Mecanismos de contracción y relajación del corazón

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P A R T E IV
In s u f ic ie n c ia c a r d ia c a
Mecanismos de contracción y relajación 
del corazón
Lionel H. Opie y Donald M. Bers
Microanatomía de las células y proteínas 
contráctiles, 429 
Corrientes de calcio en el ciclo 
contracción-relajación del corazón, 435
Control del calcio y el sodio 
por el sarcolema, 438 
Sistemas de señales adrenérgicas, 440 
Señales colinérgicas y de óxido nítrico, 444
Rendimiento contráctil del corazón 
completo, 445 
Perspectivas futuras, 453 
Bibliografía, 453
M IC R O A N A T O M ÍA DE LAS CÉLULAS Y PROTEÍNAS 
CONTRÁCTILES 
Ultraestructura de las células contráctiles
La función principal de las células musculares cardíacas (miocardiocitos 
o miocitos) es ejecutar el ciclo de contracción-relajación del corazón. Las 
proteínas contráctiles cardíacas se encuentran en el interior de estos 
miocitos, que constituyen cerca del 75% del volumen total del miocardio, 
aunque en número solo son aproximadamente un tercio de todas las 
células.1'4 Cerca de la mitad de cada célula ventricular está ocupada por 
las miofibrillas de las miofibras (fig. 21-1), y las mitocondrias rellenan de 
un cuarto a un tercio (tabla 21-1). Una miofibra es un grupo de miocitos (v. 
fig. 21-1) unidos por tejido conjuntivo circundante que contiene colágeno, 
un componente esencial de la matriz extracelular. Otras cadenas de 
colágeno conectan las miofibras entre sí.
Los miocitos contráctiles individuales suman más de la mitad del peso 
del corazón. Los miocitos ventriculares tienen, a grandes rasgos, forma 
de ladrillo, típicamente miden 150 X 20 X 12 |im (v. tabla 21-1) y están 
unidos por sus extremos alargados (fig. 21-2). Los auriculares son más 
pequeños y con forma más parecida a un huso (<10 |xm de diámetro y 
<100 |xm de longitud). Al microscopio óptico, los miocitos de aurículas 
y ventrículos presentan estriaciones en forma de cruz y, a menudo, están 
ramificados. Cada miocito está rodeado por una membrana celular com­
pleja, el sarcolema (sarco, carne; lema, corteza fina), y lleno de haces de 
miofibrillas similares a bastones (v. fig. 21-1), que son los elementos con­
tráctiles. El sarcolema del miocito se invagina hasta formar una extensa 
red tubular (túbulos T) que extiende el espacio extracelular al interior de 
la célula (v. figs. 21-1 y 21-2). Los miocitos ventriculares son caracterís­
ticamente binucleados, y estos núcleos contienen la mayor parte de la 
información genética de la célula. Algunos miocitos tienen uno o varios 
núcleos. Las mitocondrias están dispuestas en filas entre las miofibrillas y 
también inmediatamente por debajo del sarcolema. Su función principal 
es generar energía en forma de trifosfato de adenosina (ATP), necesaria 
para mantener la función contráctil del corazón y los gradientes iónicos 
asociados. El retículo sarcoplásmico (RS) es una forma especializada de 
retículo endoplásmico esencial para el ciclo del calcio (Ca2+), que cons­
tituye el interruptor de puesta en marcha y parada de la contracción (v. 
fig. 21-1). Cuando la onda de excitación eléctrica llega a los túbulosT, se 
abren los canales de Ca2+ regulados por voltaje para permitir una entrada 
de este ion relativamente pequeña, lo que desencadena la liberación de 
Ca2+ adicional del RS a través de canales de liberación yuxtapuestos muy 
próximos. Este es el Ca2+ que inicia la contracción miocárdica. El secuestro 
de Ca2+ por el RS causa la relajación (diástole).
Anatómicamente, el RS es una red fina e interconectada de lípidos, 
rodeada por una membrana, que se extiende por los miocitos. Los canales
de liberación de Ca2+ (o receptores de rianodina [RyR]) se concentran en la 
parte del RS que está yuxtapuesto muy próximo al canal de Ca2+ de los 
tubos T. Estos se denominan cisternas terminales (cajas o cestas, en latín) 
o RS de la unión (RSu). La segunda parte del RS, el RS longitudinal, libre o 
en red, consiste en túbulos ramificados alrededor de los miofilamentos (v. 
fig. 21-1), que devuelven el Ca2+ al RS, provocando así la relajación. Esa 
captación se consigue mediante la bomba de Ca2+ alimentada por ATP 
conocida como SERCA (retículo sarcoendoplásmico-Ca2+ adenosina trifos- 
fatasa [ATPasa]). El Ca2+ introducido en el RS se almacena, entonces, en 
concentraciones elevadas, unido en parte a proteínas de depósito, como 
calsecuestrina, antes de ser liberado de nuevo en respuesta a la siguiente 
onda de despolarización. El término citoplasma o sarcoplasma hace refe­
rencia al líquido intracelular y sus proteínas, pero excluye el contenido de 
orgánulos tales como mitocondrias, núcleo y RS. El citoplasma está lleno 
de miofilamentos, pero este es el líquido en el que aumenta y desciende la 
concentración de Ca2+ para causar la contracción y relajación del corazón.
Microarquitectura subcelular
Los sistemas de señales moleculares que transmiten mensajes de recep­
tores de la superficie a orgánulos intracelulares pueden ser dirigidos a 
puntos específicos mediante moléculas que «anclan» componentes de 
las cascadas señalizadoras a lugares específicos, como los alrededores 
de receptores adrenérgicos (3 y canales de Ca2+ en la unión túbulos T-RS y 
las cavéolas (pequeñas invaginaciones del sarcolema en forma de matraz). 
