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Complicaciones cardiovasculares de los fármacos para el cáncer
GILSON ENRIQUE MORI BARTUREN
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69 Complicaciones cardiovasculares de los fármacos para el cáncer Ming Huí Chen y Thomas Force Fármacos quim ioterapéuticas tradicionales, 1613 Tratam ientos dirig idos, 1617 Complicaciones de la radioterapia, 1620 Tratam iento de la insuficiencia cardíaca inducida por los fármacos para el cáncer, 1622 Perspectivas futuras, 1622 Bibliografía, 1622 Debido a los avances en los tratamientos modernos para el cáncer, los resultados de los pacientes han mejorado sustancialmente, por lo que su esperanza de vida ha aumentado. Sin embargo, al prolongarse la supervivencia, más pacientes de cáncer tienen riesgo de desarro llar problemas cardiovasculares, como insuficiencia cardíaca (IC). De hecho, se ha observado que la incidencia acumulada de enfermedad cardiovascular a los 10 años llega al 22% en los pacientes que se han tratado de un tumor maligno.1 Por tanto, cada vez es más importante para los cardiólogos familiarizarse con las cuestiones relacionadas con las complicaciones cardiovasculares del tratamiento contra el cáncer, así como aprender a m anejar estas consecuencias del tratamiento a largo plazo. Para complicar la situación, el desarrollo de fármacos para el tratamien to del cáncer ha cambiado mucho más en la última década que en cual quier otra época. Este capítulo presenta una visión general de la toxicidad cardiovascular de los fármacos quimioterapéuticos tradicionales y también de los fármacos dirigidos más nuevos. Para estos últimos, el mensaje clave es que debe considerarse cada uno de ellos de forma individual en términos de objetivos específicos y mecanismos de acción.2 Puede espe rarse que este enfoque se distancie del concepto de «efectos de clase» de estos fármacos. F Á R M A C O S QU IM IOTERAPÉUTICOS TRA D IC IO N A LES Los fármacos quimioterapéuticos que se utilizan habitualmente se enu meran en la tabla 69-1. Antraciclinas Las antraciclinas que están actualm ente aprobadas en EE. UU., la doxorrubicina, la daunorrubicina, la epirrubicina y la idarrubicina, y un compuesto relacionado, la mitoxantrona, son componentes clave de muchos regímenes de quimioterapia, que han demostrado su efi cacia en los linfomas y en muchos tumores sólidos, como el cáncer de mama y el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP).3 Esta clase de fármacos es, claramente, la más cardiotóxica hasta la fecha; de forma aguda, produce arritmias, disfunción del ventrículo izquierdo (VI) y pericarditis, y de forma crónica, causa disfunción VI e IC. La toxicidad está muy relacionada con la dosis. Los análisis retrospectivos iniciales indicaron que la incidencia de IC fue del 2,2% en general y del 7,5% en los pacientes que recibieron una dosis acumulativa de 550 mg/m2. Sin embargo, análisis más exhaustivos indican que la incidencia es más alta.4 Estos valores aumentan significativamente para las dosis acumuladas de doxorrubicina por encima de 400-450 mg/m2 (fig. 69-1). En consecuencia, los oncólogos suelen limitar la dosis a 450-500 mg/m2 en la mayoría de los tumores.3 Si se desarrolla miocardiopatía por antra- ciclina, suele aparece en el primer año tras terminar el tratamiento, con un promedio de 5-9 meses, y sigue avanzando. La miocardiopatía inducida por antraciclina también puede ser de aparición tardía, y, si es así, generalmente es crónica. Los factores de riesgo de la cardiotoxicidad, además de dosis superiores a 450 mg/m2, son la edad avanzada, los antecedentes de enfermedad cardíaca y la irradiación previa del mediastino (v. fig. 69-1 y tabla 69-1). Los factores predictivos de la cardiotoxicidad basados en la evaluación de la función delVI son una fracción de eyección delVI (FEVI) menor del 50% y una disminución de la FEVI de más del 10% durante el tratamiento hasta un nivel inferior al 50%. La disfunción diastólica puede ser la primera © 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos anomalía que se observe. Los niños son especialmente sensibles a la cardiotoxicidad de la antraciclina; en una serie, se desarrolló IC en el 5% a los 15 años de seguimiento, y la incidencia aumentó al 10% para las dosis acumuladas de 550 mg/m2.5 Además de la dosis y la irradiación del mediastino, la edad en el momento del diagnóstico y el sexo femenino son factores predictivos de resultados adversos en los niños. La IC puede hacerse clínicamente evidente años después del tratamiento, cuando estos niños se han convertido en adultos.6 La biopsia endomiocárdica es el método más sensible para detectar la cardiotoxicidad de la antraciclina, con hallazgos típicos de vacuolización citosólica, lisis de las miofibrillas e inflamación celular (las caracterís ticas m ás típicas de una forma necrosante de m uerte celular). Sin embargo, no se ha demostrado que las anomalías en la microscopía electrónica tengan mucha relación con el riesgo de desarrollar IC y, con frecuencia, se observan en pacientes que recibieron dosis acumulativas muy por debajo de las que se asocian a un riesgo mayor de IC. Debido a los conocimientos técnicos necesarios para realizar esta prueba y a sus riesgos inherentes, la biopsia endomiocárdica no es una forma práctica de detectar la cardiotoxicidad de la antraciclina o de hacer el seguimiento de los pacientes, y la determinación en serie de la función del VI, aunque insensible, es el método que se acepta actualmente. Recientemente, se ha informado del uso de biomarcadores de la lesión, principalmente hs-Tnl (troponina I altamente sensible), para identi ficar a los pacientes con riesgo de desarrollar disfunción del VI. En un estudio, una concentración elevada de Tnl después del tratamiento con antraciclinas pudo predecir qué pacientes estaban en situación de ries go para el desarrollo de disfunción del VI, y el tratamiento profiláctico inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) limitó la disfunción.7'8 También se ha demostrado que las nuevas estrategias de las técnicas de imagen, como la ecografía con deformación longitudinal del pico sistólico, pueden ser útiles, añadiendo ventajas a los biomar cadores, aunque se necesita más validación antes de implantar estos métodos en la clínica.9 Se han utilizado otras estrategias para limitar la cardiotoxicidad de la antraciclina, como el uso de epirrubicina, un estereoisómero de la doxorrubicina. Este fármaco produce menos cardiotoxicidad que la doxorrubicina en dosis comparables; 900-1.000 mg/m2 de epirrubicina producen una cardiotoxicidad similar a 450-500 mg/m2 de doxorrubicina, pero parece que la eficacia de los dos fármacos es comparable en dosis equivalentes. Existe información previa sobre el uso de la ECA, pero estudios seleccionados con bloqueantes del receptor de la angiotensi na II y 0 -bloqueantes también indican efectos cardioprotectores.1" De momento, es probable que sea razonable utilizar estos tratamientos de forma profiláctica en los pacientes de alto riesgo hasta que se disponga de más información. Debido a los grandes avances, se están empezando a identificar los meca nismos celulares que dan lugar a la cardiotoxicidad de la antraciclina. La doxorrubicina se une tan to al ADN como a la topoisomerasa de tipo II, y este complejo ternario provoca la escisión del ADN y la muerte celular.11 Zhang et al. descubrieron que la isoforma IIB de la topoisomerasa es el mediador específico que produce la ro tura del filam ento doble del ADN inducida por la doxorrubicina y los cambios del transcriptoma que producen disfunción m itocondrial y la producción de especies reactivas de oxígeno (hace tiem po se propuso que desempeña una función en la cardiotoxicidad de la antraciclina).11 Cabe destacar que la supresión de la topoisomerasa IIB en ratones evitó, en gran medida, la cardiotoxicidad inducida por la antraciclina. Así, la inhibición de la topoisomerasa IIB El material en línea está disponible en ExpertConsult 1613 E n f e r m e d a d e s d el c o r a z ó n , el p e r ic ar d io y el le c h o v a s c u la r p u l m o n a r Vllll 1614 T A B L A 69-1 Quimioterapéuticos relacionados con los síndrom es clínicos de cardiotoxicidad FÁRM ACO FRECUENCIA DE LA CARDIO TO XIC IDAD OBSERVACIONES Disfunción ventricular izquierda-insuficiencia cardíaca Quimioterapéuticos Antracidinas Doxorrubicina Epirrubicina Idarrubicina +++ + ++ Muy dependiente de la dosis Los factores de riesgo comprenden la edad (jóvenes y ancianos), la radiación previa del mediastino, los antecedentes de cardiopatía, la disminución de la fracción de eyección, la caída de la fracción de eyección durante la farmacoterapia, el sexo femenino (en las niñas) y otros fármacos (especialmente, el trastuzumab) El riesgo disminuye por encapsulación liposomal o con dexrazoxano Fármacos alquilantes Ciclofosfamida Ifosfamida +++ +++ Se observa principalmente con regímenes de «acondicionamiento» en altas dosis Los factores de riesgo son la irradiación previa del mediastino y la farmacoterapia con antracidinas También pueden producir miocarditis, pericarditis y necrosis del miocardio Taxanos Paclitaxel Docetaxel +/++ + También se utilizan en endoprótesis que liberan paclitaxel Inhibidor del proteasoma Bortezomib +/++ En los estudios se han observado tasas moderadamente altas de IC (5%), pero estas tasas solo son un poco más altas que las de los pacientes que recibieron dexametasona Fármacos dirig idos Anticuerpos monodonales Trastuzumab ++ No es frecuente como fármaco único El riesgo aumenta con las antracidinas, el paclitaxel, la ciclofosfamida Pertuzumab +/++ Dirigido a HER2 En una serie, la tasa de disfunción del VI llegó hasta ~25% Bevacizumab +/++ Dirigido a VEGF-A (ligando para el VEGFR) y actúa como una trampa, impidiendo la interacción con su receptor