CICLO KREBS ÁCIDO CÍTRICO

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INGESTA RICA 
EN CARBOHIDRATOS
1) MOVILIZACIÓN DE GLUCOSA 
DEL TORRENTE SANGUÍNEO
2) METABOLISMO DE LA GLUCOSA
GLUCOSA
G
L
U
C
Ó
L
IS
IS
INGESTA RICA EN CARBOHIDRATOS
METABOLISMO DE LA GLUCOSA
PIRUVATO
G
L
U
C
Ó
L
IS
IS
GLUCÓGENO
DURANTE EL AYUNO
NADPH
RIBOSA 5-FOSFATO
CONDICIONES AERÓBICAS
CICLO DEL ÁCIDO
CÍTRICO FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
DESTINO DEL PIRUVATO EN CONDICIONES AERÓBICAS: 
RESPIRACIÓN AERÓBICA: INCLUYE GLUCÓLISIS, CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO 
Y FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
¿EN DÓNDE SUCEDE ESTO?
PARTE DEL PROCESO DE RESPIRACIÓN ES LLEVADO 
A CABO EN LA MITOCONDRIA
MATRIZ
MEMBRANA 
INTERNA 
MITOCONDRIALMITOCONDRIAL
MEMBRANA 
EXTERNA 
MITOCONDRIAL
Espacio
intermembranal
Membrana externa
Permeable a moléculas pequeñas e iones
Membrana interna
Impermeable a moléculas pequeñas e iones (H+)
Presenta:
Complejos I a IV
ADP-ATP translocasaADP-ATP translocasa
ATP sintasa (FoF1)
Otros transportadores de membrana
Matriz
Contiene:
Complejo piruvato deshidrogenasa
Enzimas del ciclo del ácido cítrico
Enzimas de la b-oxidación
Enzimas de la oxidación de aa
DNA, ribosomas
ATP, ADP, Pi, Mg
2+, Ca2+, K+
VII. CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO
I. Generalidades
II. Fuentes del Acetil-CoA. Reacciones anapleróticas
III. Regulación
IV. Importancia del ciclo como proveedor de esqueletos 
carbonados para otras vías metabólicascarbonados para otras vías metabólicas
CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO
CICLO DE LOS ÁCIDOS TRICARBOXÍLICOS (CICLO TCA)
CICLO DE KREBS (Por su descubridor)
FORMA PARTE DEL PROCESO DE RESPIRACIÓN CELULARFORMA PARTE DEL PROCESO DE RESPIRACIÓN CELULAR
Procesos moleculares mediante los que las células
consumen oxígeno (O2) y producen dióxido de carbono (CO2)
GRASAS POLISACÁRIDOS PROTEÍNAS
ÁCIDOS GRASOS
Y GLICEROL
GLUCOSA Y
OTROS AZÚCARES
AMINOÁCIDOS
ACETIL CoAACETIL CoA
CICLO 
DE
KREBS
CoA
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
ATP
CO2
CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO
CICLO DE LOS ÁCIDOS TRICARBOXÍLICOS (CICLO TCA)
CICLO DE KREBS (Por su descubridor)
Hans Krebs Lipmann
EL CICLO DE KREBS ES 
UN CICLO ANFIBÓLICO PORQUE:
A) ES CATABÓLICO (Se lleva a cabo la oxidación del carbono 
proveniente de otras vías)
B) ES ANABÓLICO (Es proveedor de esqueletos carbonados
para otras vías metabólicas) 
Proteínas
Glucosa
Lípidos
CICLO 
DE
KREBS
Acetil-CoA
Proteínas Lípidos
CO2
SÍNTESIS
SE LLEVA A CABO EN LA MATRIZ MITOCONDRIAL
PARA PODER INICIAR EL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO
ES NECESARIA LA PRODUCCIÓN DE
ACETIL-CoA
(ACETATO ACTIVADO)
1. EL PIRUVATO SE OXIDA A ACETIL-CoA Y CO2
1. Es una reacción previa al ciclo de Krebs
2. Es una reacción irreversible ΔG’0= -33.4 kJ/mol
3. Es una reacción catalizada por el complejo de la PIRUVATO DESHIDROGENASA
(SON TRES ENZIMAS: E1 + E2 + E3)
4. El complejo requiere de 5 COENZIMAS: el pirofosfato de tiamina (TPP), el flavina
adenina dinucleótido (FAD), el coenzima A (CoA-SH), el nicotinamida adenina
dinucleótido (NAD) y el lipoato.
