Cryptosporidium parvum

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Figura 10.1. Oocistos de Cryptosporidium parvum. 
Teñido rápido de ácido frío 5 µm. 
Introducción
La especie Cryptosporidium comprende 
un grupo muy grande de parásitos intracelu-
lares obligados estrechamente relacionados 
que causan enfermedades diarreicas transito-
rias en la mayoría de las especies de mamífe-
ros en todo el mundo, incluyendo humanos. 
Todos se transmiten a través de alimentos y 
agua contaminados fecalmente.1,3 La mayoría 
de las especies tienen amplias gamas de hués-
pedes. Se ha demostrado que ocho especies 
infectan a los seres humanos de manera regu-
lar; C. parvum, C. hominis, C. meleagridis, 
C. felis, C. canis, C. muris y Cryptosporid-
ium.4,10 La mayoría de las infecciones huma-
nas son causadas por C. parvum y C. hominis,
que también infectan ovejas, ganado, aves,
roedores y primates no humanos.11 Este capí-
tulo se concentrará en C. parvum, con la hipó-
tesis de que la enfermedad en seres humanos
causada por otras especies relacionadas da
como resultado un cuadro clínico similar. En
1993, la ciudad de Milwaukee, Wisconsin
experimentó el brote más grande de la enfer-
medad diarreica por agua contaminada, jamás 
documentada en los Estados Unidos. Más de
400.000 personas sufrían de infección por C.
parvum.12 En individuos inmunocompetentes
infectados, la manifestación más grave de
la infección es la diarrea de corta duración,
aunque a veces severa. Por el contrario, los
lactantes, los adultos inmunocomprometidos
que no son SIDA y las personas que sufren
de VIH/SIDA a menudo experimentan diar-
rea severa y prolongada, algunas veces dando
como resultado la muerte.13 El C. parvum
puede desarrollarse axénicamente in vitro
usando mono capas de células epiteliales.14,15
El genoma de Cryptosporidum hominis y C.
parvum han sido secuenciados.11,16,17
Información histórica
En 1907, Ernest Tyzzer proporcionó una 
descripción del criptosporidio basado en sec-
ciones histológicas de intestino de ratón, en 
donde los parásitos se observaron unidos 
a las células epiteliales.18 Las característi-
cas patógenas del criptosporidio no fueron 
reconocidas hasta mucho después, cuando 
D. Slavin, en 1955, estableció que este pro-
tozoario causaba diarrea en los pavos.19 En
1976, F. A. Nime y colaboradores describi-
eron la enfermedad diarreica humana por
cryptosporidium, y J. L. Meisel y sus colegas,
en 1976, fueron los primeros en reportarlos
en huéspedes humanos inmunocomprometi-
dos.20,21 Actualmente varias especies de Cryp-
tosporidium son reconocidas como causas
importantes de diarrea en vacas, terneros,
corderos, aves de corral, aves de caza y seres
humanos.22,23 En 2013, el Global Enteric Mul-
ticenter Study (GEMS) evaluó la etiología
de las enfermedades diarreicas en lactantes y
niños pequeños Utilizando pruebas de ampli-
ficación de ácidos nucleícos e identificó el
cryptosporidium como una de las cuatro prin-
cipales causas de diarrea en niños menores de
5 años.24
Cryptosporidium parvum y 
C. hominis
Figura 10.3. Transmisión EM de C. parvum. 
Obsérvese las membranas derivadas de micro 
vellos que cubren los parásitos (flechas). Cortesía 
de J. Lefkowitch.