Puede observarse IC cuando existe hipertensión grave, que se produce en el 10-25% de los pacientes, dependiendo de la dosis; las antracidinas pueden aumentar el riesgo de IC Inhibidores de la tirosina cinasa Imatinib, nilotinib + Pueden causar retención de líquidos grave con edema periférico, derrame pleural y pericárdico no secundario a la disfunción del VI Dasatinib ++ Retención de líquidos igual que el anterior Puede causar hipertensión pulmonar grave; el mecanismo no está claro Sunitinib +++ Disfunción del VI frecuente; es probable que la hipertensión desempeñe una función Sorafenib ++ Todavía no se conoce la tasa de cardiotoxicidad Síndromes isquémicos Fluorouracilo, capecitabina ++ SCA; los pacientes con EAC tienen más riesgo Se repite con la reexposición; se han propuesto varios mecanismos; la etiología sigue siendo desconocida Cisplatino, carboplatino + SCA causada por vasoespasmo o lesión vascular Hipertensión frecuente; tromboembolia más frecuente (v. más adelante) Interferón a + Riesgo de aumento de la isquemia en pacientes con EAC; hipertensión frecuente Paclitaxel + Isquemia de miocardio en el 1-5% de los casos; los episodios cardíacos isquémicos graves no son frecuentes Docetaxel + Datos limitados, pero es probable que la tasa sea ~1 % Bevacizumab ++ Episodios de trombosis arterial, como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular Alcaloides de la vinca + ~1 % de riesgo de episodios cardíacos; isquemia, posiblemente causada por espasmo coronario Sorafenib +/++ ~2,5% de riesgo de SCA Erlotinib Nilotinib +/++ Datos limitados, pero la tasa es ~2% Preocupación por un posible aumento de los episodios vasculares periféricos Hipertensión Cisplatino ++++ Bevacizumab ++++ Extremadamente frecuente en todos los tratamientos anti-VEGF hasta la fecha Sunitinib ++++ Intrínseca al mecanismo de acción de estos fármacos Sorafenib +++ El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. T A B L A 69-1 Quimioterapéuticos relacionados con los síndrom es clínicos de cardiotoxicidad (cont.) FÁRMACO FRECUENCIA DE LA CARDIOTOXICIDAD OBSERVACIONES Trombosis venosa Cisplatino +++ Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en el 8,5% de los casos; la mayoría de los episodios se producen al principio del tratamiento Suelen existir otros factores de riesgo para la trombosis venosa profunda Talidomida ++++ Poco frecuente con la monoterapia, pero el riesgo aumenta con la quimioterapia concurrente Lenalidomida +++ Véanse las observaciones para la talidomida Erlotinib ++ Con el erlotinib y la gemcitabina, la tasa es ~2% más que con gemcitabina sola EAC, enfermedad coronaria; HER2, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano; IM, infarto de miocardio; SCA, síndrome coronario agudo; VEGF, factor de crecimiento celular endotelial vascular; VEGFR, receptor del factor de crecimiento celular endotelial vascular; VI, ventrículo izquierdo. *La frecuencia relativa de la cardiotoxicidad se clasifica de la siguiente forma: +, <1%; ++, 1-5%; +++, 6-10%; ++++, >10%. Modificado de Yeh ET, Bickford CL: Cardiovascular complications o f cancer therapy: Incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J Am Coll Cardiol 53:2231, 2009. Í =¡ 2 0,8 -i§ 1 y e IU 0,6 X _i•o LLI Z O 8 0 ,2 ^ o cc Cociente de riesgo (>65:<65) = 2,25 IC a l 95% (1,04-4,86) Valor P de l rango logarítmico =0 ,029 Valor P de Wilcoxon = 0,79 ~ i ~ — i " ' I ' 1 1 I 1 I 1 I 1 I 1 I 1 I 0 100 200 300 400 500 600 700 800 9001.000 DOSIS ACUMULATIVA DE DOXORRUBICINA (mg/m2) Edad <65* 458 431 345 206 103 50 20 6 4 Edad >65* 172 161 119 92 28 12 3 1 1 FIGURA 69-1 Riesgo de IC asociada a la doxorrubicina en función de la edad del paciente. Este gráfico representa la dosis acumulada de doxorrubicina en el momento de iniciarse la insuficiencia cardíaca congestiva asociada al fármaco en 630 pacientes distribuidos según la edad en mayores de 65 años y con 65 años o menos. (Modificado de Swain SM, Whaley FS, Ewer MS: Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis o f three trials. Cancer 97:2869, 2003.) quimioterapia. En estos pacientes, un nivel elevado de Tnl predijo el posterior desarrollo de disfunción delVI con una alta sensibilidad, aun que con baja precisión predictiva. Un resultado negativo de la prueba de la Tnl predijo, en gran medida, la probabilidad de que la función del VI no se deteriorase.8 En estudios anteriores de la cardiotoxicidad de la antraciclina se ha observado una mortalidad elevada, pero con los abordajes más modernos para el tratamiento de los pacientes con IC, el pronóstico es mejor. Taxanos El mecanism o de acción de los taxanos, el paclitaxel y su análogo semisintético el docetaxel, consiste en alterar las redes microtubula- res, y son eficaces para el cáncer de mama. Si se utilizan solos, estos fármacos tienen relativamente poca cardiotoxicidad, causan sobre todo bradicardia asintom ática y, con m ucha m enos frecuencia, bloqueo cardíaco. Sin embargo, cuando se administró paclitaxel en estrecha com binación con altas dosis de doxorrubicina, se observaron tasas elevadas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (21%).13 Se des cubrió que la causa era la alteración del m etabolism o de la doxo rrubicina por los taxanos. En otros estudios se demostró que las dosis de doxorrubicina inferiores a 380 mg/m2 y administrar la infusión de paclitaxel hasta 4 h después de la administración de doxorrubicina disminuyen el riesgo de IC a menos del 5% .14 Se ha observado que, cuando se adm inistra docetaxel con antraciclinas, el riesgo de IC aumenta solo ligeramente, y se cree que se debe a las diferencias en la farmacocinética y la farmacodinámica.13 podría prevenir la cardiotoxicidad inducida por la antraciclina, aunque queda por ver si la manipulación de la topoisomerasa IIB podría afectar a la actividad tumoricida. Los últimos estudios también han proporciona do pruebas de los efectos de las antraciclinas sobre células que no son miocardiocitos, como el endotelio vascular, los fibroblastos y las células madre cardíacas6 (fig. 69-2). Estos resultados tam biénpueden ser consistentes con la hipótesis del hierro oxidado, que ha llevado al uso de dexrazoxano, un quelante del hierro intracelular, que puede lim itar la cardiotoxicidad de la antraciclina.12 Sin embargo, al menos en un estudio surgieron dudas sobre si también podría reducir la eficacia de la antraciclina. En 2011, la Food and Drug Administration (FDA) restringió el uso del fármaco a pacientes adultos con cáncer de mama que habían recibido más de 300 mg/m2 de doxorrubicina o el equivalente. A ntes de empezar el tratam iento con antraciclina está indicado determ inar los valores basales de la función del VI del paciente, y hay que hacer un seguimiento de estos parámetros periódicamente, especialmente cuando la dosis acumulada se eleva por encima de 300- 350 mg/m2 para la doxorrubicina o por encima de las dosis comparables para las otras antraciclinas. Los criterios mencionados antes sobre los factores de riesgo, la función basal del VI y el deterioro de la función del VI, en combinación con las consideraciones sobre la dosis, pueden utilizarse para clasificar el riesgo de los pacientes de desarrollar IC. Medir la hs-Tnl puede m ejorar la exactitud de la predicción y p ue de ser especialmente útil en los pacientes que reciben dosis altas de Fárm acos a lqu ilantes y an tim etabo lito s Los alquilantes y los antimetabolitos son clases de fármacos que general mente se asocian a una baja incidencia de cardiotoxicidad (v. tabla 69-1). La ciclofosfamida se tolera relativamente bien cuando se utiliza en dosis convencionales, pero, en pacientes que reciben regímenes de acondi cionamiento antes del trasplante de células madre autólogas, con altas dosis de ciclofosfamida, puede producirse cardiotoxicidad aguda.13 A diferencia de la dosis acumulativa total en el caso de las antraciclinas, la dosis de un ciclo individual de tratamiento es más predictiva de la toxicidad de la ciclofosfamida. Los factores de riesgo son el tratamiento previo con antraciclinas y la irradiación del mediastino, y posiblemente el tratamiento anterior con imatinib.1 Clínicamente, los pacientes pueden presentarse con IC, miocarditis o pericarditis. En una serie de 17 pacientes consecutivos que recibieron tratamiento de inducción y no desarrollaron insuficiencia cardíaca, fue evidente la dilatación del VI desde el inicio, según reveló la resonancia magnética cardíaca (RMC). Se cree que los mecanismos que subyacen a la toxicidad son las lesiones de las células endoteliales y de los miocitos, y puede aparecer un cuadro de necrosis miocárdica hemorrágica. Generalmente, los pacientes que sobreviven a la fase aguda no tienen disfunción delVI residual. La ifosfamida en dosis altas produjo IC en el 17% de los pacientes. Los regímenes basados en el cisplatino son la piedra angular del tratamiento para el cáncer testicular de células germinales, la neopla sia maligna más frecuente en los hombres de 20 a 40 años de edad; el 80% de los que tienen tumores no seminoma diseminados logran una 1615 C o m p lica cio n e s ca rd io va scu la re s de los fárm aco s para el cá n ce r E n f e r m e d a d e s d el c o r a z ó n , el p e r ic a r d io y el le c h o v a s c u la r p u l m o n a r Vllll 1616 E fecto s de la antraciclina so b re el s istem a ca rd io vascu la r que p roducen m iocard iopatía e IC FIG URA 69-2 Efectos de la antraciclina sobre el sistema cardiovascular que producen miocardiopatía e IC. El tratamiento con antraciclina provoca pérdida directa de los miocardiocitos, disminución de la contractilidad y compromiso de la microvasculatura. Además, el efecto de la antraciclina sobre las células progenitoras cardíacas y los fibroblastos reduce la capacidad del corazón, ya comprometido, para recuperarse de otros factores de estrés o lesiones