TIAMINA TPP
RIBOFLAVINA FAD
NICOTINAMIDA NAD
V
IT
A
M
IN
A
S
NICOTINAMIDA NAD
PANTOTENATO CoA-SHV
IT
A
M
IN
A
S
5. Cataliza una DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA, proceso de oxidación irreversible, 
donde el piruvato pierde un grupo carboxilo en forma de molécula de CO2, mientras 
que los dos carbonos restantes se transforman en el grupo acetilo del Acetil-CoA
E1= PIRUVATO DESHIDROGENASA
E2= DIHIDROLIPOIL TRANSACETILASA
E3= DIHIDROLIPOIL DESHIDROGENASA
ESTRUCTURA DEL COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA
E2
E1= PIRUVATO DESHIDROGENASA
Contiene TPP en su sitio activo
E2= DIHIDROLIPOIL TRANSACETILASA
Contiene 3 dominios: de unión a lipoilo, de unión a E1 y E3 y
el dominio de aciltransferasa
LA PIRUVATO DESHIDROGENASA CONSTA DE 3 ENZIMAS
Y CINCO COENZIMAS 
y CoA-SH
E3= DIHIDROLIPOIL DESHIDROGENASA
Contiene FAD
Grupos prostéticos
y NAD
b-Mercapto-
Adenina
Grupo tiol
reactivo
EL COENZIMA CONTIENE UN GRUPO TIOL REACTIVO (-SH) DE IMPORTANCIA
FUNDAMENTAL EN SU PAPEL COMO TRANSPORTADOR DE GRUPOS ACILO
EN DIVERSAS REACCIONES METABÓLICAS
LOS GRUPOS ACILO SE UNEN COVALENTEMENTE AL GRUPO TIOL FORMANDO
TIOÉSTERES QUE SON DE ELEVADA ENERGÍA LIBRE DE HIDRÓLISIS
b-Mercapto-
etilamina Ácido pentoténico
Ribosa 3’-fosfato
3’-Fosfoadenosina difosfato
Coenzima A
EL LIPOATO TIENE DOS GRUPOS TIOL QUE PUEDEN SER OXIDADOS 
REVERSIBLEMENTE FORMANDO UN ENLACE DISULFURO
PUEDE TRANSPORTAR ELECTRONES Y GRUPOS ACILO
LOS NUCLEÓTIDOS DE NICOTINAMIDA
DESHIDROGENACIÓN
340 nm
OXIDORREDUCTASAS
“DESHIDROGENASAS”
260 nm
NAD+ + 2e- + 2H+ NADH + H+
NADP+ + 2e- + 2H+ NADPH + H+
E’o
E’o
LOS NUCLEÓTIDOS DE FLAVINA
Se encuentran fuertemente 
unidos a las FLAVOPROTEÍNAS
GRUPOS PROSTÉTICOS
TIPO DE REACCIONES LLEVADAS A CABO DURANTE LA DESCARBOXILACIÓN
OXIDATIVA DEL PIRUVATO:
1. Descarboxilación
2. Oxidación
3. Transferencia
.-El piruvato se combina con el TPP y se descarboxila formando
un hidroxietilo
.- El grupo hidroxietilo se oxida formando un grupo acetilo
.- El acetilo formado se transfiere al lipoato que está unido a un 
residuo de lisina en E2
E1
E2
DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DEL PIRUVATO A ACETIL-CoA POR
EL COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA
Piruvato
Piruvato Dihidrolipoil Dihidrolipoil
deshidrogenasa transacetilasa deshidrogenasa 
E1 E2 E3
Hidroxietil-
TPP
DURANTE LA DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA, LOS INTERMEDIARIOS NUNCA
ABANDONAN LA SUPERFICIE ENZIMÁTICA
4 de las 8 reacciones son 
oxidaciones:
requieren coenzimas que entran 
oxidadas y salen reducidas, lo que 
implica que los sustratos quedaron 
oxidados
Los productos del Ciclo 
son CO2, ATP/GTP, 
VISIÓN GENERAL DEL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO
En una vuelta del Ciclo 
hay dos 
descarboxilaciones que 
no tienen los CARBONOS
transportados por la 
Acetil-Co-A
son CO2, ATP/GTP, 
NADH y FADH2
REACCIÓN 1. Formación de citrato
1. Primera reacción del ciclo de Krebs
2. Es una reacción irreversible ΔG’0= -32.2 kJ/mol
