la síntesis de hormonas esteroides
 Los ácidos grasos pueden salir en forma de lipoproteínas o asociados 
a la albúmina sérica para dar combustible al corazón y músculo 
esquelético y/o para ser almacenados en el WAT
 En condiciones energéticas desfavorables el hígado produce cuerpos 
cetónicos a partir de ácidos grasos liberados por el tejido adipose 
blanco que sirven de combustible para el cerebro y el corazón.
Aquí vemos las reservas energéticas en un hombre de 70 kg. Esta tabla 
toma los distintos órganos metabólicos principales y compara las reservas 
energéticas de cada uno de ellos y de qué molécula provienen. Si vemos existe
una categoría de “proteínas mobilizables”, eso significa las proteínas que se 
pueden degradar para sintetizar glucosa. 
El Hígado posee Glucógeno, pero posee bastante menos que el Músculo, 
que es el que mayores reservas de Glucógeno posee. 
En el Tejido Adiposo tenemos una cantidad de triglicéridos enorme que nos 
pueden servir como fuente de energía. Recordar que además energéticamente 
se obtiene mucha más energía de la degradación de Triglicéridos. 
Veremos que, en el Corazón, el sustrato principal a nivel energético son 
los Triglicéridos. 
El tejido adiposo tiene múltiples funciones en el control del 
metabolism
Reservas de energía en un adulto de 70 kg 
Los triglicéridos sobrepasan largamente a cualquier otro sustrato en 
cuanto a provisión de energía potencial.
RESUMEN DE LA DISTRIBUCIÓN DE LÍPIDOS REALIZADA POR EL TEJIDO 
ADIPOSO BLANCO
Existe un Tejido Adiposo Marrón, que está localizado en regiones 
puntuales del organismo (mientras que el blanco está ampliamente 
distribuido). Posee un tamaño de células (adipocitos) menor y poseen múltiples
gotas lipídicas. 
Nosotros sabemos que el tejido adiposo blanco tiene una función 
importantísima como reserva energética. Mientras que el Tejido Adiposo 
Marrón participa en un proceso que se llama “Termogénesis” que es la 
generación de calora través de un ciclo fútil donde no hay fosforilación de ATP,
la fosforilación oxidativa queda desacoplada por UCP-1. De esta manera, el 
Tejido Adiposo Marrón disipa calor. Es por esto que posee un elevado número 
de mitocondrias que justamente están desacopladas. 
El Tejido Adiposo Blanco, es un órgano endócrino (veremos un par de 
hormonas que son producidas por el tejido adiposo). Esto es relativamente 
nuevo en las consideraciones bioquímicas del tejido adiposo como órgano 
endócrino. El Tejido Adiposo marrón tiene que ver con combatir la hipotermia y
potencialmente de la obesidad (porque la energía utilizada no es almacenada, 
sino que se disipa como calor). 
Junto con el cardiomiocito, los adipocitos del Tejido Adiposo Marrón es la célula 
que más Mitocondrias tiene en el organismo. 
En este esquema se muestra bien la diferencia en cuanto a tamaño, 
cantidad de mitocondrias y de gotas lipídicas. Las células del Tejido Adiposo 
Marrón son más pequeñas, con muchas mitocondrias y muchos Lipid droplets o
gotas lipídicas. 
Adipocitos de tejido adiposo blanco y marrón. 
Se muestran fotos de microscopía electrónica (arriba) y diagramas 
esquemáticos (abajo) de adipocitos de ratón típicos de tejido adiposo 
blanco (WAT) y tejido adiposo marrón (BAT). Los adipocitos blancos 
son más grandes y contienen una sola gota de lípidos enorme, que 
empuja las mitocondrias y el núcleo contra la membrana plasmática.
 En los adipocitos marrones, las mitocondrias son mucho más 
prominentes, el núcleo está cerca del centro de la célula y hay 
múltiples gotas pequeñas de grasa.
 
TEJIDO ADIPOSO MARRÓN RODEADO DE BLANCO figura derecha
Micrografía electrónica de barrido coloreada de adipocitos humanos 
en tejido adiposo blanco (WAT). En los tejidos grasos, los capilares y 
las fibras de colágeno forman una red de soporte alrededor de los 
adipocitos esféricos. Casi una gota de grasa absorbe casi todo el 
volumen de cada una de estas células metabólicamente activas. 
En los tejidos grasos, los capilares y las fibras de colágeno forman una
red de soporte alrededor adipocitos esféricos
En este esquema se muestra la proteína desacoplante UCP (Uncoupling 
proteín), que también se llama Termogenina. Está presente en el Tejido 
Adiposo Marrón. 
Entonces no se sintetiza ATP a partir de la ATP Sintasa. El gradiente de 
H+ se utiliza para la disipación de calor. Esto sucede en tejido adiposo marrón. 
El desacople de la fosforilación oxidativa en el tejido adiposo marrón 
mediado por la proteína termogenina (UCP o uncoupling protein) 
genera calor a partir del pasaje de protones sin almacenamiento de 
ATP
 DE ESTE MODO EL BAT PARTICIPA EN EL CONTROL DE LA 
TEMPERATURA CORPORAL Y ADEMAS PROMUEVE EL GASTO DE 
ENERGÍA REDUCIENDO LA MASA CORPORAL
 POR ELLO EL BAT ES UN BLANCO TERAPEUTICO EN EL TRATAMIENTO 
DE LA OBESIDAD
 
Vemos que en los recién nacidos el tejido adiposo marrón se distribuye a
nivel escapular y perirenal. Es un tejido que tiene que ver con la termogénesis 
y por eso antes se creía que sólo estaba en los recién nacidos y que luego 
desaparecía.
A través de la utilización del PET (Tomografía de emisión de positrones), 
donde se utiliza la Deoxiglucosa fluorada como marcador del transporte de 
Glucosa, podemos ver que cuanto más activo sea el tejido en el metabolismo 
de la Glucosa, más color veremos. Esto es muy utilizado para el diagnóstico de 
la presencia de tumores. 
En una persona normal, hay órganos que son muy activos. Sabemos que
ciertos tejidos tienen que tener un determinado porcentaje de actividad: 
Cerebro tiene un determinado porcentaje, Hígado tiene otro porcentaje, 
Músculo esquelético, etc. Ahora si tenemos actividad en regiones donde no son
esperables, eso habla de que hay un tumor que está consumiendo Glucosa.
MEDIANTE ESTE METODO QUE MIDE LA CAPTACION DE GLUCOSA 
RADIACTIVA EN LOS TEJIDOS, SE DETERMINÓ LA PRESENCIA DE TEJIDO 
ADIPOSO BLANCO EN EL HUMANO ADULTO (VER FIGURA SIGUIENTE)
A través de la utilización de este método (PET), hace unos años se 
detectó presencia de Tejido Adiposo Marrón en adultos. Esto quiere decir que 
los adultos poseen tejido adiposo marrón a diferencia de lo que se pensaba 
hasta hace poco que desaparecía en el adulto.