Ciertas proteínas de andamiaje, como caveolina o los RyR acercan las 
moléculas interactuantes en esas localizaciones. Estos complejos liberan 
componentes que se desplazan y sirven de señal en otras zonas de la 
célula, el núcleo, por ejemplo, donde pueden señalizar el crecimiento del 
miocito. Otro tipo de transporte subcelular participa en el traslado del ATP 
producido por las mitocondrias a los lugares donde se utiliza (p. ej., mio­
filamentos), proceso facilitado por la localización de la creatina cinasa, 
enzima que convierte la creatina fosfato en ATP.
M o rfo lo g ía y función de las m itocondrias
Un miocito ventricular prototípico contiene unas 8.000 mitocondrias, 
todas ellas ovaladas con un eje longitudinal de 1-2 |xm y un eje transversal 
de 300-500 nm. Poseen dos membranas, las membranas mitocondriales 
externa e interna (MME y MMI; fig. 21-3). La MMI está «arrugada», de tal 
modo que se consigue una gran superficie en poco volumen, y contiene 
los complejos de citocromos que forman la cadena respiratoria, incluida 
la F0-Fi A IP sintasa. En el espacio situado por dentro de la MMI, la matriz 
mitocondrial, están las enzimas del ciclo de los ácidos tricarboxñicos 
(ATC) y otros componentes metabólicos esenciales. Estos elementos 
proporcionan protones equivalentes reductores que son bombeados al
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2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
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F IG URA 21-1 La base del proceso contráctil es la [Ca2+] cambiante en el citosol miocárdico. Se muestran los iones Ca2+ 
entrando a través del canal de Ca2+, que se abre en respuesta a la onda de despolarización que recorre el sarcolema. Estos 
iones Ca2+ son un «gatillo» para la liberación de más Ca2+ del RS y, por tanto, inician un ciclo de contracción-relajación. 
Finalmente, la pequeña cantidad de Ca2+ que ha entrado en la célula saldrá predominantemente a través de un intercam­
biador Na+/Ca2+y, en menor cuantía, por la bomba de Ca2+ del sarcolema. Se muestra la superposición variable entre actina 
y miosina en la sístole, cuando llega el Ca2+, y la diástole, al salir este ion. Las cabezas de miosina, unidas a los filamentos 
gruesos, interaccionan con los filamentos de actina delgados, como presenta la figura 21-6. La figura 21-5 ¡lustra la función 
de la titina. El panel superior muestra la diferencia entre célula miocárdica o miocito y miofibra, compuesta por muchos 
miocitos. (Panel superior, reproducido a partir de Braunwald E, Ross J, Sonnenblick EH: Mechanisms of Contraction of 
the Normal and Failing Heart. 2nd ed. Boston, Little, Brown, 1976; otros paneles, reproducidos a partir de Opie LH: Heart 
Physiology, from Cell to Circulation. Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2004. Copyright figuraL. H. Opie, © 2004.)
exterior de la matriz por los citocromos, y esta expulsión de protones 
es lo que crea el potencial de la matriz, muy negativo respecto al citosol 
0Pm = —180 mV). Este 'P™ tan negativo genera un potente gradiente 
electroquímico para los protones que, cuando siguen este gradiente de 
energía en la Fo-F} ATP sintasa, son los responsables de la producción 
de ATP. Esta molécula todavía tiene que salir de las mitocondrias, y un 
transportador de nucleótidos de adenina intercambia ATP mitocondrial 
por difosfato de adenosina (ADP) del citosol. Este sistema está regulado 
exquisitamente para mantener constantes la [ATP] y [ADP] durante los 
430 espectaculares cambios del trabajo cardíaco.3 Aún no conocem os en
su totalidad los múltiples mecanismos de 
control implicados en el proceso, pero 
uno de ellos es bastante relevante para 
el proceso de acoplamiento excitación- 
con tracción . El aum ento del trabajo 
cardíaco en circunstancias fisiológicas 
suele estar impulsado por variaciones 
transitorias de Ca2+ de mayor amplitud 
y/o más frecuentes. Este aumento de la 
[Ca2+]¡ media también aumenta la [Ca] de 
la matriz mitocondrial ([Ca2+]m), lo que 
activa deshidrogenasas clave en el ciclo de 
ATC y también la piruvato deshidrogenasa 
para restaurar las concentraciones de la 
forma reducida del dinucleótido de nicoti- 
namida adenina (NADH), aumentando así 
la actividad de los citocromos y, por tanto, 
restaurando o manteniendo la [ATP] en 
valores normales.
Este proceso plantea la cuestión de 
cómo regulan las mitocondrias la [Ca2+]m, 
porque también hay un gradiente electro­
químico enorme que favorece la entrada 
de Ca2+ a las mitocondrias.3 Ciertamente, 
la [Ca2+]m no es, en condiciones normales, 
muy distinta de la [Ca2+]¡, y se mantiene 
en esos valores gracias a un intercambia­
dor mitocondrial de Na/Ca (NCXL), que 
utiliza el gradiente electroquímico de Na+, 
asimismo pronunciado, para expulsar Ca2+ 
de las mitocondrias. No obstante, esto, 
sin duda, cargaría las m itocondrias de 
Na+, de modo que también es necesario 
expulsar el Na+. Esto se consigue mediante 
un intercambiador Na/H en la MMI, pero 
la consecuencia es que esta entrada de 
H+ cuesta energía. Es decir, esos protones 
podrían haber entrado en la mitocondria 
a través de la F0-Fa ATP sintasa, generando 
ATR pero se usan para expulsar Na+ y Ca2+. 
De modo que, en cierta forma, la mitocon­
dria puede producir ATP o expulsar Ca2+. 
Esto resulta importante cuando los mioci­
tos (y otras células) sufren una sobrecarga 
de Ca2+. A corto plazo, las mitocondrias 
son capaces de captar grandes cantidades 
de este ion para proteger a la célula frente 
a una sobrecarga de Ca2+ inmediata, pero 
una [Ca2+]¡ crónicamente alta tiene con­
secuencias terribles. En primer lugar, esta 
captación de Ca2+ puede disminuir el 
y tiene lugar a expensas de la producción 
de ATP (como mencionamos), dificultan­
do así la recuperación energética de ese 
estresor. Segundo, el aumento de [Ca2+]¡ 
y [Ca2+]m facilita la apertura del poro de 
transición de permeabilidad m itocon­
drial que permite liberar el contenido 
de la matriz al citosol, elimina el y 
puede significar el fin de las mitocondrias 
individuales, así como de las células que 
dependen de su función.