Ciclo de vida
La infección comienza cuando el huésped 
ingiere ooquistes esporulados de pared gruesa 
(Fig. 10.1), cada uno de los cuales contiene 
cuatro esporozoítos en forma de plátano.25 
Un mínimo de 30 oocistos es necesario para 
iniciar la infección, mientras que el ID50 
calculado para voluntarios sanos fue de 132 
oocistos.26,27 Un individuo infectado puede 
liberar hasta mil millones de quistes durante 
una infección.28
Los esporozoítos exquistan cuando el 
oocisto entra en el intestino delgado. Poco se 
sabe sobre la exquistación in vivo. Un injerto 
proteíco en la pared del quiste bloquea la vía 
de escape de los esporozoítos.29 In vitro, la 
exquistación ocurre después de la exposición 
a 37 °C o mediante el pretratamiento de oocis-
tos purificados con taurocolato sódico y trip-
sina o con hipoclorito de sodio sólo, seguido 
por introducción en el medio de cultivo30. Los 
oocistos tratados con hipoclorito de sodio se 
pueden inhibir de la exquistación exponién-
dolos al inhibidor α-1-anti-trypsin humano o 
inhibidores de la arginina aminopeptidasa.31,32 
Al igual que otros parásitos entéricos con 
estructuras exteriores resistentes (por ejem-
plo, huevos de Helmintos y quistes de giardia 
y entamoeba), la alteración de la superficie 
externa puede ser un requisito previo para que 
el organismo reciba señales ambientales, des-
encadenando la síntesis de enzimas de origen 
parasitario necesarias para el surgimiento.
Los esporozoítos se adhieren a la superfi-
cie de las células epiteliales (Fig. 10.2), muy 
probablemente ayudados por numerosas pro-
teínas secretadas por sus riñones y microne-
mas. Un anticuerpo monoclonal, denominado 
3E2, se une únicamente al complejo apical 
del organismo (la región donde las proteínas 
específicas del micronema y del rhoptre salen 
del parásito) e inhibe la invasión in vitro.33 En 
el análisis de Western Blot, este anticuerpo 
reconoce numerosos epítopos, que van desde 
46 kDa hasta 1.300 kDa. Además, una glico-
proteína de 900 kDa tipo mucina específica 
de micronema purificada puede evitar que 
los parásitos invasores se unan a sus células 
objetivo cuando se emplean en estudios de 
Figura 10.2. Sección histológica del intestino 
delgado de un paciente que sufre de VIH/IDA, 
infectado con C. parvum (flechas). Cortesía de J. 
Lefkowitch.
Parasitic Diseases 6th Ed. Parasites Without Borders wwww.parasiteswithoutborders.com 
inhibición competitiva.34
Después de que el esporozoíto se adhiere 
a la superficie celular, muy probablemente 
mediada por trombospondinas y proteínas 
adhesivas relacionadas, las micro vellosi-
dades en el área inmediatamente adyacente al 
parásito se funden y se alargan, envolviendo 
al parásito para crear un ambiente intracelular 
único (Fig. 10.3).35 Las proteínas secretadas 
asociadas al extremo apical también pueden 
desencadenar este evento. Una estructura de 
membrana especializada se desarrolla en la 
interface entre el parásito y la célula huésped. 
Se piensa que los nutrientes atraviesan esta 
región, ya que los transportadores ABC espe-
cíficos de parásitos han sido allí identifica-
dos por medio de anticuerpos monoclonales 
inmunofluorescentes.36 E ntonces e l p arásito 
induce alteraciones en la expresión génica 
de la célula huésped invadida, provocando la 
regulación positiva de la osteoprotegerina, un 
miembro de la familia TNF, que se sabe, inhibe 
la apoptosis.37 Tal estrategia favorecería la 
supervivencia a largo plazo del parásito hasta 
que pudiera completar su desarrollo hasta la 
siguiente etapa de su ciclo de vida.38 El espo-
rozoíto se diferencia en el meronte tipo I (Fig. 
10.4) y se produce la división, generando 
cuatro merozoítos haploides. Los merozoí-
tos se liberan y se adhieren a nuevas células 
epiteliales, ahora se diferencian en merontes 
de Tipo II. Macrogametocitos y microgame-
tocitos (pre-sexo de las células análogas a 
los gametocitos de plasmodio) se producen 
dentro de estos nuevos merones. Después de 
su liberación, los microgametocitos se funden 
con macrogametocitos, formando los zigotos 
gruesos-amurallados llamados ooquistes. Esta 
etapa esporula dentro del intestino grueso, y 
se producen cuatro esporozoítos infecciosos 
haploides. Los ooquistes también pueden ser 
delgados. En este caso, esporulan y exquistan 
dentro del mismo anfitrión, produciendo una 
autoinfección que puede durar meses o años. 