Esto tiene implicancias terapéuticas si uno pudiera modular la actividad del 
tejido Adiposo Marrón y eventualmente transformar más cantidad de tejido 
adiposo blanco en marrón (al menos en el laboratorio esto es posible).
EN LA FOTO DE ARRIBA A LA IZQUIERDA SE MUESTRA LA 
DISTRIBUCION DE TEJIDO ADIPOSO MARRÓN EN UNA MUJER DE 18 
AÑOS PARTICULARMENTE EN LA ZONA SUPRACLAVICULAR Y A LA 
DERECHA LA MISMA IMAGEN SUPERPUESTA CON IMÁGENES DE 
TOMOGRAFÍA COMPUTADA PARA VER LA LOCALIZACIÓN EN LA FOSA 
SUPRACLAVICULAR
 EL GRAFICO MUESTRA LA DISTRIBUCIÓN ANATÓMICA DEL TEJIDO 
ADIPOSO MARRÓN OBTENIDA DE REALIZACIÓN DE PET EN TODO EL 
CUERPO (FOTO DE LA DERECHA) 
ESTOS HALLAZGOS MOSTRARON POR PRIMERA VEZ LA PRESENCIA DE 
BAT EN EL HUMANO ADULTO
El BAT como target terapéutico para el tratamiento de lo obesidad. 
Los adipocitos del WAT pueden transformarse en adipocitos de BAT 
mediante un proceso denominado amarronamiento o “browning”. 
Existen varias moléculas (fitoquímicos, mioquinas, drogas sintéticas y 
hormonas) que pueden estimular este proceso y de este modo su 
utilización podría regular la masa corporal.
El tejido adiposo está presenten en la médula ósea (MAT) y participa 
en varias funciones fisiológicas incluyendo, producción de hormonas 
(adiponectina), remodelado del esqueleto, regulación de la producción
de células de la sangre, control de progresión de tumores. 
Su exceso (figura de la derecha) se asocia a varias alteraciones 
clínicas normales (envejecimiento) y patológicas .
Poseemos dos tipos de fibras en el músculo esquelético: el Músculo Rojo y el 
Músculo Blanco. 
El Músculo Rojo es de baja contractilidad, alta resistencia a la fatiga, es 
rico en mitocondrias y produce ATP.
El Músculo Blanco es de mayor contractilidad, se utiliza cuando se 
requiere máxima velocidad por ejemplo en un sprint (carrera de 100 metros) o 
levantamiento de pesas donde levanto violentamente algo de cero. En general 
utiliza más ATP del provisto, que viene de otros sitios. 
Hay una mezcla de fibras que son aeróbicas y otras que son 
anaeróbicas. El Músculo Blanco está más adaptado a trabajar en anaerobiosis. 
Esa deuda de oxígeno se compensa a posteriori de que sucedió el ejercicio. O 
sea, la cantidad de oxígeno que no consumimos, lo consumimos después del 
ejercicio. 
Existen dos clases generales de tejido muscular, que difieren en 
función fisiológica y utilización de combustible. 
El músculo de contracción lenta, también llamado músculo rojo, 
altamente resistente a la fatiga. Eso produce ATP por el proceso 
relativamente lento pero constante de fosforilación oxidativa. El 
músculo rojo es muy rico en mitocondrias y irrigado por redes muy 
densas de vasos sanguíneos, que aportan el oxígeno esencial para la 
generación de ATP. El músculo de contracción rápida, o músculo 
blanco, tiene menos mitocondrias que el músculo rojo y menos vasos 
sanguíneos, pero puede desarrollar una mayor tensión y hacerlo más 
rápido. El músculo blanco se fatiga más rápidamente porque cuando 
está activo utiliza el ATP mucho más rápido de lo que puede 
sintetizarlo.
El Músculo posee mucho contenido de Glucógeno como reserva de 
energía disponible. Poseen muy poquito de Triglicéridos. Tenemos la 
posibilidad de movilizar proteínas en el caso de que se requieran en un punto 
alejado de lo fisiológico como sería el ayuno prolongado. La movilización de 
proteínas ocurre cuando todos los nutrientes que se disponían en el Músculo y 
en el Tejido Adiposo se agotan o se están por agotar. Es el último recurso para 
proveer energía al cuerpo. 
Esta movilización de proteínas ocurre en un pequeño porcentaje en el 
inicio del ayuno y se va incrementando hasta un determinado momento. 
Cuando se utilizan esas proteínas mobilizables, luego hay una adaptación a lautilización de Triglicéridos. Una persona puede vivir sin comer durante un 
montón de tiempo utilizando los triglicéridos que tiene en el tejido adiposo. 
Las reservas energéticas del músculo esquelético se acumulan 
en forma de glucógeno principalmente.
¿Cuáles son los sustratos energéticos para el músculo esquelético?
En condiciones de actividad moderada o en reposo, se está utilizando 
como sustrato en el músculo esquelético los ácidos grasos. También de la 
Glucosa que está en la sangre y en el caso de que hubiera cuerpos cetónicos 
elevados, también lo utilizaría.
Si la actividad pasa a ser intensa (correr), se utiliza el Glucógeno del 
músculo. Ese Glucógeno dura un tiempo. Una vez que se acaban, pasado un 
determinado tiempo, se empiezan a utilizar Triglicéridos. Ese Glucógeno se 
transforma en Lactato porque parte del músculo está adaptado o diseñado 
para trabajar (en condiciones aeróbicas en algunos momentos) en condiciones 
anaeróbicas si la exigencia de trabajo es mayor del ATP que podemos 
proveerle con el oxígeno que respiramos. Eso genera como producto o 
subproducto el Lactato, que debe ser depurado. 
En el esquema también aparece la Fosfocreatina, que es una sustancia 
que está en el músculo esquelético que ayuda a que el ATP se mantenga en 
niveles adecuados durante la actividad muscular intensa. La Fosfocreatina se 
transforma en Creatina y ese fosfato de alta energía se transfiere al ADP 
generando ATP.
Fuentes de energía para la contracción muscular. 
El músculo esquelético puede utilizar ácidos grasos libres, 
cuerpos cetónicos o glucosa como combustible, según el grado de 
actividad muscular. En el músculo en reposo se consume 
principalmente ácidos grasos libres del tejido adiposo y cuerpos 
cetónicos del hígado. Estos se oxidan y degradan para formar acetil-
CoA, que ingresa al ciclo de Krebs para oxidación a CO2. La 
consiguiente transferencia de electrones al O2 proporciona la energía 
para la síntesis de ATP por fosforilación oxidativa. EL músculo 
moderadamente activo utiliza glucosa de la sangre Además de ácidos 
grasos y cuerpos cetónicos, la glucosa se fosforila, luego se degrada 
por glucólisis a piruvato, que se convierte en acetil-CoA y se oxida a 
través de el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa. 