Así pues, las mitocondrias son capaces 
de convertirse rápidamente en orgánulos promotores de la muerte celular, 
como mencionamos, también por la producción de especies reactivas de 
oxígeno (ROS) excesivas, que facilitan la muerte celular necrótica a través 
del poro de transición de permeabilidad mitocondrial y la liberación 
de proteínas proapoptosis6 (v. capítulo 22). Las mitocondrias también 
son capaces de inducir autofagia mitocondrial, o mitofagia, que elimina 
selectivamente las mitocondrias dañadas y favorece la adaptación al estrés, 
al retirar las mitocondrias alteradas. El aumento del estrés oxidativo y las 
proteasas apoptósicas pueden inactivar la mitofagia y, por tanto, causar 
la muerte celular.7
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T A B L A 21-1 Características de las células, orgánulos y proteínas contráctiles del corazón
MICROANATOMÍA DE LAS CÉLULAS CARDIACAS
Miocito ventricular Miocito auricular Células de Purkinje
Forma Estrecho y alargado Elíptico Largas y anchas
Longitud (|xm) 75-170 20-100 150-200
Diámetro (|xm) 15-30 5-6 35-40
Volumen (|xm3) 15.000-100.000 400-1.500 135.000-250.000
Túbulos T Abundantes Escasos 0 ausentes Ausentes
Disco intercalado Transmisión prominente de extremo a 
extremo
Transmisión de lado a lado aparte 
de la presente entre los extremos
Uniones intercelulares comunicantes muy prominentes, 
transmisión rápida, de extremo a extremo
Aspecto global Mitocondrias y sarcómeros muy abundantes. 
Haces ramificados rectangulares con 
escaso colágeno intersticial
Haces de tejido auricular separados 
por áreas amplias de colágeno
Menos sarcómeros, más claros
COMPOSICIÓN Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS VENTRICULARES
Orgánulo Porcentaje del volumen celular Función
Miofibrilia -50-60 Interacción entre filamentos gruesos y delgados durante el ciclo de 
contracción
Mitocondria 16 en neonatos 
33 en ratas adultas 
23 en hombres adultos
Proporcionan ATP, fundamentalmente para la contracción
Sistema T =1 Transmisión de la señal eléctrica desde el sarcolema hasta el interior de la célula
RS 10 en neonatos 
2 en adultos
Capta y libera Ca2+ durante el ciclo de contracción
Cisternas terminales del RS 0,33 en adultos Lugar de almacenamiento y liberación de calcio
Resto de la red del RS Resto del volumen Lugar de captación del calcio en camino a las cisternas
Sarcolema Muy bajo Control de los gradientes iónicos, canales para iones (potencial de acción), 
mantenimiento de la integridad celular, receptores de fármacos y hormonas
Núcleo =3 Transcripción
Lisosomas Muy bajo Digestión intracelular y proteólisis
Sarcoplasma (= citoplasma) 
(incluye las miofibrillas, pero 
no las mitocondrias ni el RS)
60-65 Volumen citosólico en cuyo interior aumenta y desciende la [Ca]¡
F IG URA 21-2 El sarcómero es la distancia entre dos líneas Z. Obsérvese la presencia 
de numerosas mitocondrias (mit) entre las miofibrillas y los túbulos T (T), que penetran 
en el músculo a nivel de las líneas Z. Esta imagen bidimensional no debería esconder el 
hecho de que la línea Z es, en realidad, un «disco Z», al igual que la línea M (M), mos­
trada también en la figura 21-1. A, banda de superposición actina-miosina; g, gránulos 
de glucógeno; H, zona transparente central que solo contiene cuerpos de filamentos de 
miosina y la línea M; I, banda de filamentos de actina, titina y línea Z (músculo papilar 
de rata, 32.000x). (Por cortesía del Dr. J. Moravec, Dijon, France.)
Transporte mitocondrial de Ca y Na: 
conexión con el metabolismo
F IG U R A 21-3 Regulación mitocondrial del Ca2+. La matriz intramitocondrial es 
muy negativa respecto al citosol (-180 mV). El Ca2+ entra en la mitocondria a través 
del transportador simple de Ca2+y es expulsado mediante intercambio Na/Ca. El Na+ 
sale por intercambio Na/H. Los protones (H+) son bombeados al exterior de la mitocon­
dria por los sistemas de citocromos (Cito), permitiendo así la entrada de H+ a través la 
Fq-F, ATP sintasa (ATP). Cuando la [Ca] mitocondrial aumenta, activa deshidrogenasas de 
la mitocondria, que aumentan la concentración de NADH y proporcionan más protones 
equivalentes reductores a la cadena de transporte de electrones. (Modificado de Bers DM: 
Excitation-Contraction Coupling and Cardiac Contractile Force. Dordrecht, Netherlands, 
Kluwer Academic, 2001.) 431
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contracción 
y 
relajación 
del corazón
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A Actina y miosina
C Filamento delgado
Diástole
Desinhibición
D Troponina I y T
F IG URA 21-4 Moléculas principales del sistema contráctil. El filamento de actina delgado (A) interacciona con la 
cabeza de miosina (B) cuando los iones Ca2+ llegan a la troponina C (TnC)(C). Una compleja interacción entre TnC y 
las otras troponinas mueve a la tropomiosina para «descubrir» un lugar de actina al que puede unirse una cabeza de 
miosina. Los procesos moleculares suceden como sigue. A. El filamento de actina delgado contiene TnC y sus lugares 
de unión al Ca2+. Cuando la TnC no es activada por Ca2+, la troponina I (Tnl) inhibe la interacción actina-miosina. La 
troponina T (TnT) es una proteína alargada que interacciona con todos los demás componentes del filamento delgado, 
participando así en el ciclo de activación (D). B. La estructura molecular de la cabeza de miosina, según Rayment 
et al.,8 está compuesta por cadenas pesadas y ligeras. La cadena pesada de la cabeza, a su vez, contiene dos dominios 
principales, uno de 70 kDa (es decir, peso molecular de 70.000), que interacciona con la actina en la hendidura de 
actina y tiene un bolsillo de unión al ATP. El dominio del «cuello», de 20 kDa, también denominado «palanca», es una 
hélice a alargada que se extiende y dobla, y tiene dos cadenas ligeras que la rodean como un collar. La cadena ligera 
esencial es parte de esta estructura. La otra cadena ligera reguladora podría responder a la fosforilación para influir 
en el grado de la interacción entre actina y miosina. C. TnC con lugares en el dominio regulador susceptibles de ser 
activados por calcio y de interaccionar con Tnl. D. La unión del calcio a la TnC induce un cambio de conformación en 
esta última, que se alarga (compárense sístole y diástole). La Tnl se acerca a la TnC, y la inhibición normal de la Tnl 
sobre el complejo actina-tropomiosina disminuye; sin embargo, la interacción entre TnC y TnT resulta fortalecida. Estos 
cambios permiten un reposicionamiento de la tropomiosina respecto a la actina, con reducción de sus efectos inhibidores 
normales, como muestra el panel inferior. En este momento puede comenzar el ciclo contráctil. (Modificado de Opie 
LH: Heart Physiology, from Cell to Circulation. Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2004. Copyright figura L. 