cardíacos. (Tomado de Chen MH, Colan SD, Diller L: Cardiovascular disease: cause o f morbidity and mortality in adult survivors o f childhood cancers. Circ Res 108:619, 2011.) supervivencia a largo plazo. Por tanto, además de la toxicidad a corto plazo, la toxicidad a largo plazo puede ser un problema en este grupo. El cisplatino se caracteriza por causar hipertensión, que a veces es grave. También se han observado síndromes de dolor torácico agudo, como infarto de miocardio (IM), posiblem ente relacionados con espasmo coronario. Debido a que el cisplatino suele utilizarse combinado con bleomicina, un fármaco que puede producir el fenómeno de Raynaud en aproximadamente un tercio de los pacientes, la toxicidad vascular a largo plazo es un problema especial. En efecto, después de un período de seguimiento promedio de 10 años tras el tratamiento con regímenes basados en el platino (cisplatino o carboplatino) frente a la radioterapia, el 6,7% de los pacientes del grupo de la quimioterapia y el 10% de los del grupo de la irradiación sufrieron episodios cardíacos, con un riesgo relativo de 2,4-2,8 veces en comparación con los pacientes tratados solo con cirugía. Se detectaron cambios en la proporción entre el espesor de la íntima y de la media de la carótida ya a las 10 semanas después de un ciclo de quimioterapia basada en el cisplatino. Debido a los datos de la morbilidad, ahora se utilizan enfoques más conservadores en los pacientes con bajo riesgo de recurrencia del cáncer. La nefrotoxicidad también es frecuente. El fluorouracilo se ha utilizado en el tratamiento de muchos tumores sólidos, y los regím enes basados en este fármaco han sido el pilar del tratamiento del cáncer colorrectal. El fluorouracilo puede causar síndrom es isquém icos agudos cuya gravedad varía desde la angi na de pecho al IM. Estos síndromes pueden afectar a pacientes sin enfermedad arterial coronaria (EAC) (aproximadamente el 1% de los pacientes), aunque son más frecuentes en pacientes con enfermedad preexistente (4-5% ). En general, las tasas van del 0,55 al 8%, aunque con los métodos más sensibles de detección de una posible isque mia subclínica (monitorización electrocardiográfica ambulatoria) se encuentran tasas mucho más altas. Los síntomas suelen resolverse si se interrumpe el tratamiento y se administran antianginosos estándar, pero la isquemia suele recurrir si se reinicia el tratamiento. Un fármaco alternativo, la capecitabina, se metaboliza a fluorouracilo, preferente mente en las células tumorales, lo que indica que puede tener menos cardiotoxicidad. Sin embargo, en una revisión retrospectiva (que exclu yó a los pacientes con enfermedad cardíaca «significativa»), se observó una incidencia del 6,5% de episodios cardíacos mayores cuando se utilizó una com binación de capecitabina y oxaliplatino, que com prendían la angina de pecho (4,6% ), el IM, la taquicardia ventricular y la m uerte súbita.1 Se cree que el vasoespasm o es el m ecanism o que desencadenó la isquemia, aunque también habían aumentado los episodios trom boem bólicos. No está claro en este punto si los nitratos profilácticos previenen los eventos isquémicos. Parece que la monoterapia con capecitabina se asocia a una menor toxicidad cardíaca que la monoterapia con fluorouracilo. Inh ib idores del p roteasom a El bortezomib es un inhibidor del sistema del proteasoma responsable de la degradación de las proteínas plegadas incorrectamente y de las proteínas que ya no son necesarias en la célula. El fármaco está aprobado para su uso en pacientes con mieloma múltiple. El concepto por el que se utiliza es que las células malignas alteran las proteínas que regulan el ciclo celular, por lo que la división celular es más rápida y, como consecuencia, aumenta la acumulación de proteínas dañadas. Por tanto, la salud de las células malignas, a diferencia de las células normales, puede ser más dependiente de la degradación de las proteínas dañadas. En apoyo a este concepto, los inhibidores del proteasoma son más tóxicos para la proliferación de células malignas en los cultivosque en células normales. Los objetivos son la activación de las rutas de estrés del retículo endoplás- mico que conducen a la activación de los factores proapoptósicos y a la inactivación de los factores de supervivencia. Los miocardiocitos tienen un sistema de proteasoma activo, lo que aumenta la inquietud de que los inhibidores puedan ser cardiotóxicos. Sin embargo, en los estudios de fase III del bortezomib, se desarrolló IC en el 5% de los pacientes tratados, así como en el 4% de los del grupo de dexametasona.16 Se han observado tasas más altas, y en los ratones tratados con este fármaco se produjeron disfunción delVI significativa, anomalías ultraestructurales y disfunción mitocondrial.17 Otros fárm acos La cardiotoxicidad de otros fármacos quimioterapéuticos, como las cito- cinas (interleucina-2 pL-2], aldesleucina y denileucina diftitox), los inter- ferones y el ácido hidroxámico suberoilanilida, así como los inhibidores de la topoisomerasa (etopósido y tenipósido), los análogos de la purina (pentostatina y cladribina), el ácido transretinoico (ATRA), el trióxido de El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. arsénico, y la talidomida y la lenalidomida, se analiza en el suplemento en línea de este capítulo («Cardiovascular Complications of Additional Cancer Therapeutic Agents»). TRATAM IENTO S D IR IG ID O S En la literatura médica pueden encontrarse revisiones que cubren los temas de los fármacos dirigidos y la cardiooncología en general.1,18'19 El tratamiento de una serie de tumores malignos ha cambiado radi calmente durante los últimos años con la aparición de las llamadas terapias dirigidas. A diferencia de los fármacos quimioterapéuticos tradicionales, que se dirigen a los procesos celulares básicos presentes en la mayoría de las células, estas terapias se dirigen a factores que están mal regulados específicam ente en las células cancerosas. Se esperaba que este enfoque redujera los efectos tóxicos que se observan típicamente con la quimioterapia estándar (p. ej., alopecia, toxicidad gastrointestinal, mielotoxicidad) y, al mismo tiempo, fuera más eficaz para el tratamiento del cáncer. En algunas situaciones, este ha sido el caso, pero la cardiotoxicidad de algunos de estos fármacos ha generado inquietud.1,19'22 M e can ism o de acción La mayoría de los fármacos contra el cáncer dirigidos inhiben la acti vidad de las tirosina cinasas (TC). Estas cinasas unen grupos fosfato a residuos de tirosina de otras proteínas, cambiando así la actividad, la localización subcelular, la velocidad de degradación y otras caracterís ticas de la proteína. En la célula normal, estas TC de tipo salvaje (es decir, normales) desempeñan muchas actividades en la regulación de las funciones celulares básicas. Sin embargo, en las leucemias y los cánceres, el gen que codifica laTC causal (o contribuyente) se amplifica (lo que conduce a la sobreexpresión) o muta, lo que lleva a un estado activado de forma constitutiva que impulsa la proliferación de las células clónales o impide su muerte normal23 (fig. 69-3; tab la 69-2). Así, la inhibición de estas cinasas podría retardar la proliferación de las células tumorales o inducir la muerte celular. La cardiotoxicidad se produce cuando la cinasa normal, que suele estar presente en los miocardiocitos y también es inhibida por el fármaco, desempeña un papel central en el mantenimiento de la homeostasis de los miocardiocitos. En algunos casos, la cardiotoxicidad de estos fármacos puede ser predecible, pero por lo general no lo es, porque normalmente no se sabe si la cinasa objetivo tiene una función importante en el corazón, o porque puede tener otros objetivos distintos (es decir, la inhibición de otras TC distintas que no eran el objetivo del fármaco cuando se diseñó). La mayoría de los inhibidores de las TC (ITC) compiten con el ATP por la unión a un bolsillo en la cinasa que se conserva moderadamente bien a través de muchas TC. Hay aproximadamente 500 proteínas cinasas en el genoma humano, de las cuales alrededor de 90 son TC. Aunque estos fármacos normalmente están diseñados para dirigirse a entre dos y cinco cinasas, en realidad es inusual que inhiban menos de 10 cinasas, y algunos de los que se utilizan inhiben 30 o más cinasas. Además, también pueden inhibirse otras TC, así como muchas otras serina o treonina cinasas (la otra familia principal), y el oncólogo y el cardiólogo que cuidan al paciente no suelen conocer esto. Por tanto, si los pacientes se presentan con IC después de iniciar el tratamiento, debe considerarse la posibilidad de que los efectos fuera del objetivo sean responsables de la toxicidad frente a otras causas de la IC. Fárm acos específicos y sus objetivos Moduladores del RE Tam oxifeno Los primeros tratamientos para el cáncer dirigidos molecularmente fueron los fármacos que inhiben el receptor de estrógeno (RE) en pacientes con cánceres RE-positivos. Entre estos fármacos están los moduladores selectivos del RE (MSRE) (p. ej., tamoxifeno, que impide la unión de los estrógenos al RE) y los inhibidores de la aromatasa (p. e j., anastrozol, letrozol), que disminuyen las concentraciones de estrógenos. El tamoxifeno se utiliza mucho en el tratamiento del cáncer de mama. Basándose en gran medida en los datos experimentales, se ha propuesto que tiene efectos cardioprotectores. Sin embargo, en un amplio estudio de 13.388 pacientes, mujeres con y sin enfermedad arterial coronaria (EAC), el tratamiento con tamoxifeno no disminuyó ni aumentó la incidencia de IM mortal, IM no mortal, angina ines table o angina grave.24 Hay que destacar que el riesgo de accidente f <t><? w L L L L Respuestas celulares FIGURA 69-3 Mecanismos de acción de los anticuerpos monoclonales (AcM) frente a los inhibidores de las