En músculos de contracción rápida cuando su actividad es 
máxima, la demanda de ATP es tan grande que el flujo sanguíneo no 
puede proporcionar O2 y combustibles lo suficientemente rápido como
para suministrar suficiente ATP por respiración aeróbica solamente. 
Bajo estas condiciones, el glucógeno muscular almacenado se 
descompone en lactato por fermentación. Cada unidad de glucosa se 
degrada y produce tres ATP, porque la fosforólisis del glucógeno 
produce glucosa 6-fosfato (a través de glucosa 1-fosfato), ahorrando 
el ATP que normalmente se consume en la reacción de la hexoquinasa.
La fermentación del ácido láctico responde más rápido que la 
fosforilación oxidativa a una mayor necesidad de ATP, que 
complementa el ATP basal obtenido por oxidación aeróbica de otros 
combustibles a través de ciclo del ácido cítrico y cadena respiratoria. 
El uso de la glucosa de la sangre y el glucógeno muscular como 
combustibles para la actividad muscular es estimulado por la 
epinefrina que estimula tanto la liberación de glucosa del hígado y la 
hidrólisis del gucógeno en el tejido muscular. La cantidad 
relativamente pequeña de glucógeno (aproximadamente 1% del peso 
total del músculo esquelético) limita la cantidad de energía glicolítica 
disponible durante el esfuerzo total. Además, la acumulación de 
lactato y consecuente La disminución del pH en los músculos 
máximamente activos reduce su eficiencia El músculo esquelético, sin 
embargo, contiene otra fuente de ATP, la fosfocreatina (10 a 30 mM), 
que puede regenerar rápidamente ATP a partir de ADP por la reacción 
de la creatina quinasa.
La Fosfocreatina es generado a partir de 3 Aminoácidos, y al reaccionar 
con el ADP, le transfiere el fosfato de alta energía generando ATP durante la 
actividad. Luego, durante la recuperación, la Creatina se transforma de vuelta 
en Fosfocreatina. O sea que es una reacción reversible.
O sea, tenemos una cantidad de Fosfocreatina en el músculo que actúa 
como “buffer” de fosfatos de alta energía. Cuando falta el ATP y no es 
adecuado para los niveles de exigencia muscular que tenemos, se utiliza 
fosfocreatina como proveedor de fosfato de alta energía y mantenimiento del 
ATP.
 La Fosfocreatina tiene un ΔG de hidrólisis más negativo que el ATP.
Durante los períodos de contracción activa y glucólisis, esta 
reacción procede predominantemente en la dirección de síntesis de 
ATP; durante la recuperación del esfuerzo, la misma enzima 
resintetiza la fosfocreatina a partir de creatina y ATP.
 La fosfocreatina tiene mayor energía libre de hidrólisis que el 
ATP.
Durante los períodos de contracción activa y glucólisis, esta 
reacción procede predominantemente en la dirección de síntesis de 
ATP; durante la recuperación del esfuerzo, la misma enzima 
resintetiza la fosfocreatina a partir de creatina y ATP.
 La fosfocreatina tiene mayor energía libre de hidrólisis que el 
ATP.
Dijimos que el Músculo Blanco utilizaba más ATP del provisto. Cuando la 
demanda de trabajo muscular es tan alta, que no nos alcanza el ATP presente, 
usamos la Fosfocreatina como aporte de Fosfato para mantener el ATP en 
niveles adecuados. 
Analicemos el gráfico como capas desde adelante hacia atrás: notar que 
la Fosfocreatina (PCr) baja durante el ejercicio, para transformarse en ATP y 
poder utilizarse durante el ejercicio. Durante la recuperación la Fosfocreatina 
vuelve a los niveles aproximados que teníamos al principio.
Dados los niveles relativamente altos de ATP y fosfocreatina en 
el músculo, estos compuestos se pueden detectar en el músculo 
intacto, en tiempo real, por espectroscopía de RMN.
 La creatina sirve para transportar equivalentes de ATP desde la 
mitocondria a los sitios de consumo de ATP y puede ser un factor 
limitante en el desarrollo de nuevo tejido muscular.
La creatin quinasa citosólica (cCK) y mitocondrial (mCK) 
participa en la regeneración del ATP luego del trabajo biológico.
En el Músculo se produce ATP por la glucólisis para una contracción 
rápida. El Glucógeno se hidroliza, libera ATP que es utilizado para el trabajo 
Muscular y en la condición de anaerobiosis o anaerobiosis parcial se genera 
Lactato como subproducto. Ese Lactato viaja por la sangre hacia el Hígado, 
donde es reciclado para formar Glucosa que es liberada al Torrente sanguíneo 
y puede ser utilizado nuevamente por el Músculo u otros órganos. 
Cooperación metabólica entre el músculo esquelético y el hígado: el 
ciclo de Cori.
Los músculos extremadamente activos usan glucógeno como fuente 
de energía, que genera lactato a través de la glucólisis. Durante la 
recuperación, parte de este lactato se transporta al hígado y se 
convierte en glucosa a través de la gluconeogénesis Esta glucosa se 
libera a la sangre y se devuelve a los músculos para reponer sus 
reservas de glucógeno. 
El camino general (glucosa a lactato a glucosa) constituye el ciclo de 
Cori.
En este esquema se muestra la Alanina que se forma por la degradación 
de las proteínas en el músculo en condiciones particulares. Esa Alanina puede 
viajar al Hígado y ser incorporado al proceso de Gluconeogénesis para 
sintetizar Glucosa (Gluconeogénesis). Éste se llama el Ciclo de la Alanina-
Glucosa.
La Fosfocreatina se sintetizaba a partir de Glicina, Arginina y Metionina. 
La Fosfocreatina durante el ejercicio intenso pasa a creatina por acción de la 
Creatina Kinasa que transfiere el Fosfato de alta energía de la Fosfocreatina al 
ADP para formar ATP.
Hay una pérdida tanto de Fosfocreatina como de Creatina durante el día.
El pool de Fosfocreatina y de Creatina no se mantiene constante si no existe un
proceso de biosíntesis o de incorporación a partir de la dieta. 
La Fosfocreatina se cicla y forma la Creatinina,y por eso de pierde un 
porcentaje. Lo mismo ocurre con la Creatina. La Creatinina no sirve para nada 
de lo que venimos hablando de transferencia de Fosfatos, es como una 
molécula inútil en ese sentido. Esa pérdida de Fosfocreatina y de Creatina, se 
compensa por la biosíntesis a partir de los 3 Aminoácidos que vimos o por la 
incorporación a través de la dieta (proteína: carne y leche). 
 La Fosfocreatina es utilizada muchas veces como suplemento por 
deportistas que demandan un trabajo físico mayor a lo normal. 