Incluso en estos casos, también se producen 
ooquistes de paredes gruesas.
Los ooquistes de pared gruesa se descom-
ponen en las heces y pueden infectar a otro 
huésped. Este tipo de ooquistes es resistente 
al medio ambiente y puede permanecer 
viable durante meses o años en el suelo, dadas 
condiciones óptimas de humedad.39
Patogenia Celular y Molecular
Uno de los aspectos más desconcertantes 
y frustrantes de la biología del C. parvum fue 
su falta de respuesta a una amplia variedad defármacos.40,42 El complejo alterado de mem-
brana derivada de micro vellos que rodea a 
los parásitos mientras están unidos a célu-
las epiteliales ha demostrado ser altamente 
impermeable a muchos agentes quimiotera-
péuticos. Es por eso que la especulación 
favorece la entrada de nutrientes a través de 
la zona de unión entre el parásito y la superfi-
cie de la célula huésped. El hecho de que los 
transportdores ABC hayan sido identificados 
en esta región es otra evidencia indirecta en 
apoyo de esta hipótesis. Los eventos celula-
res o moleculares que resultan en la alteración 
de las micro vellosidades en el sitio de unión 
han captado la atención de algunos grupos 
de investigación.43 Aparentemente, el Cdc42 
(una GTPasa) y actina son reclutados en el 
sitio de inserción temprano en el proceso.44 La 
actina luego se agrega, formando una espe-
cie de plataforma sobre la cual el organismo 
Figura 10.4. Transmisión EM de merones de C. 
parvum. Cortesía de M. Belosevic
elabora entonces su complejo de membranas. 
Mucho más necesita ser aprendido sobre el 
mecanismo o mecanismos de la adquisición 
de nutrientes por C. parvum antes del diseño 
racional del fármaco dirigido a la interferen-
cia con este proceso, pueda evolucionar.
Aunque no se conoce completamente, 
la diarrea secretora y la patogénesis de este 
organismo están siendo descifradas ahora 
que el genoma está completamente secuen-
ciado.16,17 Más de 25 posibles factores respon-
sables de la virulencia han sido aislados y 
su papel específico en causar daño y diarrea 
están siendo examinados.23 Algunos factores 
de virulencia parecen estar implicados en la 
excisión, la adhesión y la locomoción, la inva-
sión, la multiplicación intracelular y la super-
vivencia, y el daño de las células huésped.23 
Varios factores, como fosfolipasas, proteasas 
y hemolisinas, parecen desempeñar un papel 
en causar daño directo a las células huésped45. 
Además de los factores de virulencia microbi-
ana, las citoquinas pro inflamatorias como la 
IL-8 están posiblemente involucradas.46
La protección contra la infección primaria 
se desarrolla en individuos cuyos sistemas 
inmunológicos no están comprometidos. Se 
piensa que por lo menos dos clases de anti-
cuerpos, IgA e IgG, y varios mecanismos 
inmunitarios basados en células desempe-
ñan un papel importante en la eliminación 
del parásito del tracto intestinal, aunque aún 
no se han determinado los mecanismos pre-
cisos responsables de ello.27,47,48 Voluntarios 
humanos sanos cuyos niveles de anti-C. 