tlroslnas cinasas (ITC) de molécula pequeña. El ligando (L) se une al receptor de tirosina cinasa (RTC) produciendo dimerización del receptor, fosforilación cruzada (P; líneas de color morado) y activación del dominio de tirosina cinasa intracelular (recuadros con bordes morados). Entonces los sustratos se fosforilizan, y se producen res puestas celulares. Parte superior. Los AcM interfieren en la unión del ligando al receptor y/o la dimerización del receptor y la fosforilación cruzada, bloqueando la activación del RTC.17 Parte inferior. Los ITC no impiden la unión del ligando o la dimerización. Al impedir que el ATP se una al dominio de la cinasa, bloquean la fosforilación cruzada de los receptores y la fosforilación de los sustratos. (Tomado de Chen MH, Kerkelá R, Force T: Mechanisms o f cardiac dysfunction associated with tyrosine kinase inhibitor cancer therapeutics. Circulation 118:86, 2008.) cerebrovascular aumentó a partir de los 60 años de edad en esta pobla ción.25 El raloxifeno también puede aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular. Inhibidores de la cinasa y anticuerpos monoclonales El enfoque principal en el cáncer, sin embargo, ha sido el desarrollo de fármacos diseñados para dirigirse específicamente a las proteínas cinasas mutadas o sobreexpresadas que impulsan el cáncer. En la tabla 69-2 se ofrece una lista de los ITC aprobados, de otros que están en una fase avanzada de desarrollo y de los anticuerpos monoclonales más relevantes para el corazón. Puede encontrar más información sobre los tratamientos dirigidos en la hoja informativa en línea del National Cancer Institute (http ://www. cancer, govi cancertopics/factsheet/Therapy). El trastuzumab y el imatinib ilustran las dos clases generales de estos fármacos: anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos a los recep tores del factor de crecimiento en la superficie de las células cancerosas (trastuzumab) e inhibidores de molécula pequeña de receptores o de rutas intracelulares que regulan el crecimiento de las células cancerosas (imatinib)26 (v. fig. 69-3).Todos los nombres genéricos de los anticuerpos monoclonales terminanen -máb, y todos los nombres de los inhibidores de molécula pequeña, en -nib. Receptor de HER2 y sus antagonistas: trastuzumab y lapatinib El receptor del factor de crecimiento HER2 (receptor 2 del factor de cre cimiento epidérmico humano) se amplifica en el 15-30% de los cánceres de mama, y los cánceres HER2 positivos tienen un pronóstico peor. Esta amplificación y la sobreexpresión resultante (hasta 100 veces) y la acti vación de HER2 aumentan la progresión del ciclo celular (y, por tanto, 1617 C o m p lica cio n e s ca rd io va scu la re s de los fárm aco s para el cá n ce r E n f e r m e d a d e s d el c o r a z ó n , el p e r ic a r d io y el le c h o v a s c u la r p u l m o n a r Vllll TABLA 69-2 Inhibidores de las cinasas y anticuerpos monoclonales en el tratamiento del cáncer, sus objetivos y neoplasias malignas representativas FÁRMACO OBJETIVO(S) CLASE APROBACIÓN DE LA FDA/ INDICACIONES Afatinib EGFR, Her2 Molécula pequeña No Axitinib FR1-3, PDGFR, c-Kit Molécula pequeña 2012 CCR Bevacizumab VEGF Anticuerpo monoclonal 2004 Cáncer colorrectal Bosutinib Bcr-Abl, SRC Molécula pequeña 2012 LMC Cetuximab EGFR, Her2 Anticuerpo monoclonal 2006 CCECC/cáncer de colon Crizotinib ALK/Met Molécula pequeña 2011 CPCNP con mutación AILK Dasatinib Bcr-Abl, Src, c-Kit y muchos otros Molécula pequeña 2010 LMC Erlotinib EGFR Molécula pequeña 2004 CPCNP, cáncer de páncreas Fostamatinib Syk Molécula pequeña No Propuesto: AR, PTI, linfoma de linfocitos B Gefitinib EGFR, Her2 Molécula pequeña 2003 Cáncer de pulmón/mama Imatinib Bcr-Abl, C-Kit, PDGFR Molécula pequeña 2001 LMC, TEGI Lapatinib EGFR, Her2 Molécula pequeña 2007 Cáncer de mama HER2+ Lenvatinib VEGFR2-3, otros Molécula pequeña No Mubritinib Suspendido Molécula pequeña No Nilotinib Bcr-Abl, c-Kit, PDGFR Molécula pequeña 2007 LMC/TEGI Panitumumab EGFR Anticuerpo monoclonal 2006 Colon Pazopanib VEGFR, c-Kit, PDGFR Molécula pequeña 2009 CCR/sarcomas Pegaptanib VEGF aptámero VEGF165 Aptámero de ARN 2004 Degeneración macular Ranibizumab VEGF Anticuerpo monoclonal 2006 Degeneración macular Ruxolitinib JAK Molécula pequeña 2011 Mielofibrosis So raf en ib Múltiples objetivos: Raf, B-Raf, VEGFR, PDGFR Molécula pequeña 2005 CCR/hígado Sunitinib Múltiples objetivos: VEGFR, PDGFR, c-Kit, RET Molécula pequeña 2006 CCR/TEGI Trastuzumab Her2 Anticuerpo monoclonal 1998 Cáncer de mama HER2+ Vandetanib RET, VEGFR, EGFR Molécula pequeña 2011 Glándula tiroidea Ve mu raf en ib B-Raf Molécula pequeña 2011 Melanoma (mutación V600E) Objetivos: Abl, tirosina cinasa Abl; ALK, linfoma anaplásico cinasa; Bcr, región de fractura (del inglés breakpoint duster region)] EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; JAK, Janus tirosina cinasa; Met, receptor para el factor de crecimiento de hepatocitos; PDGFR, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas; Raf, fibrosarcoma de crecimiento acelerado; RET, receptor de tirosina cinasa; SRC, tirosina cinasa Src; Syk, tirosina cinasa esplénica; VEGFR, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular. Indicaciones/cánceres: AR, artritis reumatoide; CCECC, cáncer de células escamosas de cabeza y cuello; CCR, carcinoma de células renales; CPCNP, cáncer de pulmón de células no pequeñas; LMC, leucemia mieloide crónica; PTI, púrpura trombocitopénica idiopática; TEGI, tumor del estroma gastrointestinal. 1618 El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. la proliferación) e inhibe la apoptosis de las células cancerosas. El tras- tuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor Her2 e inhibe su actividad.27 El tratamiento con trastuzumab mejora la supervivencia en pacientes con enfermedad metastásica y, cuando se usa como tratamiento adyuvante después de la cirugía, reduce las recurrencias del cáncer. El trastuzumab se tolera bien en cuanto a su perfil de efectos adversos. Sin embargo, puede producir IC en un porcentaje de los pacientes. En los estudios originales del trastuzumab, se desarrolló disfunción del VI en el 3-7% de los pacientes, y esta incidencia aumentó al 27% con el uso concomitante de doxorrubicina (el 16% de los pacientes con clase III o IV según la New York Heart Association [NYHA]).27 Esto se compara con las tasas de IC total del 8% y de IC de clase III o IV de la NYHA del 3% cuando se utilizan antraciclinas con ciclofosfamida. Cuando se utilizó trastuzumab con paclitaxel, se produjo cardiotoxicidad en el 13% de los pacientes, y solo en el 1% cuando se utilizó solamente paclitaxel. Más recientemente, la cardiotoxicidad del trastuzumab se ha analizado en varios estudios de pacientes con cáncer de mama en los que se evaluó la eficacia del fármaco como tratamiento adyuvante (revisado por Ewer y Ewer27). En un estudio, los pacientes que se sometieron a la cirugía más quimioterapia adyuvante o neoadyuvante o radioterapia se clasificaron de forma aleatoria para recibir trastuzumab o simplemente para observación. Después de 1 año de seguimiento, en el 7,1% de los pacientes del grupo de trastuzumab frente al 2,2% en el grupo de observación se produjo una dis minución significativa de la FEVI, y solo el 1,7% del grupo de trastuzumab y el 0% del grupo de observación desarrollaron IC sintomática. Estas cifras representan los riesgos a corto plazo del trastuzumab en pacientes que, por otro lado, están sanos, sin morbilidad cardíaca y con la función del VI normal, que recibieron quimioterapia adyuvante en dosis moderadas y sin irradiación del mediastino. En otros estudios que excluyeron a los pacientes con antecedentes cardíacos y fracción de eyección baja o una disminución de la fracción de eyección durante el tratamiento con doxorrubicina-ciclofosfamida, se examinó a pacientes tratados con regímenes más intensivos. En el estudio NASBP B-31, donde el seguimiento fue de una media de 27 meses, se desarrolló IC sintomática en el 8,7% de los pacientes del grupo de tras tuzumab, en comparación con el 1,6% en el grupo no trastuzumab.28 Además, la IC fue grave en el 2,2-4,1% de los del grupo de trastuzumab, en comparación con el 0 ,2-0,8% de los del grupo placebo. Las tasas más bajas en los estudios clínicos más recientes, en comparación con los estudios anteriores, no solo reflejan la participación de pacientes más seleccionados, sino también la administración de doxorrubicina y trastuzumab secuencialmente, en lugar de simultáneamente. A pesar de las tasas más bajas, alrededor del 20% de los pacientes se retiraron del estudio NASBP B-31 por causas cardíacas.28 En los estudios más recientes han participado muchos pacientes con nodo positivo. Sin embargo, es posible que la práctica clínica se mueva hacia el tratamiento de los pacientes con nodo negativo, en los que la importancia de la positivi dad de HER2 para el pronóstico solo es modesta. Por tanto, un aspecto importante del tratamiento será el análisis del riesgo frente al beneficio en estos pacientes, en los que incluso las tasas relativamente bajas de IC pueden pesar más que los beneficios del tratamiento. Hasta ahora, no hay un consenso claro.29 Mecanismos de la cardiotoxicidad del trastuzumab. Que el tras tuzumab sea cardiotóxico no es del todo sorprendente, porque los ratones en los que se eliminó el gen HER2 (que se denomina ErbB2 en los ratones) desarrollaron una miocardiopatía dilatada.30 Así, parece que el receptor de ErbB2, al menos en los ratones, tiene una función de «mantenimiento» en los miocardiocitos. Además, los miocardiocitos aislados a partir de corazones knockout eran más susceptibles a la toxicidad de la antraciclina, que es consistente con el concepto de que la inhibición de HER2 en los pacientes puede haber amplificado la gravedad de la toxicidad de la doxorrubicina e impedido la reparación. En consonancia con este hallazgo, la neurregulina, el ligando endógeno para Her2, puede disminuir la cardiotoxicidadde la antraciclina.3' Los mecanismos celulares de la toxicidad de la inhibición de ErbB2 siguen debatiéndose.32 En las revisiones de los datos sobre el lapatinib, otro ITC que se dirige a Her2, se han observado índices menores de disfunción del VI (1,4% ) y de IC (0,2% ),33 aunque otros estudios dis crepan.34 Estos hallazgos indican que no todos los antagonistas de Her2 son equivalentes en cuanto a la inducción de disfunción del VI. Aunque las diferencias aparentes podrían deberse a los diferentes mecanismos de acción de los ITC frente a los anticuerpos monoclonales (v. fig . 