3. Es catalizada por la CITRATO SINTASA
4. Cataliza la condensación de Acetil-CoA con oxalacetato para dar lugar a citrato
REACCIÓN 2. Formación de isocitrato vía cis-aconitato
1. Es una reacción reversible ΔG’o=13.3 kJ/mol
2. Es catalizada por la aconitasa (aconitato hidratasa)
3. Requiere de un centro ferro-sulfurado (no es una reacción redox)
4. Cataliza la isomerización reversible del citrato y el isocitrato, con el cis-aconitato
como intermediario
LA ACONITASA CONTIENE UNA AGRUPACIÓN [4 Fe-4S]
REACCIÓN 3. OXIDACIÓN DEL ISOCITRATO A a-CETOGLUTARATO Y CO2
1. Es una reacción irreversible
2. Es catalizada por la isocitrato deshidrogenasa (IDH)
3. Requiere de Mg2+ o Mn2+ y NAD+ o NADP+ (dependiendo de la especie)
4. Cataliza la descarboxilación oxidativa del isocitrato dando lugar a la formación
de a-cetoglutarato
ES UN HOMODÍMERO
Ceccarelli et al. (2002)
J. Biol. Chem. 277:43454
IDH (NADP+) de corazón 
de mamíferos
MECANISMO CATALÍTICO DE LA ISOCITRATO DESHIDROGENASA
EL ISOCITRATO PIERDE UN CARBONO POR DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA
1. El isocitrato se une al enzima y es oxidado a través de una transferencia de 
hidruro al NAD+ O NADP+ formando oxalosuccinato
2. El carbonilo resultante favorece el paso de descarboxilación junto con la interacción 
con el Mn2+
3. Reordenamiento del intermediario enol para generar a-cetoglutarato
REACCIÓN 4. OXIDACIÓN DEL a-CETOGLUTARATO A 
SUCCINIL-CoA Y CO2
1. Es una reacción irreversible ΔG’0= -33.5 kJ/mol
2. Es catalizada por el complejo de la a-cetoglutarato deshidogenasa
3. Cataliza la descarboxilación oxidativa del a-cetoglutarato liberando los
segundos CO2 y NADH del ciclo
4. EL COMPLEJO ES ANÁLOGO AL DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA
E1 (a-cetoglutarato deshidrogenasa)
E2 (dihidrolipoil transuccinilasa)
E3 (dihidrolipoil deshidrogenasa) idéntica al de la piruvato deshidrogenasa
a-cetoglutarato Succinil-CoA
Complejo de la
a-cetoglutarato
deshidrogenasaSuccinil- CoA sintetasa : Fosforilación a nivel de 
sustrato – Rotura tioester y formacion de GTP
REACCIÓN 5. CONVERSIÓN DE SUCCINIL-CoA EN SUCCINATO
Succinil-CoA
Succinil-CoA Succinato
Succinil-CoA
sintetasa
REACCIÓN 5. CONVERSIÓN DE SUCCINIL-CoA EN SUCCINATO
1. Es una reacción reversible ΔG’0= -2.9 kJ/mol
2. Es catalizada por la succinil-CoA sintetasa (Succínico tiocinasa) indicando
la participación de un nucleósido trifosfato
3. Es la hidrólisis del enlace tioéster favoreciendo la síntesis de un enlace fosfoanhídrido
del GTP (MAMÍFEROS) o del ATP (PLANTAS Y BACTERIAS)
Es un heterotetrámero
Las subunidades a contienen el residuo 
His246 y el sitio de unión para el CoA
CoA
Wolodko et al. (1994)
J. Biol. Chem. 269:10883
His246 y el sitio de unión para el CoA
Las subunidades b confieren especificidad 
por ADP o GDP
1 MOLÉCULA DE ACETIL-CoA
OXIDADO HASTA:
2 MOLÉCULAS DE CO2
2 NADHs2 NADHs
1 GTP
PARA COMPLETAR EL CICLO EL SUCCINATO DEBE SER CONVERTIDO EN
OXALOACETATO, LO CUAL SE CONSIGUE MEDIANTE LAS TRES REACCIONES
RESTANTES DEL CICLO
CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO
REACCIÓN 6. OXIDACIÓN DEL SUCCINATO A FUMARATO
Succinato
deshidrogenasadeshidrogenasa
Succinato Fumarato
REACCIÓN 6. OXIDACIÓN DEL SUCCINATO A FUMARATO
1. Es una reacción reversible ΔG’0= 0 kJ/mol
2. Llevada a cabo por la succinato deshidrogenasa (COMPLEJO II: succinato:quinona
oxidoreductasa)
Es una proteína unida a la membrana interna mitocondrial (en procariotas unida a la
membrana plasmática) 
3. Requiere de FAD+ y de agrupaciones Fe-Sulfurados
Es un tetrámero
Agrupaciones Fe - S
FAD+ Y QUINONAS
Oyedotun y Lemire (2004)
J. Biol. Chem. 279:9424
La Succinato deshidrogenasa es una proteína unida a la 
membrana interna mitocondrial 
(en procariotas unida a la membrana plasmática)
Oyedotun y Lemire (2004)
J. Biol. Chem. 279:9424
LA SUCCINATO DESHIDROGENASA CATALIZA LA OXIDACIÓN
DEL SUCCINATO PARA FORMAR FUMARATO
ESPECIE OXIDADA: SUCCINATO
ESPECIE REDUCIDA: FADH2
PASO DE ELECTRONES DESDE EL SUCCINATO A TRAVÉS DEL FAD Y LOSPASO DE ELECTRONES DESDE EL SUCCINATO A TRAVÉS DEL FAD Y LOS
CENTROS Fe-S HACÍA LA CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES 
REACCIÓN 7. HIDRATACIÓN DEL FUMARATO A MALATO
1. Es una reacción reversible ΔG’0= -3.8 kJ/mol
2. Llevada a cabo por la Fumarasa (Fumarato hidratasa)
3. Cataliza la hidratación del doble enlace del fumarato a través de un estado de
transición de un carbanión
Fumarato
Fumarasa
Fumarato
Malato
Fumarasa
REACCIÓN 8. OXIDACIÓN DE MALATO A OXALOACETATO
1. Última reacción del ciclo
2. Es una reacción reversible
3. Catalizada por la malato deshidrogenasa
4. Requiere de NAD+
5. El enzima unido al NAD+ cataliza la oxidación del malato a oxalacetato,
mediante la oxidación del grupo hidroxilo del malato para formar una cetona 
Malato Oxaloacetato
Malato
deshidrogenasa
DESCARBOXILACIÓN 
OXIDATIVA
CONDENSACIÓN
ISOMERIZACIÓN
GLUCOSA
PIRUVATO
ACETIL-CoA
CITRATO
OXALOACETATO ISOCITRATO
REACCIONES IRREVERSIBLES
ÁCIDOS GRASOS AMINOÁCIDOS
DESHIDRATACIÓN
HIDRATACIÓN
DESHIDROGENACIÓN
FOSFORILACIÓN A
NIVEL DE SUSTRATO
DESCARBOXILACIÓN 
OXIDATIVA
a-CETOGLUTARATO
MALATO SUCCINIL-CoA
FUMARATO SUCCINATO
PRODUCTOS DE UNA VUELTA DEL CICLO=
3 NADH, 1 FADH2, 1 GTP Y 2 CO2
POR UNA VUELTA DEL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO 
SE PRODUCEN LAS SIGUIENTES TRANSFORMACIONES:
1. Un grupo acetilo es oxidado a dos moléculas de CO2, un proceso en el 
que participan 4 pares de electrones (los átomos de carbono del acetilo 
entrante al ciclo “Acetil-CoA” NO SE OXIDAN)
2. Tres moléculas de NAD+ son reducidas a NADH (3 pares de e-)
3. Una molécula de FAD+ es reducida a FADH2 (1 par de e-)
4. Se produce un grupo fosfato de “alta energía” en forma de GTP (o ATP)
8 electrones CADENA TRANSPORTADORA DE ELECTRONES
NADH (2 e-) rinde 3 ATP por lo tanto de 3 NADH se producen 9 ATP
FADH2 (2 e-) rinde 3 ATP
UNA VUELTA DEL CICLO DE KREBS GENERA 12 ATP
REGULACIÓN DEL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO
REGULACIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE ACETIL-CoA A 