H. Opie, © 2004. D. Modificado de Solaro RJ, Van Eyk J: Altered interactions among thin filament proteins modulate 
cardiac function. J Mol Cell Cardiol 28:217, 1999.)
Prote ínas contráctiles
Las dos proteínas contráctiles principales son 
las proteínas motoras miosina en el filamento 
grueso y actina en el filamento delgado (v. 
fig. 21-1). El Ca2+ pone en marcha el ciclo de 
contracción, uniéndose a la proteína regula­
dora troponina C del filamento delgado para 
liberar la inhibición ejercida en ausencia del 
ion por este complejo de troponina (fig. 21-4).
Los filam entos delgados de actina están 
conectados a las líneas Z (Z, abreviatura del 
alemán Zuckung, o contracción; v. figs. 21-1 
y 21-2) en ambos extremos del sarcómero, la 
unidad contráctil funcional que se repite a 
lo largo de los filamentos. El sarcómero está 
delimitado en cada extremo por una línea 
Z, con la que los filamentos delgados crean 
una especie de jaula alrededor del filamento 
grueso de miosina que se extiende desde el 
centro del sarcómero hacia el exterior sin 
alcanzar la línea Z. Durante la contracción, 
las cabezas de miosina atrapan la actina y 
tiran de los filamentos de actina hacia el cen­
tro del sarcómero. Así, los filamentos finos y 
gruesos pueden deslizarse unos sobre otros 
para acortar el sarcómero y la longitud de la 
célula (sin que las moléculas individuales de 
actina o miosina se acorten realmente).
La interacción de las cabezas de miosina 
con los filamentos de actina cuando llega el 
Ca2+ suficiente del RS (v. fig. 21-1) se denomi­
na ciclo de puentes cruzados. A medida que los 
filamentos de actina se desplazan en sentido 
interno hacia el centro del sarcómero, acercan 
las líneas Z entre sí, de modo que el sarcó­
mero se acorta. La energía necesaria para este 
acortamiento la proporciona la degradación 
del ATP, generado principalm ente en las 
mitocondrias.
Titina y detección de la longitud
La titina es una molécula gigante, la proteína 
más grande descrita hasta ahora. Se trata de 
una proteína miofibrilar extraordinariamente 
larga, flexible y delgada (fig. 21-5). La titina 
se extiende desde la línea Z, pero termina 
inm ediatam ente antes de la línea M que 
conecta el filamento grueso con la línea Z 
(v. fig. 21-1) y aporta elasticidad. Consta de 
dos segm entos d istin tos, un segm ento 
de anclaje inextensible y otro elástico exten­
sible que se alarga a medida que aumenta 
la longitud del sarcómero. Así, la molécula 
de titina es capaz de estirarse entre 0,6 y 1,2 
jxm, y ejerce múltiples funciones. En primer 
lugar, fija la molécula de miosina a la línea Z, 
estabilizando así las proteínas contráctiles.
Segundo, a medida que se distiende y relaja, su elasticidad contribuye a la 
relación tensión-deformación del músculo esquelético y cardíaco. Cuando 
se acorta la longitud del sarcómero, el dominio elástico se repliega sobre 
sí mismo para generar una fuerza de restauración (v. fig. 21-5). Estos 
cambios de la titina ayudan a explicar el elemento elástico en serie, que fue 
deducido de los estudios sobre mecánica como elasticidad en serie con los 
filamentos de miosina. Tercero, el mayor estiramiento diastólico de la titina 
cuando aumenta la longitud del sarcómero en el músculo cardíaco causa 
que la parte replegada de la molécula de titina se desdoble. Este muelle 
molecular distendido se contrae entonces con más fuerza en la sístole.4 
Cuarto, la titina podría transducir el estiramiento mecánico en señales de 
crecimiento. Con una distensión diastólica mantenida, como sucede en 
la sobrecarga de volumen, el segmento elástico de la titina está sometido 
a una tensión constante y transmite esta señal mecánica a la proteína 
muscular LIM (MLP) unida al extremo terminal de la titina que forma
parte del complejo del disco Z.8 Se ha propuesto que la MLP es un sensor 
de estiramiento que transmite la señal, con el resultado del patrón de 
crecimiento de los miocitos característico de la sobrecarga de volumen.9 
Es posible que este sistema de señales esté alterado en un subgrupo de 
las miocardiopatías dilatadas humanas.9
Estados de unión fuerte y débil
Aunque, a nivel molecular, los procesos subyacentes al ciclo de puentes 
cruzados son complejos, una hipótesis sobresaliente sostiene que los 
puentes cruzados existen en un estado de unión fuerte o débil (fig. 21-6). 