Parte de la creatina y la fosfocreatina se descomponen 
espontáneamente para formar creatinina.
 Para mantener altos niveles de creatina, estas pérdidas tienen 
que ser reemplazadas, ya sea por creatina dietética, obtenida 
principalmente de carnes (músculo) y productos lácteos o mediante la 
síntesis de novo de creatina a partir de glicina, arginina y metionina, 
que ocurre principalmente en hígado y riñón. 
La síntesis de novo de creatina es un consumidor principal de 
estos aminoácidos, particularmente en veganos, para quienes esta es 
la única fuente de creatina. Las plantas no contienen creatina. El 
tejido muscular tiene un sistema específico para absorber la creatina 
exportada por el hígado o riñón de la sangre a las células, contra un 
sustancial gradiente de concentración. La absorción eficiente de 
creatina en la dieta requiere ejercicio continuo; sin ejercicio, la 
suplementación con creatina es de poco valor. En el riñón sano, la 
creatinina formada a partir de creatina se elimina eficientemente de la
sangre al orina. Cuando la función renal es defectuosa, los niveles de 
creatinina aumentan. El aumento de creatinina en sangre se asocia 
con insuficiencia renal.
Los Cardiomiocitos tienen una gran cantidad de Mitocondrias 
(aproximadamente un 50% del volumen de la célula es ocupado por la célula). 
Esto es debido a la necesidad de generar ATP.
El Corazón, esencialmente utiliza como fuente de energía a los Ácidos 
Grasos de preferencia a otros sustratos energéticos. Por eso los Ácidos Grasos 
tienen un flujo continuo. 
Micrografía electrónica del músculo cardíaco. En las 
mitocondrias del tejido cardíaco, el piruvato (de glucosa), los ácidos 
grasos y los cuerpos cetónicos se oxidan para impulsar la síntesis de 
ATP. 
Este metabolismo aeróbico constante permite que el corazón 
humano bombee sangre a una velocidad de casi 6 l itros/minuto, o 
aproximadamente 350 litros por hora.
Para el Cerebro es crítica la presencia de Glucosa, ya que, en una dieta 
normal, la única fuente energética del Cerebro es la Glucosa. 
Como alternativa, si dejamos de comer, se empiezan a generar Cuerpos 
Cetónicos que comienzan a compensar esa baja en la Glucemia. Los Cuerpos 
Cetónicos son la única alternativa como sustrato energético para el Cerebro.
Combustibles que suministran ATP para el cerebro. La fuente de 
energía utilizada por el cerebro varía con el estado nutricional. En 
condiciones normales el cerebro consume glucosa como fuente única 
de combustible. Durante la inanición parte de la glucosa consumida se
reemplaza por cuerpos cetónico, principalmente el β-hidroxibutirato.
 El transporte electrogénico por la ATPasa de Na + K + mantiene
el potencial transmembrana esencial para la transferencia de 
información entre las neuronas.
 
Tomografía de emisión de positrones (PET)
En la diapo de la página que sigue, se menciona a la sangre como 
vinculador entre los distintos órganos que venimos viendo.
Siempre hablamos de rangos normales. Algunos rangos son muy 
estrechos. En la sangre, los electrolitos Sodio, Potasio y Calcio están en 
concentraciones muy fijas. Si se alteran aunque sea un poco, vamos a tener 
consecuencias severas.
La composición de la sangre. 
La sangre entera puede separarse en plasma sanguíneo y 
células mediante centrifugación. 
Alrededor del 10% de el plasma sanguíneo son solutos, de los 
cuales aproximadamente el 10% consiste de sales inorgánicas, 20% de
moléculas orgánicas pequeñas y 70% de proteínas plasmáticas.
 Se enumeran los principales componentes disueltos. La sangre 
contiene muchas otras sustancias, a menudo en pequeñas cantidades.
Estos incluyen otros metabolitos, enzimas, hormonas, vitaminas, 
oligoelementos y pigmentos biliares. Las mediciones de las 
concentraciones de componentes en el plasma sanguíneo son 
importantes en diagnóstico y tratamiento de muchas enfermedades. 
Para muchos componentes sanguíneos, un estado estable 
dinámico: la concentración del componente cambia poco, aunque es 
continuo el flujo que ocurre entre el tracto digestivo, la sangre y la 
orina. Los niveles plasmáticos de Na+, K+ y Ca2 permanecen cerca de 
140, 5 y 2.5 mM, respectivamente, con poco cambio en respuesta a la 
ingesta Cualquier cambio significativo en estos valores puede 
provocar enfermedades graves o la muerte. Los riñones juegan un 
papel especialmente importante en el mantenimiento del equilibrio 
iónico mediante el filtrado selectivo de residuos productos y exceso 
de iones fuera de la sangre al tiempo que evita la pérdida de 
nutrientes e iones esenciales.
Como dijimos, el rango de “normalidad” para algunas sustancias es muy 
estrecho. Eso sucede también para la Glucosa. Los valores normales de 
Glucemia son alrededor de 70-100 mg/dl. Si lo pasamos a molar veremos que 
es alrededor de 4 a 5,5 mM. La variabilidad posible es muy pequeña. 
En la diapo se muestra las consecuencias graves que suceden si nos 
baja la Glucemia por debajo de los valores normales: desde sudoración, 
temblores, hasta convulsiones coma y la muerte. 
Dijimos que el Hígado tenía un rol central en el control de la Glucemia. El
rango tiene que ser muy estrecho y hay muchos puntos de control.
En el gráfico que aparece en la diapo, se grafica Glucosa en sangre en 
mg/100 ml en función de la edad. Vemos cómo la glucemia va aumentando en 
función de la edad. Esto quiere decir que hay un montón de sistemas que 
regulan la glucemia pero que con la edad empiezan a fallar. 
La concentración de glucosa en sangre está sujeta a una estricta 
regulación. Se mencionó el requerimiento constante de glucosa por 
parte del cerebro y el papel del hígado para mantener la glucosa en 
sangre en la normalidad rango, 60 a 90 mg/100 ml de sangre completa
(promedio de 4,5 mM). Cuando la glucosa en sangre en un humano cae
a 40 mg/100 ml (hipoglucemia), la persona experimenta confusión 
mental; reducciones adicionales conducen al coma, convulsiones y en 
hipoglucemia extrema, muerte. Mantener la concentración normal de 
glucosa en sangre es una prioridad muy alta del organismo y por ello 
hay una variedad de mecanismos reguladores que han evolucionado 
para lograr ese fin. Entre los reguladores más importantes de la 
glucemia se encuentran la hormonas insulina, glucagón y epinefrina, 
como veremos en la próxima clase. 
Debido a fallas en los procesos reguladores se observa un progresivo 
aumento de la glucemia con la edad (gráfico de la derecha).
INTEGRACION DEL METABOLISMO DE LOS MAMIFEROS
Concepto importante: “La Homeostasis del metabolismo depende mucho
de la Glucemia”. Por eso hablamos de que la Glucosa en sangre está en un 
rango muy estrecho. 