TRAVÉS DEL COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA
E1 + E2 +E3
1) POR ALOSTERISMO
ES INHIBIDA ALOSTÉRICAMENTE
POR LOS METABOLITOS QUE INDICAN UNA
SUFICIENCIA DE ENERGÍA METABÓLICA
(ATP, Acetil-CoA, NADH y ácidos grasos)
ES ACTIVADA CUANDO LAS DEMANDAS
ENERGÉTIAS SON MAYORES
(AMP, CoA, NAD+, Ca2+
2) POR MODIFICACIÓN COVALENTE
EL COMPLEJO ES INHIBIDO POR LA FOSFORILACIÓN DE E1
REGULACIÓN DEL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO
ENZIMAS QUE CATALIZAN
LAS REACCIONES
IRREVERSIBLES DEL
CICLO:
CITRATO SINTASA
ISOCITRATO
DESHIDROGENASADESHIDROGENASA
a-CETOGLUTARATO 
DESHIDROGENASA
MECANISMOS DE REGULACIÓN DEL CICLO DE KREBS 
3 MECANISMOS:
1) DISPONIBILIDAD DE SUSTRATO
2) INHIBICIÓN POR PRODUCTO
3) INHIBICIÓN COMPETITIVA POR RETROALIMENTACIÓN 3) INHIBICIÓN COMPETITIVA POR RETROALIMENTACIÓN 
DE LOS INTERMEDIARIOS QUE SE LOCALIZAN MÁS 
ADELANTE A LO LARGO DEL CICLO
4) POR MODIFICACIÓN COVALENTE (ISOCITRATO
DESHIDROGENASA SE REGULA POR FOSFORILACIÓN)
REGULACIÓN DE LA CITRATO SINTASA
1) LA ACTIVIDAD DE ESTE ENZIMA VARÍA EN FUNCIÓN DE
LA CONCENTRACIÓN DE SUSTRATOS (OXALACETATO Y
ACETIL-CoA)
DISPONIBILIDAD DE SUSTRATO
2) EL CITRATO ES UN INHIBIDOR COMPETITIVO, ÁSÍ COMO
ES INHIBIDA POR NADH3) 
2) EL CITRATO ES UN INHIBIDOR COMPETITIVO, ÁSÍ COMO
EL SUCCINIL-CoA (POR RETROALIMENTACIÓN)
4) EL ATP
REGULACIÓN DE LA ISOCITRATO DESHIDROGENASA
1) POR MODIFICACIÓN COVALENTE:
LA FOSFORILACIÓN DEL RESIDUO
SER113 (SITIO ACTIVO)
INACTIVA EL ENZIMA
2) POR ALOSTERISMO
MODULADOR POSITIVO ES EL ADP
3) ES ACTIVADA POR Ca2+
REGULACIÓN DE LA a-CETOGLUTARATO 
DESHIDROGENASA
1) ES INHIBIDA POR SU PRODUCTO EL SUCCINIL-CoA
2) POR NADH
3) ES ACTIVADA POR Ca2+
EL CICLO DE KREBS ES 
UN CICLO ANFIBÓLICO PORQUE:
A)ES CATABÓLICO (Se lleva a cabo la oxidación del carbono 
proveniente de otras vías)
B) ES ANABÓLICO (Es proveedor de esqueletos carbonados
para otras vías metabólicas) 
Proteínas
Glucosa
Lípidos
CICLO 
DE
KREBS
Acetil-CoA
Proteínas Lípidos
CO2
SÍNTESIS
VÍAS QUE UTILIZAN INTERMEDIARIOS DEL CICLO:
1. LA BIOSÍNTESIS DE GLUCOSA (GLUCONEOGÉNESIS)
SE UTILIZA EL MALATO
2. LA BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS (ÁCIDOS GRASOS Y 
ESTEROLES)
SE UTILIZA CITRATO Y SUCCINIL-CoA
3. LA BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS
SE UTILIZA EL a-CETOGLUTARATO, EL OXALOACETATO 
(POR TRANSAMINACIÓN)
4. LA BIOSÍNTESIS DE PORFIRINAS
UTILIZA EL SUCCINIL-CoA
EL CICLO ES PROVEEDOR DE ESQUELETOS CARBONADOS
REACCIONES QUE REPONEN LOS INTERMEDIARIOS 
DEL CICLO DE KREBS
DENOMINADAS REACCIONES ANAPLERÓTICAS (RELLENAR)
1)
Piruvato carboxilasa
2) Fosfoenolpiruvato +CO2 + GDP Oxalacetato + GTP
3) FOSFOENOLPIRUVATO + HCO3
- OXALACETATO + Pi
4) PIRUVATO + HCO3
- + NAD(P)H MALATO + NAD(P)+
PEP carboxicinasa
PEP carboxilasa
Enzima málico
DIAGRAMA DEL CICLO DEL 
ÁCIDO CÍTRICO
QUE INDICA
LAS
POSICIONES
EN LAS QUE SE RETIRAN
ALGUNOS METABOLITOS 
(VÍAS ANABÓLICAS)
Y LOS PUNTOS EN LOS
QUE LAS REACCIONES
ANAPLERÓTICASANAPLERÓTICAS
REPONEN LOS 
INTERMEDIARIOS
DEL CICLO QUE SE
HAN AGOTADO