La llegada de Ca2+ a las protemas contráctiles es un nexo crucial para el 
acoplamiento excitación-contracción. La unión del Ca2+ a la troponina C des­
plaza el complejo troponina-tropomiosina sobre el filamento de actina, 
lo que permite que las cabezas de miosina formen puentes cruzados de 
unión fuerte con las moléculas de actina (v. fig. 21-6). No obstante, si el
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F IG U RA 21-5 La titina, una proteína alargada muy grande y elástica, une la miosina 
a la línea Z. Podría funcionar como un muelle bidireccional que desarrolla fuerza pasiva 
en los sarcómeros distendidos y fuerza de reposo en los sarcómeros acortados. A medida 
que el sarcómero se estira hasta su máxima longitud diastólica fisiológica de 2,2 fjum (v. 
fig. 21-18), la titina primero se endereza (hasta 2 îm) y después se alarga; este último 
proceso aumenta rápidamente la fuerza pasiva generada. Con longitudes de sarcómero 
pequeñas, cuando los sarcómeros están distendidos a aproximadamente el límite dias­
tólico de 1,85 |xm (fig. 21-18), el dominio elástico mecánicamente activo se repliega sobre 
sí mismo. En longitudes incluso menores, que quizás no sean fisiológicas en corazones 
completos, se genera una fuerza restauradora notable. (Modificado con autorización 
de la American Heart Association a partir de Trombitas K, Jian-Ping J, Granzier H: The 
mechanically active domain of titin in cardiac muscle. Circ Res 77:856, 1995; y Helmes 
M, Trombitas K, Granzier H: Titin develops restoring force in rat cardiac myocytes. Circ 
Res 79:619, 1996.)estado de unión fuerte se mantuviera en todo momento, las proteínas 
contráctiles nunca podrían relajarse. Por tanto, se ha propuesto que la 
unión de ATP a la cabeza de miosina pone a los puentes cruzados en 
un estado de unión débil, incluso en presencia de una [Ca2+]¡ elevada. Y 
viceversa, cuando el ATP se hidroliza en ADP y fosfato inorgánico (P¡), 
vuelve a favorecerse el estado de unión fuerte (v. fig. 21-6). Así pues, los 
cambios en la configuración molecular de la cabeza de miosina inducidos 
por A IP resultan en variaciones concomitantes de sus propiedades físicas. 
La activación dependiente de la longitud también promueve el estado 
de unión fuerte (v. epígrafe «Activación dependiente de la longitud y 
efecto Frank-Starling»). Al contrario, el estado de unión débil predomina 
cuando desciende la [Ca2+]¡ y así permite la relajación durante la diástole. 
A medida que el Ca2+ se disocia de la troponina C durante el descenso de 
la [Ca2+]i, el complejo troponina-tropomiosina vuelve a su configuración 
inhibidora para impedir la unión fuerte.
Actina y complejo de troponina
Aunque el Ca2+ constituye el interruptor de «encendido» esencial para 
el ciclo de puentes cruzados al unirse a la troponina C, esto está media- 
© do por una serie de interacciones entre componentes del complejo de
troponina, tropomiosina y actina (v. fig. 21-6). Es necesario describir 
brevemente la estructura molecular de la actina y el complejo de tropo- 
nina para comprender la función del Ca2+. Los filamentos delgados están 
compuestos por dos filamentos de actina helicoidales entrelazados, con 
una molécula alargada de tropomiosina que se extiende a lo largo de 
siete monómeros de actina situados en el canal presente entre los dos 
filamentos de actina (v. fig. 21-4). Cada siete moléculas de actina (38,5 
nm en esta estructura) se encuentra un complejo de troponina regulador 
formado por tres proteínas: troponina C (unión al Ca2+), I (inhibidora) y 
T (unión a tropomiosina).
Cuando la [Ca2+]j es baja, la molécula de tropomiosina está colocada 
de tal modo que bloquea la interacción de las cabezas de miosina con la 
actina (v. fig. 21-4). Como resultado, la mayoría de los puentes cruzados 
están en la «posición bloqueada», aunque algunos pueden llegar al estado 
de unión débil.4 Cuando aumenta la [Ca2+]¡ y el ion se une a la troponina 
C, esta última se enlaza más fuerte con la troponina I. Esto aleja todo 
el complejo de troponina (incluida la troponina T) de la tropomiosina 
(v. fig. 21-4), lo que permite que la tropomiosina gire a la profundidad 
del canal del filamento delgado,4 desinhibiendo, en su mayor parte, la 
interacción actina-miosina. Así pues, los puentes cruzados con unión débil 
o bloqueada pasan al estado de unión fuerte, y se inicia el ciclo. A medida 
que se forman puentes cruzados fuertes, empujan a la tropomiosina a 
la profundidad del canal de actina. La tropomiosina contiene residuos 
de superficie evolutivamente conservados que son necesarios para la 
regulación cooperadora de la actomiosina.9 La posición de troponina 
C-tropomiosina en un lugar (abierta o cerrada) influye, asimismo, en 
los lugares «vecinos m ás próximos» y disemina cooperativamente la 
activación a lo largo del miofilamento.2,4
Miosina y bases moleculares de la contracción muscular
Cada cabeza de miosina es la parte terminal de una cadena pesada.
Los cuerpos de dos de estas cadenas se entrelazan y cada uno de ellos 
termina en un «cuello» corto que porta la cabeza de miosina alargada 
(v. fig. 21 -4). De acuerdo con el modelo de Rayment, la base de la 
cabeza, o el cuello, cambia de configuración en el ciclo contráctil.8 
Se form a el filam ento grueso de m iosina junto a los «cuerpos» de 
todas las demás cabezas. Cada lóbulo de la cabeza bilobulada tiene 
un bolsillo de unión a ATP (también llamado bolsillo de nucleótido) y 
una hendidura estrecha que se extiende de la base de este bolsillo a la 
cara de unión a actina.9 El ATP y sus productos de degradación ADP y 
P¡ se unen al bolsillo de nucleótido muy cerca del lugar de la miosina 
donde el ATP se hidroliza en ADP y P¡ (v. fig. 21-6). No hay acuerdo 
sobre la función de la estrecha hendidura de unión a actina que divide 
el segm ento central de 50 kDa de la cabeza de m iosina en el ciclo 
contráctil. Según el modelo de Rayment revisado,4 esta hendidura res­
ponde a la unión del ATP o sus productos de degradación al bolsillo de 
nucleótido, de tal forma que se producen los cambios de conformación 
necesarios para el movimiento de la cabeza. Según Dominguez et al.,4 
la hendidura se cierra en el estado de unión débil antes del golpe de 
fuerza (v. fig. 21-6), pero se abre cuando se libera P¡ por la hendidura, 
con lo que la cabeza de miosina se une fuertemente a la actina para 
inducir el golpe de fuerza (v. fig. 21-6D, E).