Hay varios actores que regulan la Glucemia para tenerla en un valor 
constante a lo largo del tiempo, más allá de lo que esté sucediendo en el 
individuo: si está expuesto a nutrientes, si no está expuesto a nutrientes, si 
está haciendo ejercicio, si está en reposo, etc.
La acción que ejercen las hormonas que mencionaremos (Insulina, 
Glucagón, Adrenalina y Cortisol), depende principalmente de su acción en 
Hígado, Músculo Esquelético y Tejido Adiposo. 
Los ajustes minuto a minuto que mantienen el nivel de glucosa 
en sangre cercano a 4,5 mM, involucran las acciones combinadas de 
insulina, glucagón, epinefrina y cortisol en procesos metabólicos en 
muchos tejidos corporales, pero especialmente en hígado, músculo y 
tejido adiposo. 
La insulina indica a los tejidos que la glucosa en sangre es más 
alta de lo necesario; como resultadolas células absorben el exceso de 
glucosa de la sangre y lo pasan a glucógeno y triacilglicéridoso para 
su almacenamiento. El glucagón indica que la glucosa en sangre es 
demasiado baja y los tejidos responden produciendo glucosa a través 
de la degradación de glucógeno y (en el hígado) gluconeogénesis y 
oxidando lípidos para reducir el uso de glucosa.
 La epinefrina se libera en la sangre para preparar los músculos, 
los pulmones y corazón para un estallido de actividad. 
El cortisol media la respuesta del cuerpo al stress pero a más 
largo plazo.
En esta clase discutiremos qué sucede en el estado postprandial, en un 
ayuno de corta duración (por ejemplo, cuando nos vamos a dormir y estamos 
aproximadamente 8 horas sin comer) y en un ayuno prolongado (en este 
último caso nos alejamos de la fisiología, sería si estoy más de 72 h sin comer).
También veremos algunos aspectos de la diabetes mellitus, que es una 
enfermedad de alta incidencia, con muchas consecuencias negativas para el 
paciente.
Regulación del metabolismo de carbohidratos en el hígado. Las 
flechas indican relaciones causales entre los cambios que conectan. 
Mostrando disminución o aumento.
 Las flechas rojas conectan los eventos que resultan de un nivel alto 
de glucosa en sangre. 
Las flechas azules conectan eventos que resultan de un nivel bajo de 
glucosa en sangre.
En el cuerpo de una persona de 70 kg circulan en la sangre 4 
gramos de glucosa. Esta es la cantidad necesaria para llenar un 
cuchara de té. Aunque estos 4 g constituyen una fracción 
infinitamente pequeña de la masa del organismo total, una gran 
variedad de células dependen de eso y son sensibles a su presencia. 
Una caída brusca de la glucemia origina disfunción metabólica, 
neuroglucopenia, convulsiones y muerte. 
Por el contrario, una elevación persistente en la glucemia 
conduce a "toxicidad por glucosa". La toxicidad de la glucosa 
contribuye a la disfunción celular y a patologías agrupada como 
“complicaciones de la diabetes”.
 La homeostasis de glucosa requiere la comunicación entre 
órganos e integración de señales. Los órganos pueden ejercer efectos 
mediante el control directo del flujo de glucosa (líneas negras) o 
indirectamente por señales humorales (hormonas) y neurales (líneas 
azules).
El Estado postprandial es inmediatamente después de comer. Ponemos 
en la diapo que es el “reinado de la Insulina” porque es la Hormona dominante 
en esta etapa. La Insulina es una Hormona netamente ANABÓLICA. 
O sea, favorece el ingreso de los nutrientes a los tejidos y la síntesis de 
macromoléculas a partir de moléculas más chiquitas. Si bien existe la hormona 
de crecimiento, la Insulina es una hormona de crecimiento: hace que el 
individuo pueda crecer en base a la incorporación de esos nutrientes y a la 
acumulación de diferentes macromoléculas de reserva. 
El sistema endocrino del páncreas. 
El páncreas contiene células exocrinas que secretan enzimas 
digestivas en forma de zimógenos, y grupos de células endocrinas, los
islotes de Langerhans. Los islotes contienen células α, β y γ. 
Cada tipo de célula secreta una hormona peptídica específica
La Insulina es producida en las Células β del Páncreas. ¿Cómo es 
que la Insulina se libera desde el Páncreas en respuesta a los niveles de 
Glucosa en sangre (Glucemia)? En las Célula β del Páncreas participa el 
transportador de Glucosa GLUT2 que tiene un Km=15-20 mM. Ese Km le 
permite adaptarse a las variaciones de la Glucemia. La entrada de Glucosa a la 
célula β a través del GLUT2, lleva a la Glucólisis, Ciclo del Ácido Cítrico y 
Fosforilación Oxidativa. Esto lleva a un aumento en la concentración de ATP a 
nivel intracelular. 
El aumento en la concentración de ATP intracelular se sensa como una 
señal para cerrar canales de K+, que normalmente están en la membrana 
plasmática de las células β sacando K+ hacia el exterior. 
El cierre de los canales de K+ lleva a una despolarización. La 
despolarización favorece la apertura de los canales de Ca2+ dependientes de 
voltaje, con el consecuente ingreso de Ca2+ desde el exterior hacia el interior 
celular. 
El aumento de la concentración Ca2+ intracelular lleva a la liberación de 
las vesículas de Insulina hacia el exterior celular. Esto se logra ya que existen 
vesículas intracelulares donde ya está preformada la Insulina y está lista para 
ser liberada al torrente sanguíneo frente a esta señal. 
Regulación de la secreción de insulina por las células β 
pancreáticas. 
Cuando el nivel de glucosa en la sangre es alto, el metabolismo 
activo de la glucosa en la célula β eleva la [ATP] intracelular, cierra los
canales de K + en la membrana plasmática y por lo tanto despolariza 
la membrana. 
En respuesta al cambio en el potencial de membrana, los 
canales de Ca2 + activados por voltaje se abren, permitiendo que el 
Ca2 + fluya hacia el interior de la célula y también se libere del 
retículo endoplásmico en respuesta a la elevación inicial de la [Ca2 +] 
en el citosol. En base a ese aumento se desencadena la liberación de 
insulina por exocitosis de gránulos donde se encuentra preformada.
En el caso en que ha pasado poco tiempo de la ingesta, se dice que 
estamos ante un Hígado Lipogénico. Se está favoreciendo la síntesis de 
Triglicéridos (TAG) a partir de la Glucosa que viene del torrente sanguíneo. 
Dijimos que el Hígado distribuye y almacena distintos nutrientes. En este
caso del Hígado Lipogénico, es una consecuencia directa de la Insulina, que es 
una Hormona Anabólica por excelencia. 