Parvum IgG ya estaban presentes (expues-
tos, inmunes), requirieron una mayor dosis 
de ooquistes para infectarse y desarrol-
laron menos síntomas que sus contrapartes 
no expuestas (no inmunes). También se ha 
observado que las infecciones repetidas en 
pacientes que viven en áreas endémicas de 
C. parvum presentan síntomas más leves con
infecciones repetidas.49 Los estudios real-
izados en infecciones experimentales que
emplean diversas cepas de ratones consan-
guíneos han demostrado que IL-12, IFN-g, y 
tal vez β-defensinas, péptidos químicamente 
relacionados con magaininas, actúan conjun-
tamente para protegerse contra una infección 
provocada.48,50,54 Los becerros alimentados 
con ooquistes irradiados de C. parvum fueron 
protegidos de una infección por provocación, 
lo que implica que los antígenos inductores 
de protección están presentes en esta etapa 
de la infección.55 Los pacientes que padecen 
SIDA pueden desarrollar una respuesta de 
anticuerpos que es medible tanto en secre-
ciones séricas como intestinales, pero esto no 
les permite eliminar su infección.56,58 En las 
regiones desatendidas del trópico, muchos 
niños nacidos con el virus VIH que desarrol-
laron SIDA están muriendo por esta infección 
oportunista.59
Enfermedad Clínica
La infección generalmente se inicia a 
través de la ingestión de agua contaminada, 
directamente de una persona o animal infecta-
dos, en alimentos contaminados, o raramente 
a través de aerosoles. En individuos inmuno-
competentes la enfermedad puede variar de 
infección sintomática a diarrea acuosa leve o 
profusa. Calambres abdominales superiores, 
anorexia, náuseas, pérdida de peso y vómi-
tos son rasgos comunes de la fase aguda de 
la infección.60 La gravedad de la enfermedad 
no parece correlacionarse con la intensidad 
de la exposición.26 En aquéllos que ya han 
experimentado enfermedad clínica y se han 
recuperado, una segunda dosis infectante de 
ooquistes puede ser asintomática, o puede 
tener sólo una leve diarrea transitoria. La 
criptosporidiosis en un huésped inmunocom-
petente es auto limitada, con una duración de 
2 semanas, pero puede persistir durante perío-
dos más largos en algunas personas. En otros, 
la diarrea puede ser severa con varios litros 
por día de diarrea e incluso diarrea persistente 
con efectos en la nutrición y el crecimiento.61
Los niños son el grupo más gravemente 
afectado, ya que la diarrea dura más tiempo 
y suele presentar alguna pérdida de peso.62 
Desgraciadamente ahora se reconoce, con la 
introducción de pruebas moleculares, que la 
criptosporidiosis es una de las cuatro princi-
pales causas de diarrea en niños menores de 
5 años. Los tratados con quimioterapias can-
cerígenas sufren peor aún, con diarrea pro-
longada, con riesgo de muerte, acompañada 
de pérdida significativa de peso.63
La criptosporidiosis en pacientes con 
SIDA es crónica, dura meses e incluso años, 
durante los cuales los pacientes pueden perder 
más de tres litros de líquido cada día, y están 
en peligro significativo de morir; la tasa de 
letalidad puede ser tan alta como el 50%. Sin 
embargo, la muerte suele ser el resultado de 
condiciones asociadas, como la desnutrición 
o la super infección con otros patógenos. La
infección extra intestinal en el conducto biliar
puede causar la enfermedad biliar acálcula.