Desde el estado de rigidez (v. fig. 21-6A), la unión de ATP a su bolsillo 
cambia la configuración molecular de la cabeza de miosina, de tal forma 
que la cabeza se separa de la actina para dar fin al estado de rigidez 
(v. fig. 21-6B). A continuación, la actividad ATPasa de la cabeza de mio­
sina convierte al ATP en ADP y P¡, y la cabeza se extiende (v. fig. 21-6C).
A medida que se hidroliza ATP, la cabeza de miosina se une a una unidad 
de actina adyacente. Entonces se libera P¡ de la cabeza a través de la 
hendidura, y la cabeza de miosina queda unida fuertemente a la actina 
(v. fig. 21-6D). Después, la cabeza se flexiona durante el golpe de fuerza, 
en el que la molécula actina se desplaza unos 10 nm ,4 y la cabeza de 
miosina se encuentra así en el estado de rigidez, mantenido en ausencia 
de ATP. Cuando el bolsillo libera ADP y se une a ATP, el puente cruzado 
se suelta y el ciclo vuelve a comenzar. Durante la contracción isométrica 
(o isovolumétrica), los puentes cruzados rotan, pero no son capaces de 
mover completamente el filamento de actina, y los puentes cruzados 
de unión fuerte estirados soportan la fuerza. Durante el acortamiento 
(eyección), el filamento de actina se desplaza en el golpe de fuerza.
Cada ciclo de los puentes cruzados consume una molécula de ATP, y 
esta actividad ATPasa de la miosina es el punto principal de consumo de 
ATP en el corazón vivo. Así pues, cuando el corazón se activa más (v. en 
secciones posteriores), el consumo de ATP aumenta paralelamente.4 Cada 433
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E Estado de unión fuerte La cabeza se endereza D Estado de unión fuerte
y flexiona sobre el cuerpo 
El «cuello» rota sobre el fulcro
F IG URA 21-6 Modelo molecular del ciclo de puentes cruzados actualizado del modelo original de cinco pasos de Rayment para la interacción entre la cabeza de miosina y 
el filamento de actina8, que incorpora otros modelos. El puente cruzado (solo se muestra una cabeza de miosina) tiene forma de pera y está compuesto por el dominio motor 
catalítico, que interacciona con la molécula de actina, y una «región cuello» consistente en una hélice a alargada, que funciona como brazo de palanca. El bolsillo de nucleótido 
que recibe al ATP y se une a él es una depresión próxima al centro del dominio catalítico. La hendidura de unión a actina divide en dos el dominio motor catalítico. Durante el 
ciclo de puentes cruzados, la anchura de la hendidura de unión a actina cambia de tamaño, aunque no hay acuerdo sobre los detalles. Comenzando por el estado de contracción 
(A), a la unión del ATP al bolsillo (B) le sigue la hidrólisis del ATP (C), lo que cierra parcialmente la hendidura de unión a actina. La hendidura se abre cuando se libera fosfato (a 
través de la propia hendidura más que por el bolsillo) y la cabeza de miosina se une fuertemente a la actina para inducir el golpe de fuerza (D, E). Durante el golpe de fuerza, esta 
última rota alrededor de un fulcro en la región donde termina la hélice dentro del dominio motor catalítico. Al flexionarse la cabeza, el filamento de actina se desplaza unos 10 
nm(E). En este proceso también se libera el ADP, de modo que el bolsillo de unión queda vacío. Por último, se alcanza de nuevo el estado de contracción (A) cuando la cabeza de 
miosina está preparada una vez más para recibir ATP y reiniciar el ciclo de puentes cruzados. En toda la figura, el monómero de actina con el que está interaccionando la cabeza 
de miosina está marcado con puntos. En Opie4 encontrará la bibliografía referente a Cooke, Holmes y Dominguez. El catedrático J. C. Rüegg, de la Universidad de Heidelberg, 
Alemania, nos ha proporcionado consejos muy útiles.