El estado postprandial: El hígado lipogénico. 
Inmediatamente después de una comida rica en calorías, 
glucosa, ácidos grasos y aminoácidos ingresan al hígado.
 Las flechas azules muestran el camino de la glucosa; flechas 
naranjas el de los lípidos
 La insulina liberada en respuesta a la alta concentración de 
glucosa en sangre estimula la absorción de glucosa por los tejidos. 
Parte de la glucosa se exporta a cerebro para sus necesidades 
energéticas y algunas para el tejido adiposo y muscular. 
En el hígado, el exceso de glucosa se oxida a acetil-CoA, que se 
utiliza para sintetizar ácidos grasos para exportación como 
triacilgliceroles en VLDL al tejido adiposo y al músculo esquelético.
 El NADPH necesario para la síntesis de lípidos se obtiene por 
oxidación. de glucosa en la ruta de la pentosa fosfato. Los 
aminoácidos en exceso son convertido a piruvato y acetil-CoA y 
también se utilizan para la síntesis de lípidos. Las grasas incorporadas
de la dieta se mueven a través del sistema linfático, como 
quilomicrones, desde del intestino para llegar al hígado, músculo y 
tejido adiposo.
En esta tabla vemos los efectos de la Insulina en la Glucemia: 
básicamente captación de Glucosa por las células y almacenaje como 
Triacilgliceroles y Glucógeno. 
Los efectos de la Insulina es aumento de la captación de Glucosa en el 
músculo, tejido adiposo y el Hígado. Aumento de la síntesis de Glucógeno en el
Hígado y el Músculo. Disminución de la degradación del Glucógeno en esos 
mismos tejidos. Aumento de la Glucólisis en el hígado y el músculo. Y aumento 
de la síntesis de Ácidos Grasos en el Hígado, y de Triacilgliceroles en el tejido 
adiposo. 
EFECTOS METABÓLICOS DE LA INSULINA: PRINCIPALES TEJIDOS Y
PROTEÍNAS/ENZIMAS QUE PARTICIPAN EN DICHOS EFECTOS
 La insulina es una hormona anabólica muy potente,
 Estimula la captación de glucosa por las células (tejido adiposo, 
músculo esquelético), 
Estimula la síntesis de glucoquinasa hepatica favoreciendo el 
ingreso de glucosa al 
hígado 
Estimula la síntesis de glucógeno e inhibe su degradación 
(hígado y músculo 
esquelético). 
Aumenta la glucólisis (hígado y músculo esquelético) 
Aumenta la síntesis de ácidos grasos (hígado) 
Aumenta la síntesis de TAG (tejido adiposo)
Tenemos el concepto que la Insulina es una Hormona Anabólica y actúa 
en un estado postprandial. Ahora vamos a hablar de un AYUNO DE CORTA 
DURACIÓN, donde la hormona preponderante es el Glucagón. 
Aquí tenemos una tabla equivalentea la que teníamos para la Insulina, 
pero ahora para analizar los efectos del Glucagón en la Glucemia: básicamente
la función del Glucagón es la producción y liberación de Glucosa por el 
Hígado. 
Nosotros tenemos a la Insulina, por un lado, y por el otro lado las otras 
tres hormonas: Glucagón, Adrenalina y Cortisol, que balancean las acciones de 
la Insulina. Dado que la acción de la Insulina es muy potente, participan estas 3
Hormonas de manera directa controlando su acción. Después veremos que hay
hormonas que modulan indirectamente o de una manera diferente la 
sensibilidad de la Insulina. 
Las acciones metabólicas del Glucagón son netamente opuestas a la de 
la Insulina. El Glucagón favorece la degradación del Glucógeno e inhibe su 
síntesis en el Hígado. En el Hígado también disminuye la Glucólisis. Como 
efecto global lo que está sucediendo con eso es: Hay menos Glucosa que se 
almacena como Glucógeno en el Hígado y menos Glucosa que se utiliza como 
combustible en el Hígado. O sea, se economiza la Glucosa. Dijimos que el 
Cerebro era un órgano que consumía únicamente Glucosa, entonces es 
importante economizar la Glucosa cuando hay pocos nutrientes. 
Lo que se favorece es la movilización de Ácidos Grasos desde el Tejido 
adiposo para que se utilicen los lípidos en vez de la Glucosa. De esta manera, 
menos Glucosa es utilizada como combustible en el Hígado y el Músculo 
Esquelético. 
Notar que la tabla también nos muestra que el Glucagón favorece la 
Cetogénesis (formación de Cuerpos Cetónicos). Su efecto metabólico es 
proveer una alternativa metabólica a la Glucosa como fuente de energía para 
el cerebro. 
EL GLUCAGON INDUCE UN AUMENTO DE LA GLUCEMIA MEDIANTE
LA COMBINACIÓN DE 
VARIOS MECANISMOS 
HÍGADO: 
AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN DE GLUCOSA Y LIBERACIÓN POR 
PARTE DEL HÍGADO 
DISMINUCIÓN DE SÍNTESIS DE GLUCÓGENO 
DISMINUCIÓN DE LA GLUCÓLISIS (PARA QUE NO SE CONSUMA 
GLUCOSA)
 AUMENTO DE LA GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE GLICEROL, 
AMINOÁCIDOS Y 
OXALACETATO 
AUMENTO DE LA CETOGÉNESIS 
TEJIDO ADIPOSO: 
AUMENTO DE LA MOBILIZACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS PARA 
QUE NO SE CONSUMA 
GLUCOSA
En este ayuno de corta duración, se favorece la movilización de Ácidos 
Grasos. Así los 
lípidos pueden ser utilizados en lugar de Glucosa. Los Cuerpos Cetónicos
producidos en el 
Hígado van a ir a compensar si hay alguna deficiencia de Glucemia en el 
caso de que el 
ayuno se prolongue por un determinado tiempo. En un ayuno regular 
(como cuando nos 
vamos a dormir), la cantidad de Cuerpos Cetónicos es baja. Eso se 
incrementa mucho si el 
ayuno se prolonga.
El estado de ayuno. El hígado glucogénico. 
Después algunas horas sin comida, el hígado se convierte en la 
principal fuente de 
glucosa para el cerebro.
 El glucógeno del hígado se hidroliza y la glucosa 1-fosfato 
producida se convierte a 
glucosa 6-fosfato y luego a glucosa libre que es liberada al 
torrente sanguíneo. 
Tanto los aminoácidos provenientes de la degradación de 
proteínas en el hígado y los 
músculos como el glicerol proveniente de la hidrólisis de 
triacilglicéridos (TAG) en el 
tejido adiposo se utilizan para la gluconeogénesis.
 El hígado usa ácidos grasos como su combustible principal y el 
exceso de acetil-CoA se 
convierte en cuerpos cetónicos para exportar a otros tejidos; el 
cerebro depende 
especialmente de este combustible cuando la glucosa es escasa.