69-3), también pueden contribuir las diferencias del diseño de los estudios, la selección de los pacientes o ambos. Evolución natu ra l de la toxicidad del trastuzum ab. Continúa el debate sobre en qué grado es reversible la cardiotoxicidad del trastuzumab. Claramente, en la biopsia, las anomalías ultraestructurales parecen ser mínimas, y los pacientes responden bien a regímenes estándar para la IC.27 Algunos pueden continuar con su tratamiento sin recurrencia de la IC. En uno de los estudios complementarios, de 27 pacientes con IC inducida por trastuzumab (trastuzumab administrado después de antraciclina más ciclofosfamida, con o sin paclitaxel), en la evaluación de seguimiento los síntomas fueron persistentes solo en 1 paciente. Además, después de más de 6 meses de seguimiento, la función general del VI mejoró en el grupo teniendo en cuenta los valores durante el tratam iento. Sin embargo, la fundón del VI siguió siendo peor en comparación con los valores basales en 17 de 24 pacientes. Hay que hacer un seguimiento a más largo plazo para evaluar mejor esta cuestión.27 Imatinib El primer inhibidor de la cinasa de molécula pequeña dirigido que se utilizó con éxito en tumores malignos fue el imatinib. Este fármaco inhibe la actividad de la proteína de fusión Bcr-Abl, que surge de la translocadón cromosómica que crea el cromosoma Filadelfia y es el factor causal apro ximadamente en el 90% de los casos de leucemia mieloide crónica y en algunos casos de leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B.23 Esta trans locación crea una proteína cinasa constitutivamente activa que impulsa la proliferación e inhibe la apoptosis de las células mieloides inmaduras, causando las leucemias. El imatinib ha revolucionado el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, y ahora el 90% de los pacientes siguen vivos 5 años después del diagnóstico de una enfermedad que era mortal en todos los casos antes del desarrollo de este fármaco. El imatinib fue el primer ITC que se asoció a la IC, aunque la incidenda general es baja.1 El dasatinib y el nilotinib también son inhibidores de Bcr-Abl, pero el dasatinib es decididamente menos selectivo que los otros. La IC es infrecuente con el imatinib y el nilotinib, pero pueden producirse dis función delVI e IC hasta en el 4% de los pacientes que reciben dasatinib.1 Además, la duración media del tratamiento en este estudio fue de solo 6 meses. En este contexto, hay que destacar que los pacientes deben estar en tratamiento toda la vida, ya que la leucemia mieloide crónica recurre cuando se suspende el fármaco. Los pacientes con anomalías de la función cardíaca se excluyeron del estudio, lo que una vez más destaca el hecho de que los pacientes que participan en los estudios clínicos pueden no ser representativos de toda la población que recibirá el fármaco. El nilotinib también puede prolongar el intervalo QT moderadamente.35 Últimamente han surgido nuevas inquietudes sobre el uso del dasatinib. En Francia, los investigadores identificaron varios pacientes que se presentaron con hipertensión pulmonar grave, solo parcialmente reversible, mientras se les administraba dasatinib.36,37 Este hallazgo ha llevado a la recomenda ción de que el dasatinib solo debe utilizarse en pacientes en los que el tratamiento con imatinib y nilotinib no ha producido mejoría. Descifrar los mecanismos es muy difícil, porque el dasatinib, al contrario que el imatinib y el nilotinib, no es un fármaco muy selectivo e inhibe hasta 30 cinasas diferentes, y cualquiera de ellas podría ser la causa de la hiper tensión pulmonar.36 Además, según los últimos informes38 publicados, parece que el tratamiento con nilotinib está relacionado con la aparición de enfermedad oclusiva arterial periférica. No se ha confirmado si este hallazgo es cierto y cuáles podrían ser los mecanismos. Antagonistas del receptor del factor de crecimiento epidérmico Los antagonistas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) son de uso bastante extendido para el tratamiento de varios tumores sólidos. Estos fármacos son anticuerpos monoclonales (p. ej., cetuximab, panitumumab) o inhibidores de molécula pequeña (gefitinib o erlotinib). En contraste con la inhibición de HER2, parece que la cardiotoxicidad con los inhibidores del EGFR es bastante infrecuente. Así, deben bus carse intensivamente otras causas de la IC en los pacientes que reciben estos fármacos y que se presentan con IC. Sin embargo, se ha observado IM agudo con el erlotinib (riesgo, 2,3 frente a 1,2% en los pacientes que reciben gemcitabina). El erlotinib también se asocia a tromboembolia venosa, con tasas de alrededor del 4-10%. Factor de crecimiento endotelial vascular y antagonistas del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular Existe un gran interés en el desarrollo de fármacos para sustancias dirigi das a la vascularización de los tumores. Dado que el factor de crecimiento celular endotelial vascular (VEGF) y dos de sus receptores, RFCEV1 y 1619 C om plicaciones cardiovasculares de los fárm acos para el cáncer E n f e r m e d a d e s d el c o r a z ó n , el p e r ic a r d io y el le c h o v a s c u la r p u l m o n a r Vllll 1620 RFCEV2, son reguladores clave de la angiogenia y se sobreexpresan en muchos tumores sólidos, son los candidatos principales.39,40 El anti cuerpo monoclonal bevacizumab se dirige alVEGF-Ay, combinado con la quimioterapia, aumentó la supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y cáncer de pulmón de células no pequeñas, no escamosas, metastásico, lo que ha llevado a muchos investigadores a indicar que las terapias «antivasculares» se podrán incorporar pronto en muchos regímenes para tumores sólidos. El sunitinib y el sorafenib son ITC que también se dirigen a los receptores de VEGF (VEGFR), y se están desarrollando muchos más (v. tablas 69-1 y 69-2). El sunitinib y el sorafenib son parte de una tendencia clara hacia que los objetivos sean múltiples cinasas que participan en la progresión del cáncer. Aunque esto tiene sentido para el tratamiento de los cánceres, los ITC con múltiples objetivos plantean más problemas sobre la cardiotoxicidad. Los fármacos de múltiples objetivos más recientes son el axitinib y el pazopanib. El pegaptanib es un aptámero de ARN que también se dirige al VEGF y que se utiliza en la degeneración macular. La hipertensión es muy frecuente cuando se utilizan antagonistas del VEGF/VEGFR, y puede ser grave en el 8-20% de los pacientes.39,40 Parece que la hipertensión es un efecto de clase relacionado con la inhibición del VEGFR. Es de destacar que varios estudios han indicado que la hipertensión con un fármaco dirigido al VEGFR predice una mayor eficacia contra el cáncer, posiblemente sirviendo como un «biomarcador». En una serie de casos de pacientes con tumor del estroma gastrointestinal (TEGI) tratados con sunitinib, el 8% desarrolló IC de clase III o IV según la NYHA, y otro 10% sufrió descensos asintomáticos pero significativos de la fracción de eyección.41 El bevacizumab, el sunitinib y el sorafenib se han asociado a IC; el bevacizumab y el sorafenib parecen ser algo menos problemáticos que el sunitinib. Las tasas de IC con la monoterapia con bevacizumab son bajas, pero aumentan cuando los pacientes han recibido antracidinas o irradiaciónprevias. Basándose en un metaanálisis de cinco estudios, también han surgido inquietudes sobre el aumento de aproximadamente al doble de episodios tromboembólicos arteriales (pero no venosos) con el bevacizumab. Los episodios tromboembólicos previos fueron factores de riesgo. Entre los pacientes mayores de 65 años, el 7,1% desa rrollaron eventos tromboembólicos arteriales frente al 2,5% en el grupo de quimioterapia sola. El riesgo de accidente cerebrovascular aumentó aproximadamente cuatro veces (1,7 frente a 0,5%).42 El sorafenib también se asocia a síndromes coronarios agudos (SCA); en un estudio, la tasa fue del 2,9% para los pacientes que recibieron sorafenib, en comparación con el 0,4% en los asignados para recibir placebo (www.univgraph.com/bayer/ inserts/nexavar.pdf; Bayer Pharmaceuticals, Inc., 2006). Lamentablemente, los métodos actuales de presentación de informes de los estudios clínicos sobre la cardiotoxicidad parecen ser inadecuados y subestiman la verda dera incidencia de la toxicidad.43,44 Por tanto, es prudente desconfiar de las primeras afirmaciones sobre la cardiotoxicidad limitada de un fármaco y reservarse la opinión hasta que el fármaco se haya utilizado en pacientes con comorbilidad cardiovascular (es decir, los pacientes que normalmente se excluyen de los primeros estudios clínicos). Todavía no se han formulado las verdaderas directrices relativas a las evaluaciones de detección y seguimiento de los pacientes que recibirán tratamientos dirigidos alVEGF/VEGFR, o cualquier tratamiento con ITC. Tres grupos de investigadores han tratado de hacerlo (y se remite al lector a sus informes publicados18,39,40), pero la abrumadora complejidad de la cardiooncología, como se denomina ahora esta disciplina, y los pocos conocimientos actuales sobre los mecanismos de la IC y la