unidad de miosina está formada por dos cadenas pesadas con los cuerpos 
entrelazados, ambos terminando en una cabeza. Curiosamente, durante 
la contracción, estas dos cabezas trabajan aparentemente con una acción 
«mano sobre mano», de tal modo que el dímero de miosina nunca deja 
libre por completo al filamento delgado en el período de activación.11’ En 
los miocitos cardíacos hay dos isoformas de miosina, a y (5, con un peso 
molecular similar, pero tasas notablemente distintas de ciclos de puentes 
cruzados y ATRasa. La cadena pesada de la isoforma (3 ((3-MHC) muestra 
una velocidad menor de ATRasa y es la forma predominante en los adultos 
humanos. En los animales pequeños (ratas y ratones), normalmente 
predomina la forma a-M HC, más rápida, pero se desplaza al patrón (3- 
MHC en el estrés crónico y la insuficiencia cardíaca.4
Cada cuello de la molécula de miosina tiene también dos cadenas 
ligeras (llamadas cadena ligera esencial y reguladora). La cadena ligera 
esencial de la miosina (MLC-1) está más proximal a la cabeza de mio­
sina y puede limitar el proceso contráctil mediante su interacción con 
la actina. La cadena ligera reguladora de la m iosina (MLC-2) es un lugar 
potencial de fosforilación, en respuesta a la estimulación adrenérgica 
P, por ejemplo, y puede promover el ciclo de puentes cruzados.11 En 
el músculo liso vascular, que carece del complejo troponina-tropo- 
miosina, la contracción es activada por la cinasa de cadenas ligeras 
de miosina (MLCK) dependiente de Ca2+ en vez de por la unión de 
este ion a la troponina C (como sucede en el músculo estriado). La 
proteína C de unión a miosina atraviesa, aparentemente, las moléculas 
de m iosina en la banda A, anclando potencialm ente, por tanto, las 
moléculas de miosina y estabilizando la cabeza de miosina respecto 
a los filamentos delgado y grueso. Los defectos de miosina, proteína 
C de unión a miosina, y otras proteínas de miofilamentos distintas 
están relacionados genéticamente con la miocardiopatía hipertrófica 
4 3 4 familiar.12
Efectos g radua le s de la [Ca2*]¡ sobre el ciclo 
de puentes cruzados
Los miofilamentos se activan de una forma gradual más que todo o nada 
en función de la [Ca2+]¡. La sección siguiente se ocupa de la dinámica 
y regulación de los aumentos transitorios de Ca2+, pero un mecanismo 
fisiológico importante para regular la contractilidad cardíaca (p. ej., durante 
la activación simpática) es aumentar la [Ca2+]¡ máxima y activar más plena­
mente los miofilamentos. Cuanto mayor sea la [Ca2+]¡, más se saturarán los 
lugares de unión al Ca2+ en la troponina C y, en consecuencia, habrá más lu­
gares disponibles para formar puentes cruzados. Cuando trabajan más 
puentes cruzados en paralelo, el miocito (y el corazón) puede desarrollar 
más fuerza. Este proceso es altamente cooperativo, en gran medida por el 
efecto de los «vecinos próximos» mencionado anteriormente. Es decir, 
el Ca2+ unido a una sola troponina C fomenta la formación local de puentes 
cruzados, y la unión de Ca2+ y la formación de puentes cruzados aumentan 
directamente la probabilidad de formación de puentes cruzados en las
14 moléculas de actina controladas por una molécula de tropomiosina. 
Además, la apertura de ese dominio potencia directamente la corres­
pondiente al dominio adyacente respecto a la unión de Ca2+ y formación de 
puentes cruzados. Esta cooperación significa que una pequeña variación en 
la [Ca2+]¡ es capaz de tener un gran efecto sobre la fuerza de contracción.
Activación dependiente de la longitud y efecto 
Frank-Starling
Además de la [Ca2+]¡, el otro factor principal que influye en la fuerza 
de la contracción es la longitud del sarcómero al final de la diástole, 
inmediatamente antes del inicio de la sístole. Otto Frank y Ernest Star­
ling observaron que la fuerza del latido era más grande cuanto mayor 
fuera el llenado diastólico del corazón. El volumen cardíaco aumentado
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se traduce en una mayor longitud del sarcómero, que funciona como 
mecanismo detector de longitud.4 Parte de este efecto Frank-Starling se 
ha atribuido clásicamente a la superposición cada vez más óptima entre 
los filamentos de actina y miosina. Sin embargo, es patente que también 
hay un incremento sustancial en la sensibilidad del miofilamento al 
Ca2+ con un aumento en la longitud del sarcómero.4 Un mecanismo 
plausible de este cambio regulador podría estar en la menor distancia 
entre los filamentos a medida que se distiende el músculo cardíaco.4 Es 
decir, el miocito tiene un volumen constante (durante el ciclo cardíaco), 
de modo que, cuando la célula se acorta, tiene que ser más ancha, y 
viceversa, cuando se estira, la célula se adelgaza y la distancia entre 
filamentos se estrecha. Esta atractiva explicación de la relación de Frank- 
Starling, dependiente del entramado, ha sido puesta a prueba mediante 
los minuciosos estudios de difracción de rayos X por parte del grupo de 
Tombe.4 Encontraron que la reducción de la distancia del entramado del 
sarcómero mediante compresión osmótica no influía en la sensibilidad 
del miofilamento al Ca2+. Aunque varios mecanismos podrían contribuir 
a la sensibilización al Ca2+ del miofilamento a una longitud mayor, el 
problema sigue sin resolverse.
Cuando las variaciones en la longitud diastólica (o precarga) son la 
causa de la alteración en la fuerza contráctil, se dice que se ha producido 
un efecto Frank-Starling (o aveces solo Starling). Las condiciones en las 
que la contracción resulta fortalecida (o debilitada), independientemen­
te de la longitud del sarcómero (p. ej., mayor amplitud de la variación 
transitoria de Ca2+), se conocen como estados inotrópicos positivos (o 
negativos) o de contractilidad aumentada (o reducida). Es importante la 
distinción entre estos mecanismos heterométricos y homométricos de 
alteración de la fuerza cardíaca.
Ciclo de puentes cruzados y ciclo 
de contracción-relajación del corazón
El ciclo cardíaco de Wiggers (v. más adelante) debe diferenciarse del 
ciclo de puentes cruzados.4 El primero refleja los cambios globales en 
la presión del ventrículo izquierdo, mientras que el último ciclo es la 
interacción repetitiva entre las cabezas de miosina y la actina. Durante 
la contracción isovolumétrica (antes de la apertura de la válvula aór­
tica), los sarcómeros no se acortan apreciablemente, pero los puentes 
cruzados están desarrollando fuerza, aunque no todos al mismo tiempo. 