 (Las flechas azules siguen el camino de la glucosa; las flechas 
naranja, el camino de los 
lípidos y las flechas violeta el camino de los aminoácidos.)
El Ayuno Prolongado es algo fuera de lo fisiológico, cuando la persona no come 
por más de 2 días. En la tabla se muestran combustibles metabólicos 
disponibles en un hombre normal de 70 kg y en un hombre obeso de 140 kg. 
La persona normal tiene alrededor de 15 kg de tejido adiposo. Esa 
persona si deja de comer, puede vivir aproximadamente 3 meses con sus 
reservas energéticas (principalmente de las kcal provenientes de los 
Triglicéridos). 
Una persona obesa, las otras sustancias que pueden ser utilizadas como 
fuente de energía no varían prácticamente, lo que sí varía es el tejido adiposo. 
El aumento en la masa corporal es a expensas del aumento en el tejido 
adiposo. Si esta persona comienza un ayuno, podría vivir potencialmente 14 
meses en base a las reservas energéticas que tiene de Triglicéridos. 
Con el progreso del ayuno de moderado a prolongado 
(inanición), el metabolismo se 
adapta y cambia para proporcionar combustible para el cerebro. 
Las reservas de combustible de un humano adulto sano son de 
tres tipos: glucógeno 
almacenado en el hígado en pequeñas cantidades y en los 
músculos; grandes cantidades 
de triacilglicerol en tejido adiposo y proteínas tisulares que 
pueden ser degradadas 
cuando sea necesario para proporcionar combustible. 
Un adulto obeso puede tener más de la mitad de su peso 
compuesto de tejido adiposo. 
Para comparación se muestran períodos estimados de 
supervivencia para un ayuno 
prolongado en el caso de un adulto de peso promedio y en el de 
una persona obesa que 
consuman 1800 calorías por día.
Este esquema hay que tenerlo muy presente e intentar recordarlo. Se 
grafica la concentración plasmática de diferentes compuestos en función de los
días de ayuno. Notar en este esquema lo ínfimo que resulta el ayuno de la 
noche. Los cambios que ocurren en un ayuno fisiológico, son muy pequeños. 
No confundirnos con lo que veremos ahora en el gráfico. 
Si el ayuno se prolonga en el tiempo, la Glucemia disminuye. Esto va a 
variar depende la persona y la sensibilidad a la Insulina que tenga. 
Vemos que a lo largo de los días de ayuno hay un incremento de β-
Hidroxibutirato (Cuerpo Cetónico), aumento de Acetoacetato y Acetona, que 
también son Cuerpos Cetónicos
Para destacar, se ve que hay movilización de Ácidos grasos, pero no se 
incrementa con una pendiente tan empinada como el caso de los Cuerpos 
Cetónicos. 
Concentraciones plasmáticas de ácidos grasos, glucosa y 
cuerpos cetónicos durante 40 días de inanición.
 A pesar de los mecanismos para mantener el nivel de glucosa 
en sangre (AZUL). , la glucosa comienza a disminuir dentro de los 2 
días de ayuno 
El nivel de cuerpos cetónicos (ROJO), prácticamente igual a 0 
antes del ayuno, aumenta 
dramáticamente después de 2 a 4 días de ayuno, siendo el 
hidroxibutirato el principal 
contribuyente. 
Estas cetonas solubles en agua, acetoacetato y beta-
hidroxibutirato, sustituyen a la 
glucosa como fuente de energía para el cerebro durante un 
ayuno prolongado. 
La acetona, un cuerpo cetónico menor, no se metaboliza pero se 
elimina en el aliento. 
También se produce un aumento pero mucho menor de los 
ácidos grasos en la sangre 
(NARANJA), pero este aumento no contribuye al metabolismo 
energético en el cerebro 
porque los ácidos grasos no pueden atravesar la barrera 
hematoencefálica.
Recordar que los Cuerpos Cetónicos se forman en el Hígado. 
Formación de cuerpos cetónicos y exportación desde el hígado.
 Condiciones que promueven la gluconeogénesis (diabetes no 
tratada, ingesta 
severamente reducida de alimentos). El proceso de cetogénesis 
enlentece el ciclo del 
ácido cítrico (al extraer oxaloacetato) y mejora la conversión de 
acetil-CoA en
acetoacetato.
 La coenzima A liberada durante el proceso permite la oxidación 
continua de ácidos 
grasos para generar energía. 
Figura de CAPÍTULO 21, CATABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS
En esta tabla se habla del metabolismo energético durante el ayuno 
prolongado (starvation es un ayuno prolongado, es una persona que no recibe 
nutrientes por mucho tiempo) por eso hablamos de 3 días y 40 días.
Intercambio y consumo de combustible: el combustible utilizado por el 
cerebro en el tercer día es mucho más Glucosa, pero cuando llegamos al día 
40, el consumo de Cuerpos Cetónicos pasa a ser mucho mayor. 
Notar que la Lipólisis prácticamente no se ve afectada durante este 
ayuno no fisiológico. 
Tenemos una inicial degradación de proteínas musculares(3er día), que 
luego se estabiliza. 
Como dijimos que se trata de reemplazar a la Glucosa como combustible
a lo largo que persiste el ayuno, vemos que la liberación de Glucosa por el 
Hígado, que es su principal regulador, es menor en los 40 días de ayuno (es un 
período prolongado de ayuno). 
SE MUESTRA LA VARIACIÓN EN LA UTILIZACION DE SUSTRATOS 
PARA BRINDAR ENERGÍA 
CON EL TIEMPO DE AYUNO
 La glucemia disminuye debido a una menor producción de 
glucosa por parte del hígado 
Los cuerpos cetónicos reemplazan a la glucosa en el consumo 
por el cerebro.
En la diapo se muestra la utilización de los Cuerpos Cetónicos como 
combustible. 
Una persona con diabetes no controlada (o sea, sin tratamiento) 
tiene un estado energético metabólico comparable a lo que es un ayuno 
prolongado. Eso se desprende de lo que dijimos antes: la Insulina posee un 
efecto anabólico, si la Insulina falla o está en menos concentración de la que 
tiene que estar el ingreso de los nutrientes que favorece la Insulina 
normalmente no se produce. Entonces esa persona, aunque coma un montón, 
lo nutrientes no se pueden utilizar porque esa Insulina está fallando en su 
acción o está en menos concentración que lo normal. Entonces, esa situación 
es equivalente a un ayuno porque no estamos recibiendo nutrientes a nivel 
celular. 
Veamos algunos de puntos centrales en el metabolismo energético en el
hígado durante un ayuno prolongado o en un diabético no controlado: tenemos
degradación de proteínas, que da lugar a Aminoácidos Glucogénicos. Esos 
Aminoácidos van a ir al Ciclo de Krebs. Los Aminoácidos que llegan al Hígado 
por otra parte dan lugar a la formación de Urea.