Diagnóstico
El diagnóstico puede realizarse mediante: 
(Fig. 10.1), pruebas de antígenos de heces, 
pruebas dirigidas de reacción en cadena de la 
polimerasa (PCR) o pruebas de amplificación 
de ácidos nucleícos múltiples (NAAT).64,65 
La microscopía de heces es quizás la prueba 
menos sensible con sensibilidad tan baja 
como 30%, con exámenes de heces únicas.66 
Los ooquistes se pueden aislar de las heces 
mediante flotación en solución de azúcar, 
luego se tiñen con métodos ácido-rápidos.67
La prueba de PCR es altamente sensible y 
puede identificar genotipos específicos, lo 
que es importante en brotes e investigaciones 
epidemiológicas.68,69 Las pruebas de antígeno, 
que utilizan anticuerpos monoclonales, tienen 
una alta sensibilidad, son fáciles de realizar 
y pueden usarse tanto en heces como en 
muestras de tejidos.70 La introducción de 
pruebas NAAT de multiplex ha ayudado a 
aumentar el número de casos de diarrea infec-
ciosa ahora reconocido, como la debida al 
Cryptosporidium spp.24 Este enfoque para el 
diagnóstico de la diarrea infecciosa es ahora 
una opción diagnóstica altamente sensible 
y comercialmente disponible para el diag-
nóstico de la criptosporidiosis.71
Tratamiento
El tratamiento de la criptosporidiosis 
se basa en las características del huésped 
infectado. En los niños inmunológicamente 
sanos, la nitazoxanida es el fármaco de elec-
ción basado en estudios que demuestren una 
mejoría clínica temprana, una resolución tem-
prana de la diarrea y una mejor eliminación 
del desprendimiento de ooquistes.40,72,74 Los 
pacientes infectados con el VIH-1 deben abor-
dar mejor la terapia antirretroviral altamente 
activa (HAART) para reconstituir su sistema 
inmunológico. Todos los pacientes deben 
recibir atención de apoyo con rehidratación 
oral cuando sea posible y terapia intravenosa, 
si es necesario. Varios ensayos clínicos con 
rifamicinas, azalidas y paromomicina no han 
demostrado algún claro beneficio que ilustre 
la dificultad de tratar la enfermedad aguda o 
establecida75.
Prevención y control
Una buena higiene siempre es un enfoque 
importante para disminuir el riesgo de expo-
sición.Sin el conocimiento de la fuente de un 
brote dado, el control y la prevención de la 
infección debida al C. parvum no es posible. 
En el caso de las epidemias transmitidas por 
el agua contaminada, el manejo de las cuen-
cas hidrográficas es la solución a largo plazo 
en situaciones donde el suministro de agua 
no es filtrado.12,76 Filtración de agua potable 
suele ser eficaz, pero el deterioro de los equi-
pos de filtración y/o la falta de mantenimiento 
adecuado puede erosionar cualquier progreso 
en el control de infecciones transmitidas por 
el agua. Hervir el agua es otra opción para la 
purificación del agua contaminada. La clo-
ración de los suministros de agua es ineficaz 
contra el ooquiste, pero la ozonización mata 
esta etapa.77,78 En la agricultura, la creación de 
barreras vegetativas para reducir la propaga-
ción de ooquistes es efectiva.79 La vigilancia 
es clave para mantener los suministros de 
agua públicos libres de patógenos ambien-
talmente (Por ejemplo, Giardia lamblia, 
Entamoeba histolytica, Cryptosporidium 
parvum). En este sentido, las pruebas basadas 
en la PCR ahora permiten la posibilidad de 
un monitoreo continuo de los suministros de 
agua para C. parvum.80 Las tiendas de mas-
cotas urbanas y suburbanas y los zoológicos 
para niños son otras fuentes de infección que 
hasta hace poco recibieron poca atención.81
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William Cecil Campbell, Ph.D. (1930 -- )
William Campbell, Satoshi Omura y Youyou Tu recibieron el Premio 
Nobel 2015 en Fisiología o Medicina por terapias que revolucionaron 
el tratamiento de ciertas enfermedades parasitarias. Junto con Satoshi 
Omura, Campbell descubrió un producto de fermentación de una bacteria 
de la tierra Streptomyces avermilitis, avermectina, que demostró tener 
propiedades antihelmínticas notables. Un derivado, la ivermectina, 
comercialmente disponible, es el fármaco responsable de eliminar el 
gusano filarial Onchocerca volvulus (ceguera de los ríos) de la mayor 
parte de África Occidental. Este trabajo fue apoyado en parte por el 
Centro Carter, Merck, y los países cooperantes en África Occidental. 
Otras infecciones helmínticas (tanto humanas como animales) también 
son tratables con ivermectina. Por su fecundo trabajo, Omura y Campbell 
compartieron el Premio Nobel 2015 en Fisiología o Medicina.