disfunción del VI inducidas por los fármacos para el cáncer limitan el éxito. Hasta que se disponga de más datos, debe considerarse la evaluación inicial de la función del VI en los pacientes que van a recibir sunitinib, especial mente en los que tienen factores de riesgo significativos. Los pacientes que reciben el tratamiento, especialmente los que tienen enfermedades cardíacas, deben observarse estrechamente y, obviamente, hay que prestar una atención estricta al tratamiento de la hipertensión cuando se utiliza cualquier fármaco dirigido alVEGF/VEGFR. Fármacos vasculares dirigidos Otra clase de fármacos, los llamados fármacos vasculares dirigidos (FVD), tienen como objetivo las células endoteliales. Un estudio de fase I de uno de estos fármacos, el ZD6126, que se dirige a la red de la tubulina de la célula endotelial, se complicó por tromboembolia pulmonar, liberación de creatina cinasa MB asintomática y disminución de la FEVI. En otro estudio clínico de este fármaco, que parece que se dirige a la vasculatura normal, así como a la del tumor, se observó una incidencia del 11% de episodios cardíacos. Sin embargo, parece probable que estos fármacos se potencien y se utilicen combinados con quimioterapéuticos estándar. Subbiah et al. añadieron una nota de advertencia.45 Inhibidores de la histona desacetilasa Los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) son una clase de fármacos que regulan negativamente la proliferación celular, impidiendo la eliminación de fracciones de acetilo por la HDAC. El vorinostat se ha aprobado para su uso en el linfoma cutáneo de linfocitos T, pero se están realizando varios estudios de este y de otros fármacos de la misma clase. En un estudio, se observó embolia pulmonar en el 5,4% de los pacientes (http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-vorinostat). No está claro si se trata de un efecto por el objetivo o fuera de objetivo o si repre senta una aberración. En general, estos fármacos se toleran bien, y en la literatura científica sobre trastornos cardiovasculares se ha demostrado que los inhibidores de la HDAC son cardioprotectores.46 Cuestiones sobre los fárm acos en desarrollo Literalmente, se están desarrollando cientos de fármacos contra el cáncer, pero un área de gran interés es la inhibición de múltiples factores a lo largo de la ruta de la fosfoinositol 3-dnasa (PI3K)/Akt. De hecho, algunos de los esfuerzos más activos en el desarrollo de fármacos en la investigación del cáncer se dirigen a los muchos componentes de esta ruta, que es excepcional porque se ha descubierto que todos sus factores principales mutan o se amplifican en una amplia gama de tipos de cáncer. Así, la ruta PI3K/Akt es un objetivo ideal en el tratamiento para el cáncer.47 Por otra parte, el tratamiento eficaz presumiblemente requerirá dirigirse a múlti ples componentes de la ruta.47 Aunque esto es indudablemente cierto desde una perspectiva fisiopatológica del cáncer, en la que la PI3K/Akt desempeña la función principal en la supervivencia de los miocardiocitos en un entorno de estrés, las preocupaciones con respecto a la orientación agresiva de esta vía son evidentes. No obstante, actualmente se están realizando estudios clínicos de varios fármacos. C O M PL IC A C IO N ES DE LA RA D IO TER A P IA Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de mortalidad en los que sobreviven al cáncer a largo plazo que se trataron con irradiación del mediastino. Los pacientes con linfoma y con cáncer de mama, de pulmón, de testículo y de esófago suelen recibir altas dosis de radiación en el corazón y en la vasculatura como parte del tratamiento. Los efectos cardiovasculares tardíos van desde valvulopatía a EAC prematura, accidente cerebrovascular, miocardiopatía, IC, pericarditis constrictiva y bloqueo cardíaco completo.48 Como en la miocardiopatía por antraciclina, la disfunción cardiovascular inducida por la radiación es progresiva en el tiempo, y los episodios cardíacos se producen generalmente 10-20 años después de la radioterapia.6 Por tanto, una anamnesis completa de todos los tratamientos contra el cáncer, incluso los que recibió el paciente hace décadas, es importante para el diagnóstico clínico de la cardiotoxicidad asociada al tratamiento. Sin embargo, cuando se abordan las complicacio nes cardíacas en pacientes expuestos a radiación torácica, es importante reconocer que la distribución de la enfermedad se define por la geometría del portal de radiación. En otras palabras, la enfermedad cardiovascular afecta predominantemente a las estructuras cardíacas que se encuen tran dentro del portal, dejando las estructuras adyacentes no irradiadas relativamente intactas, dando lugar así, en ocasiones, a presentaciones clínicas atípicas6 F isiopato log ía La radiación hace que se produzcan radicales libres y daña el ADN, y se cree que causa disfunción endotelial de la microvasculatura, que produce trombosis y enfermedad de los vasos pequeños. Además, la irradiación de los vasos más grandes incluidos en el campo, como las arterias coro narias proximales, produce hiperplasia de la íntima, que posteriormente causa ateroesclerosis prematura y estenosis coronaria.49 La irradiación del miocardio produce fibrosis progresiva, que causa disfunción diastólica y, al final, miocardiopatía restrictiva en los supervivientes a largo plazo.50,31 Gran parte de nuestros conocimientos sobre los efectos cardíacos tardíos de la radioterapia provienen del estudio del linfoma de Hodgkin, porque el tratamiento de este tipo de cáncer implica un portal de radiación relativamente estereotipado y, en general, una buena supervivencia a largo plazo, lo que permite reconocer con más claridad la presencia de efectos tardíos no cancerosos. Además, muchos de los supervivientes a largo plazo http://www.univgraph.com/bayer/ http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-vorinostat El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. del linfoma de Hodgkin habían recibido radioterapia sola sin antraciclina, por lo que las secuelas de la radioterapia pueden separarse más fácilmentede los efectos aditivos de la quimioterapia sobre el corazón.6,51,52 Por tanto, aunque los supervivientes del linfoma de Hodgkin son una población relativamente pequeña, las lecciones aprendidas de estos pacientes han mejorado mucho nuestra comprensión de los efectos cardíacos tardíos de la irradiación del mediastino. Los factores de riesgo importantes para la cardiotoxicidad asociada a la radiación comprenden más tiempo transcurrido desde la exposición a la radiación, una dosis de radiación de 40 Gy o superior en los pacientes tratados con radioterapia sola, una dosis de radiación de 30 Gy o superior en los pacientes tratados con radiación y antraciclina, los protocolos de radiación más antiguos, edad del paciente menor en el momento de la exposición y enferm edad cardiovascular preexistente o factores de riesgo.6,53 A ccidente cerebrovascular y episodios isquémicos trans ito rios. En los supervivientes al cáncer a largo plazo que han recibido irradiación en la cabeza y el cuello, el riesgo de accidente cerebrovascular y de episodios isquémicos transitorios aumenta de dos a tres veces.54,55 A los 25 años después del tratam iento, el riesgo acumulativo de episodios isquémicos cerebrales (accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio) se aproxima al 6-7% .54'55 Es importante tener en cuenta que las complicaciones vasculares periféricas de la radioterapia también pueden comprender las estenosis arteriales y la oclusión de cualquier vaso en los campos de radia ción. Dependiendo del tipo de cáncer, también pueden haberse irradiado las arterias subclavia, mamaria interna y coronarias. Enfe rm edad a rte r ia l co rona ria . Las enfermedades cardiovasculares prematuras son responsables del 25% de las muertes no oncológicas en los supervivientes a largo plazo a la radiación del manto.56 El riesgo de enfermedades cardiovasculares aumenta con el tiempo transcurrido desde la exposición a la radiación. El riesgo relativo de isquemia, muerte súbita o IC asociadas a la radiación es del 2,9% a los 10 años y aumenta con el tiempo desde la exposición hasta el 24,7% a los 25 años.57 En un estudio, 19 años después de la exposición a la radioterapia, la tasa de incidencia estandarizada de EAC en supervivientes al linfoma de Hodgkin era 3,6 veces mayor que en la población del mismo sexo y la misma edad.58 Hay que des tacar que la enfermedad coronaria asociada a la radiación puede ser difícil de diagnosticar, debido a que muchos pacientes no experimentan síntomas de angina de «alerta» después de la irradiación del mediastino, al parecer como consecuencia del deterioro de los nervios sensitivos torácicos debido a las lesiones por radiación.6 Por tanto, es importante un alto índice de sospecha, junto con una comprensión del riesgo cardiovascular de EAC, en la atención de esta población de pacientes. La combinación de la radioterapia con la exposición a las antraciclinas y la presencia de factores de riesgo cardíacos tradicionales aumenta aún más el riesgo de enfermedad cardiovascular en los supervivientes a largo plazo.58-59 V a lvu lo p a tía . La irradiación torácica también aumenta el riesgo de valvulopatía clínicamente significativa, en especial la que afecta a la válvula aórtica. En comparación con los controles pareados, en los supervivientes al linfoma de Hodgkin tratados con radiación en dosis elevadas (superiores a 35 Gy), la necesidad de la cirugía valvular aumenta nueve veces;60 el 60% de los supervivientes al linfoma de Hodgkin tienen disfunción valvular de moderada a grave 20 años después de la radioterapia.56 Los pacientes que han recibido menos de 30 Gy de radiación son menos propensos a tener valvulopatía significativa.50 La quimioterapia con antraciclina también aumenta aún