El Oxalacetato del Ciclo de Krebs se deriva a la Gluconeogénesis. Así se 
produce Glucosa que va a ir al torrente sanguíneo para poder ser utilizada por 
el Cerebro. La falta de Oxalacetato, que se deriva hacia la Gluconeogénesis, 
previene la entrada del Acetil CoA al Ciclo de Krebs. Por lo tanto, en esa 
condición se acumula Acetil CoA. La acumulación de Acetil Coa, favorece la 
formación de Cuerpos Cetónicos (Cetogénesis). Esos Cuerpos Cetónicos son 
liberados al torrente sanguíneo y son utilizados por el Cerebro como 
combustible. 
Los Ácidos Grasos importados desde el Tejido Adiposo, son oxidados 
como combustible produciendo Acetil CoA. Entonces tenemos acumulación de 
Acetil CoA por la oxidación de los Ácidos Grasos y por derivar el Oxalacetato a 
la Gluconeogénesis. Por lo tanto, como efecto final tenemos la producción de 
Cuerpos Cetónicos. 
Es decir que una persona diabética no controlada está en un estado 
Cetogénico. Tenemos una condición donde hay mayor formación de cuerpos 
cetónicos respecto a una condición normal. 
En la tabla que mostramos en el ayuno prolongado (titulado “fuel 
metabolism in starvation”: metabolismo energético en un ayuno prolongado) 
veíamos que teníamos degradación de proteínas musculares, pero dijimos que 
eso ocurría en etapas iniciales y que luego se estabiliza hacia una degradación 
constante pero baja. ¿Qué quiere decir? Que el Hígado frente a la alternativa
de utilizar proteínas musculares o utilizar Triglicéridos, utiliza 
Triglicéridos fundamentalmente.
Figura 30 capítulo 23
 Metabolismo en el hígado durante el ayuno prolongado (EN UN
PACIENTE DIABÉTICO SIN 
TRATAMIENTO SE OBSERVAN LAS MISMAS ADAPTACIONES) 
Los pasos numerados se describen en el texto. Después del
agotamiento de los 
carbohidratos almacenados (glucógeno), la gluconeogénesis en
el hígado se convierte en 
la principal fuente de glucosa para el cerebro. (flechas azules).
El NH3 de la desaminación 
de aminoácidos se convierte en urea y es excretado (flechas
verdes). Los aminoácidos 
glucogénicos de la descomposición de las proteínas (flechas
violeta) proporcionan 
sustratos para la gluconeogénesis), y la glucosa se exporta al
cerebro. Los ácidos grasos 
del tejido adiposo son importados por el hígado y oxidados a
acetil-CoA (flechas naranjas). 
El acetil-CoA es el material de partida para la formación de
cuerpos cetónicos en el hígado 
y la exportación al cerebro para servir como la principal fuente
de energía (flechas rojas). 
Cuando la concentración de cuerpos cetónicos en la sangre
excede la capacidad de los 
riñones para reabsorber cetonas, estos compuestos comienzan a
aparecer en la orina 
(cetonuria).
En los primeros días de una condición de ayuno prolongado, las
proteínas musculares se degradan e hidrolizan rápidamente
(proteólisis) para dar lugar a aminoácidos que son transportados al
hígado para generar glucosa. Cuando el ayuno continúa, este
fenómeno se enlentece, de modo de preservar las estructuras
corporales. 
Las principales fuentes de energía durante la inanición son los
triacilglicéridos depositados en el tejido adiposo junto con los cuerpos
cetónicos y la glucosa que produce el hígado.
Mencionamos que teníamos 3 Hormonas: Adrenalina, Glucagón y 
Cortisol, que se oponían a la acción de la Insulina. 
La principal acción de la Adrenalina es la preparación para la acción. 
El efecto inmediato a nivel fisiológico es el aumento en la frecuencia cardíaca, 
en la presión sanguínea y dilatación de los pasajes respiratorios. El efecto neto 
de todo esto es el aumento de la distribución del O2 a los tejidos 
(principalmente el músculo). 
A nivel metabólico, la Adrenalina es una hormona que se opone a las 
acciones de la Insulina. Posee acciones parecidas al Glucagón. La Adrenalina 
favorece la degradación del Glucógeno y disminuye su síntesis en el Hígado y 
en el Músculo, favorece la Gluconeogénesis en el Hígado, aumenta la Glucólisis
en el Músculo. Algo relevante a nivel de sus efectos y de potenciar las acciones
de otras hormonas e inhibir otras, vemos que la Adrenalina favorece la 
secreción de Glucagón. ¿Esto para qué lo hace? Esto es una potenciación de 
sus efectos. Yo favorezco la liberación de otra hormona que ayuda a sus 
efectos. Y también se inhibe la secreción de otra hormona que tiene el efecto 
contrario, se inhibe la secreción de Insulina. Esto en su conjunto refuerza los 
efectos de la Epinefrina/Adrenalina. 
Efectos metabólicos y fisiológicos de la epinefrina
. Actúa principalmente sobre el músculo, el tejido adiposo y el 
hígado. 
Activa la glucógeno fosforilasa e inactiva la glucógeno sintasa 
mediante fosforilación de las enzimas dependiente de AMPc, 
estimulando así la conversión de glucógeno hepático en glucosa en 
sangre, el combustible para realizar trabajo muscular anaeróbico. 
La epinefrina también promueve la descomposición anaeróbica 
del glucógeno muscular por fermentación de ácido láctico, 
estimulando la formación de ATP glucolítico. 
La estimulación de la glucólisis se logra elevando la 
concentración de fructosa 2,6- bisfosfato, un potente activador 
alostérico de la enzima glucolítica clave fosfofructoquinasa-1. 
La epinefrina también estimula la movilización de lípidos en 
tejido adiposo, activando (por fosforilación dependiente de AMPc) a la
lipasa sensible a hormonas y liberando a la cobertura de perilipina 
que cubre la gota de lípidos (Capítulo 17). 
Finalmente, la epinefrina estimula la secreción de glucagón e 
inhibe la secreción de insulina, reforzando su efecto movilizador de 
sustratos energéticos e inhibidor de su almacenamiento
El Cortisol es una hormona que se libera en respuesta al estrés, 
incluyendo como un estresor a la disminución de la glucemia. 
Tanto a la Adrenalina como el Cortisol las vamos a ver dentro de un 
conjunto de hormonas que pueden ser consideradas “Hormonas 
diabetogénicas” porque se oponen a la acción de la Insulina. Si yo a un animal 
le inyecto Cortisol en una concentración elevada durante 3 o 4 días, genero un 
estado de Insulino-resistencia, porque estoy poniendo en concentraciones muy 
altas a una hormona que se opone a las acciones de la Insulina. O sea que 
puedo tener un modelo de Insulino-resistencia animal inyectándole Cortisol 
durante un período de 3 o