más el riesgo de valvulopatía e IC después de la radioterapia sobre el mediastino.48,58 Por tanto, se ha recomendado la detección periódica habitual de las valvulopatías en los pacientes tratados con radiación, porque las valvulopatías subclínicas no son infrecuentes.61 M ioca rd iop a tía . Los pacientes que han recibido radioterapia tienen riesgo de desarrollar disfunción diastólica, miocardiopatía restrictiva e IC consecuente. La disfunción sistólica es relativamente poco frecuente con la radioterapia sola, y se produce en menos del 10% de los pacientes.50,56 La disfunción diastólica suele producirse pronto .6,62 Los niños que han sobrevivido al cáncer que se han tratado con radioterapia muestran una combinación de disminución de la masa del ventrículo izquierdo, disminu ción del tamaño de la cámara y disminución del grosor de la pared.63 La disfunción diastólica también es frecuente en adultos supervivientes a largo plazo y se asocia a empeoramiento de la supervivencia libre de eventos.48 Además, en el 30% de los niños que han sobrevivido al linfoma de Hodgkin se ha observado una captación máxima de oxígeno de menos de 20 ml/kg/m2, valores que se consideran gravemente reducidos en poblaciones típicas de IC.50 La disminución de la capacidad para hacer ejercicio puede provenir tanto de la disfunción cardíaca como de la dísfunción pulmonar asociadas a la radioterapia.53,64,65 B loqueo de la conducc ión . Puede producirse un bloqueo de rama o incluso un bloqueo cardíaco completo, que requieren la colocación de © un marcapasos, y es de suponer que reflejen la fibrosis del sistema de conducción inducida por la radiación. La tasa de incidencia estándar de la colocación de un marcapasos o un dispositivo es 19,1 veces mayor que en la población general60 Enferm edad pericárdica. La inflamación del pericardio es una de las complicaciones más reconocida de la radioterapia. La pericarditis suele producirse pronto después del tratamiento y, por lo general, tiene una dura ción limitada. Sin embargo, en algunos pacientes se desarrolla pericarditis recurrente, que generalmente es sensible a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos. La complicación más grave es la constricción pericárdica secundaria a la cicatrización crónica y la fibrosis del pericardio -u n proceso que puede ser clínicamente silente o casi silente- Los supervivientes que reciben irradiación torácica tienen una incidencia 12,9 veces superior a la estandarizada de pericardiectomía.60 Los pacientes con constricción inducida por la radiación también tienen peores resultados en comparación con otras causas de la constricción. Se cree que los perores resultados en los supervivientes al cáncer son secundarios a la presencia concomitante de miocardiopatía restrictiva, valvulopatía y/o enfermedad coronaria. Los supervivientes al cáncer de mama también pueden tener riesgo de enfermedad cardiovascular asociada a la radiación, como IM;1,53 sin embargo, en esta población, los efectos cardíacos tardíos pueden variar en función de la dosis, la lateralidad del campo de radiación (mama izquierda frente a derecha) y la época en la que se trató al paciente.66 Al mejorar las técnicas de radiación, las muertes por enfermedades cardiovasculares disminuyeron del 13 al 5,5%, comparando a los pacientes tratados antes de 1980 con los pacientes tratados después de 1 98567 Los supervivientes tratados con técnicas de radiación más antiguas tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular mortal que los pacientes tratados hace menos tiempo. Por el contrario, en los supervivientes tratados con téc nicas modernas de radioterapia no se ha observado un aumento de las EAC después de 10-15 años, en comparación con los que no recibieron irradiación de la mama.67 Sin embargo, el riesgo de IC y de valvulopatía es elevado en los pacientes que han recibido radiación mamaria interna izquierda o derecha.68 Puesto que los efectos de la radiación aumentan con el tiempo, es necesario realizar estudios con un seguimiento más largo para determinar el verdadero riesgo de los protocolos de radiación más modernos en los supervivientes al cáncer de mama. Vigilancia La enfermedad cardiovascularsubclínica es frecuente en los supervivientes al cáncer a largo plazo. De hecho, debe considerarse que los pacientes que han recibido tratamiento contra el cáncer cardiotóxico tienen IC en la fase A .56,69 Las técnicas de imagen cardíacas no invasivas son importantes en la evaluación de seguimiento a largo plazo de los supervivientes al cáncer.6 La ecocardiografía con Doppler tisular es importante para detectar la disfunción sistólica y para evaluar las valvulopatías y la enfermedad pericárdica.70 Además, recientemente se ha demostrado que las técnicas ecocardiográficas más nuevas, como la deformación del miocardio y la tasa de deformación (tensión y tasa de tensión), son indicadores más sensibles de la cardiotoxi cidad que el uso tradicional de la FEVI.71 Las pruebas de esfuerzo, con o sin técnicas de imagen, deben considerarse en los supervivientes a largo plazo de la irradiación del mediastino, debido a que el riesgo de EAC se incrementa significativamente. La RMC es útil para determinar la fibrosis en pacientes con miocardiopatía y enfermedad pericárdica. Sin embargo, debido a su disponibilidad lim itada y su alto precio, la RMC no se recomienda en la evaluación habitual o para la detección en los supervivientes al cáncer. Por otra parte, la persona que proporciona los cuidados sanitarios debe hacer todos los esfuerzos posibles para reducir al mínimo la exposición a la radiación en las pruebas de diagnóstico en esta población, en la que el riesgo de desarrollar una enfermedad cardíaca asociada a la radiación ya es alto. Existen recomendaciones para la evaluación cardíaca periódica en los niños y los adultos.1,61,72 Es necesario realizar estudios observacionales longitudinales para pre decir mejor qué pacientes tienen más riesgo de cardiotoxicidad a largo plazo debido a la radioterapia. Una mejor comprensión de la función de la variabilidad genética también puede ayudar a identificar a los que tienen más riesgo. Además, los estudios prospectivos de los factores de riesgo cardíacos modifícables, específicamente en los supervivientes al cáncer tratados con irradiación torácica, son de vital im portancia para mejorar nuestros conocimientos sobre la función de esta última en las poblaciones de supervivientes, en comparación con la población general. Prevención Las modificaciones de la técnica de la radioterapia, como la disminución de la dosis-volumen y del tamaño del campo, y una mejor protección cardíaca, han disminuido la irradiación del corazón.61,72,73 Otro abordaje para reducir la irradiación cardíaca en el momento del tratamiento comprende contener la respiración en la inspiración profunda, lo que disminuye la cantidad de miocardio en el campo sin alterar la irradiación de la mama o el pulmón.74'76 1 621 C o m p lica cio n e s ca rd io va scu la re s de los fárm aco s para el cá n ce r E n f e r m e d a d e s d el c o r a z ó n , el p e r ic a r d io y el le c h o v a s c u la r p u l m o n a r Vllll 1622 Estas técnicas se han validado en estudios clínicos y se están empezando a aplicar en los protocolos de radioterapia (www.ClinicalTrials.gov). Además de las mejoras en la administración de la radiación y en el momento de realizarla, el tratam iento de los factores de riesgo cardíacos modificables en los supervivientes a largo plazo sigue siendo fundamental para reducir el riesgo cardiovascular global.5861 Hay que destacar que los supervivientes adultos a un cáncer infantil que recibieron irradiación craneal tienen un ries go mayor de desarrollar síndrome metabólico y obesidad, lo que aumenta su riesgo de enfermedad cardiovascular. TRATAM IENTO DE LA IN SU F IC IEN C IA C A R D ÍA C A IN D U C ID A POR LOS F Á R M A C O S PA RA EL CÁN CER En la actualidad, las directrices de la Heart Failure Society of America y la American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) no contienen recomendaciones específicas para el abordaje de los pacien tes que se cree que tienen IC producida por el tratamiento. Sin embargo, en este momento es probable que sea más razonable abordar al paciente como a cualquier paciente con un diagnóstico reciente de IC, como se dis cute en los capítulos 23,25 y 27. En este sentido, es fundamental excluir otras causas de IC antes de asumir que la quimioterapia es la causa. Para varios de los fármacos que se han analizado antes, como el trastuzumab y el sunitinib, la disfunción del VI asociada aparentemente es reversible hasta cierto punto con un tratamiento intensivo con inhibidores de la ECA y (3-bloqueantes. En muchos casos, los pacientes pueden necesitar continuar con el tratamiento para el cáncer a largo plazo. Varios informes de casos anecdóticos indican que los pacientes con disfunción delVI que se resuelve en gran medida después de retirar los fármacos dirigidos y de instituir un régimen para tratar la IC pueden volver a tratarse con seguridad con estos nuevos fármacos, mientras se continúa con el régimen para la IC. Sin embargo, es evidente que las pruebas disponibles son insuficientes en este punto para concluir si este enfoque es generalmente seguro, por lo que no pueden hacerse recomendaciones claras, y cualquier nuevo desafío debe realizarse con precaución. Es fundamental investigar más sobre los fármacos más adecuados para tratar los efectos cardíacos del tratamiento para el cáncer, porque la fisiopatología de la enfermedad cardíaca asociada al tratamiento puede ser diferente de la de la población general. PERSPECTIVAS FUTURAS Existen muchos más objetivos para el desarrollo de fármacos para el tratamiento de leucemias y tumores sólidos. En vista del gran interés en esta área, tanto para los oncólogos como para la industria farmacéutica, es probable que los cardiólogos se enfrenten a una avalancha de nuevos fármacos. La perspectiva de tratar de predecir cuál de ellos tendrá efectos adversos en el sistema cardiovascular es desalentadora. La clave para el futuro es el desarrollo de mejores estrategias para identificar los objetivos que deben evitarse, limitando así la cardiotoxicidad. Cuando el objetivo no se puede evitar (es decir, cuando es causal), la meta es desarrollar tratamientos profilácticos para prevenir o minimizar la cardiotoxicidad en los pacientes de alto riesgo. También es necesario desarrollar abordajes eficaces para el tratamiento de los pacientes con cardiotoxicidad, para que pueda prevenirse el progreso de la IC y pueda continuarse el tratamiento que suele salvar vidas. En esta tarea, la colaboración entre los oncólogos y los cardiólogos es esencial. B ib lio g ra f ía 1. Yeh ET, Bickford CL: Cardiovascular complications of cancer therapy: Incidence, pathogenesis, diagnosis, and management,/ Am Coll Cardiol 53:2231,2009. 2. Lai H, Kolaja KL, ForceT: Cancer genetics and the cardiotoxicity of the therapeutics, JA m Coll Cardiol 61:267,2013. Fármacos quimioterapéuticos tradicionales 3. Ng R, Better N, Green MD: Anticancer agents and cardiotoxicity, Semin Oncol 33:2,2006. 4. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS: Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: A retrospective analysis of three trials, Cancer 97:2869,2003. 5. Kremer LC, van Dalen EC, Offringa M, et al: Anthracycline-induced clinical heart failure in a cohort of 607 children: Long-term follow-up study, / Clin Oncol 19:191,2001. 6 . Chen MH, Colan SD, Diller L: Cardiovascular disease: Cause of morbidity and mortality in adult survivors of childhood cancers, Circ Res 108:619,2011. 7. Cardinale D, Colombo A, Sandri MT, et al: Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardioto xicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition, Circulation 114:2474,2006. 8 . Cardinale D, Colombo A,Torrisi R, et al: Trastuzumab-induced cardiotoxicity: Clinical and prognostic implications of troponin I elevation, / Clin Oncol 28:3910,2010. 9. Sawaya H, Sebag IA, Plana JC, et al: Assessmentof echocardiography and biomarkers for the extended prediction of cardiotoxicity in patients treated with anthracyclines, taxanes and tras tuzumab, Circ Cardiovasc Imaging 5:596,2012. 10. Kalay N, Basar E, Ozdogru I, et al: Protective effects o f carvedilol against anthracycline-induced cardiomyopathy, / Am Coll Cardiol 48:2258,2006. 11. Zhang S, Liu X, Bawa-Khalfe T, et al: Identification of the molecular basis of doxorubidn-induced cardiotoxicity, Nat Med 18:1639,2012. 12. Swain S M Whaley FS, Gerber MC: Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer, J Clin Oncol 15:1318,1997. 13. Senkus E, Jassem J: Cardiovascular effects o f systemic cancer treatment, Cancer Treat Rev 37: 300.2011. 14. Biganzoli L, Cufer T, Bruning P et al: Doxorubicin-paclitaxel: a safe regimen in terms of cardiac toxicity in metastatic breast carcinoma patients. Results from a European organization for research and treatment of cancer multicenter trial, Cancer 97:40,2003. 15. KuittinenT, Husso-Saastamoinen M, Sipola P:Veiy acute cardiac toxicity during BEAC chemotherapy in non-Hodgkin's lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation, Bone Marrow Transplant 36:1077,2005. 16. Richardson PG, Sonneveld P Schuster MW: Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma, N Engl J Med 352:2487,2005. 17. Nowis D, Maczewski M, Mackiewicz U, et al: Cardiotoxicity of the anticancer therapeutic bortezomib, Am J Pathol 176:2658,2010. T ra ta m ie n to s d ir ig id o s 18. Eschenhagen T, Force T, Ewer MS: Cardiovascular side effects o f cancer therapies: A position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, Eur J Heart Fail 13:1,2011. 19. Force T, Kolaja KL: Cardiotoxicity of kinase inhibitors: The prediction and translation of preclinical models to clinical outcomes, Nat Reo Drug Disc 10:111,2011. 20. Cheng H, ForceT: Molecular mechanisms of cardiovascular toxicity of targeted cancer therapeutics, Circ Res 106:21,2010. 21. SuterTM, Ewer ES: Cancer drugs and the heart: importance and management, Eur Heart J 34: 1102.2013. 22. Cheng H, Kari G, Dicker AP, et al: Molecular mechanisms of cardiovascular toxicity of targeted cancer therapeutics, Circ Res 109:1401,2011. 23. Krause DS,Van Etten RA: Tyrosine kinases as targets for cancer therapy, N Engl J Med 301:172,2005. 24. Reis SE, Costantino JP Wickerham DL, et al: Cardiovascular effects of tamoxifen in women with and without heart disease: breast cancer prevention trial. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Breast Cancer Prevention Trial Investigators, / Natl Cancer Inst 93:16,2001. 25. Henderson VW, Lobo R A Hormone therapy and the risk of stroke: Perspectives 10 years after the Women's Health Initiative trials, Climacteric 15:229,2012. 26. Chen MH, Kerkela R, ForceT: Mechanisms of cardiac dysfunction associated with tyrosine kinase inhibitor cancer therapeutics, Circulation 118:84,2008. 27. Ewer MS, Ewer SM: Cardiotoxicity of anticancer treatments: What the cardiologist needs to know, Nat Rev Cardiol 7:564,2010. 28. Tan-Chiu E,Yothers G, Romond E, et al: Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NASBP B-31,/ Clin Oncol 23:7811,2005. 29. Templeton A, Ocaña A, Seruga B, et al: Management of small HER2 overexpressing tumours, Breast Cancer Res Treat 136:289,2012. 30. Crone SA, ZhaoYX Fan L, et al: ErB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy, Nat M ed 8:459,2002. 31. Sawyer DB, Peng X, Chen B, et al: Mechanisms of anthracycline cardiac injury: Can we identify strategies for cardioprotection? Prog Cardiovasc Dis 53:105,2010. 32. de Keulenaer GW, Doggen K, Lemmens K The vulnerability of the heart as a pluricellular paracrine organ: Lessons from unexpected triggers of heart failure in targeted ErbB2 anticancer therapy, Circ Res 106:35,2010. 33. Dogan E,Yorgun H, Petekkaya I, et al: Evaluation of cardiac safety of lapatinib therapy for ErbB2- positive metastatic breast cancer: A single center experience, Med Oncol 29:3232,2012. 34. Hasinoff BB, Patel D, Wu X: The dual-targeted HER1/HER2 tyrosine kinase inhibitor lapatinib strongly potentiates the cardiac myocyte-damaging effects of doxorubicin, Cardiovasc Toxicol 13: 33.2013. 35. Kim TD, le Coutre P Schwarz M, et al: Clinical cardiac safety profile of nilotinib, Haematologica 97: 883.2012. 36. Montani D, Bergot E, Gunther S, et al: Pulmonary arterial hypertension in patients treated by dasatinib, Circulation 125:2128,2012. 37. ForceT: Double-edged sword of the new cancer therapeutics, Circulation 125:2057,2012. 38. Quintas-Cardama A, Kantaijian H, Cortes J: Nilotinib-associated vascular events, Clin Lymphoma Myeloma Leuk 12:337,2012. 39. Maitland ML, Bakris GL, Black HR, et al: Initial assessment, surveillance, and management of blood pressure in patients receiving vascular endothelial growth factor signaling pathway inhibitors,/Natl Cancer Inst 102:596,2010. 40. Steingart RM, Bakris GL, Chen HX, et al: Management of cardiac toxicity in patients receiving vas cular endothelial growth factor signaling pathway inhibitors, Am Heart J 163:156,2012. 41. ChuTF, Rupmick MA, Dallabrida SM, et al: Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib, Lancet 370:2011,2007. 42. Scappaticci FA, Skillings JR, Holden SN, et al: Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab,J Natl Cancer Inst 99:1232,2007. 43. Witteles RM, Fowler MB,Telli ML: Chemotherapy-associated cardiotoxicity: How often does it really occur and how can it be prevented? Heart Fail Clin 7:333,2011. 44. Witteles RM,Telli M: Underestimating cardiac toxicity in cancer trials: Lessons learned? / Clin Oncol 30:1916,2012. 45. Subbiah IM, Lenihan DJ, Tsimberidou AM: Cardiovascular toxicity profiles of vascular disrupting agents, Oncologist 16:1120,2011. 46. Olson EN, Backs S, McKinsey TA: Control of cardiac hypertrophy and heart failure by histone acetylation/deacetylation, Novartis Found Symp 274:3,2006. 47. Grunt TW, Mariani GL: Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in breast cancer, Curr Cancer Drug Targets 13:188,2013. C o m p lica c io n e s d e la ra d io te ra p ia 48. Heidenreich PA, Kapoor JR: Radiation induced heart disease: Systemic disorders in heart disease, Heart 95:252,2009. 49. Fajardo LF: The pathology of ionizing radiation as defined by morphologic patterns, Acta Oncol 44:13,2005. 50. Adams MJ, Lipsitz SR, Colan SD, et al: Cardiovascular status in long-term survivors of Hodgkin's disease treated with chest radiotherapy, J Clin Oncol 22:3139,2004. 51. Lee PJ, Mallik R: Cardiovascular effects of radiation therapy: Practical approach to radiation therapy- induced heart disease, Cardiol Reo 13:80,2005. 52. Hull MC, Morris CG, Pepine Q , et al: Valvular dysfunction and carotid, subclavian, and coronary artery disease in survivors of Hodgkin lymphoma treated with radiation therapy, JAMA 290: 2831,2003. 53. Carver JR, Shapiro CL, N gA et al: American Society of Clinical Oncology clinical evidence review on the ongoing care of adult cancer survivors: Cardiac and pulmonary late effects,/ Clin Oncol 25:3991,2007. 54. De Bruin ML, Dorresteijn LD, van't Veer MB, et al: Increased risk of stroke and transient ischemic attack in 5-year survivors of Hodgkin lymphoma, J Natl Cancer Inst 101:928,2009. 55. Bowers DC, LiuY, Leisenring W, et al: Late-occurring stroke among long-term survivors of childhood leukemia and brain tumors: A report from the Childhood Cancer Survivor Study, J Clin Oncol 24: 5277,2006. 56. Heidenreich PA, Hancock SL, Lee BK, et al: Asymptomatic cardiac disease following mediastinal irradiation,
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