Es decir, en un momento determinado, algunas cabe­
zas de m iosina estarán flexionándose o flexionadas 
(resultando en generación de fuerza), otras se encon­
trarán extendiéndose o extendidas, y otras más estarán 
unidas débilmente a la actina, y algunas, separadas de 
la actina. Numerosos ciclos de puentes cruzados, cada 
uno de ellos de microsegundos, son integrados para 
producir la fuerza (y presión) resultante. Cuando la 
presión ventricular (suma de las fuerzas de los puen­
tes cruzados) alcanza la presión aórtica (poscarga), 
comienza la eyección, y se asocia con que los puentes 
cruzados desplazan activamente los filamentos de acti­
na delgados hacia el área central de los filamentos de 
miosina gruesos, acortando así el sarcómero. Obsérvese 
que, a medida que se produce la eyección (y los sarcó­
meros se acortan), la sensibilidad de los miofilamentos 
al Ca2+ disminuye. Así pues, el descenso de [Ca2+]¡y el 
acortamiento causan un declive progresivo en el estado 
contráctil cuando la sístole deja paso a la diástole. Las 
propiedades de las variaciones transitorias del Ca2+ 
y la sensibilidad de los miofilamentos a este ion, así 
como la tasa de ciclos de puentes cruzados, cambian en 
condiciones fisiológicas (como estimulación simpática 
y acidosis o isquemia local), descritas a continuación y 
en otras secciones.
Transmisión de la fuerza
La sobrecarga de volumen y de presión podrían deber 
sus efectos distintos sobre el crecimiento miocárdico a 
patrones diferentes de transmisión de la fuerza.4 Mien­
tras que el aumento de fuerza diastólica se transmite 
longitudinalmente a través de la titina hasta alcanzar 
la proteína MLP, el detector postulado (v. sección 
© «Titina y detección de la longitud», anteriormente), la
fuerza sistólica aumentada podría transmitirse lateralmente (es decir, 
en ángulo recto) a través del disco Z y la actina citoplásmica hasta 
alcanzar las proteínas del citoesqueleto y las uniones entre células y la 
matriz, como el complejo de adhesión focal. Otros capítulos describen 
cómo esta fuerza mecánica se traduce en señales que activan las vías 
de crecimiento, por ejemplo, las que conducen a la proteína cinasa 
activada por mitógeno (MAPK), y los cambios de la regulación génica 
y el tamaño y forma celular.
Defectos de proteínas contráctiles y miocardiopatías
Las miocardiopatías hipertróficas y dilatadas de base genética no solo 
producen corazones con un aspecto y comportamiento muy distintos, sino 
que también tienen causas moleculares diferentes. Estas miocardiopatías 
están asociadas, por lo general, a genes mutados que provocan anomalías 
en el sistema generador de fuerza, como (3-MHC, troponina (T, I y C), 
MLC, proteína C de unión a miosina, y a-tropomiosina (v. capítulo 65). 
Una hipótesis es que las mutaciones que aumentan el rendimiento con­
tráctil y/o la demanda energética resultan en hipertrofia concéntrica,13 
mientras que aquellas que reducen la generación de fuerza o resultan en 
proteínas del citoesqueleto no generadoras de fuerza (p. ej., distrofina, 
lámina nuclear, actina citoplásmica y titina) conducen a la miocardiopatía 
dilatada. No obstante, aunque la distinción entre los dos tipos de mio­
cardiopatía sigue siendo útil, es una simplificación excesiva, y hay varios 
ejemplos de mecanismos que se solapan.
CORRIENTES DE CALCIO EN EL CICLO 
CONTRACCIÓ N-RELAJAC IÓN DEL CO RAZÓ N 
M o v im ie n to s del calcio y acop lam iento 
excitación-contracción
El Ca2+ tiene una función esencial en la regulación de las fases de con­
tracción y relajación del ciclo cardíaco. Actualmente, los detalles de 
las corrientes de Ca2+ asociadas que ligan la contracción a la onda de 
excitación (acoplamiento excitación-contracción) están razonablemente 
aclarados y aceptados.2'4 Del miocardiocito salen y entran, en realidad, 
cantidades de Ca2+ relativamente pequeñas (Ca2+ gatillo), mientras que 
las que se desplazan al interior y exterior del RS son mayores (fig. 21-7). 
Cada despolarización del potencial de acción que recorre los túbulos T
F IG U RA 21-7 Flujos de calcio en el miocardio. Las características esenciales son: 1) entrada de Ca2+ 
a través de los canales de Ca2+ de tipo L sensibles al voltaje, que actúa como desencadenante de la 
liberación de Ca2+ del RS; 2) efecto de la estimulación adrenérgica p con adenilil ciclasa para formar 
AMPc, que ayuda a abrir el canal de Ca2+ y aumenta la tasa de captación de Ca2+ por el RS, y 3) salida 
de iones Ca2+, fundamentalmente a través del intercambio Na/Ca y expulsión posterior desde la bom­
ba de sodio de los iones Na+ adquiridos. Este último proceso requiere ATP. Hay que tener en cuenta que 
la [Ca2+] extracelular es mucho mayor (mM) que la citosólica intracelular (<p.M), y la [Ca2+] mucho más 
alta en el RS. Las mitocondrias pueden funcionar como amortiguadores frente a cambios excesivos en la 
concentración de calcio libre citosólico. (Tomado de Opie LH: Heart Physiology, from Cell to Circulation. 
Lippincott, Williams & Wilkins, 2004. Copyright D. M. Bers y L. H. Opie. Philadelphia, Opie, © 2004; 
véase también Bers DM: Cardiac excitation-contraction coupling. Nature 415:198, 2002.) 435
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abre los canales de Ca2+ de tipo L regulados por voltaje que están física­
mente cercanos a la parte del RS próxima al túbulo T y activa los canales 
de liberación de Ca2+ del RS (RyR). En este mecanismo de liberación de 
Ca2+ inducido por Ca2+, una cantidad menor de Ca2+ que entra a través 
de la corriente de Ca (lea) desencadena la liberación de una cantidad de 
Ca2+ relativamente mayor en el citosol.2,4 En el ventrículo humano, el Ca2+ 
liberado del RS es 3-4 veces mayor que el Ca2+ entrante a través del lo, 
(en miocitos de ratas y ratones, resulta el doble o triple).2 Estas corrientes 
de Ca2+ elevan la [Ca2+]¡ y promueven la unión del Ca2+ a la troponina C 
y, por tanto, la activación del proceso contráctil.
Liberación y captación de Ca2* por el retículo 
sarcop lásm ico
Red del retículo sarcoplásmico y movimientos del Ca2*
Los estudios de microscopia electrónica muestran que el RS es una red 
continua que rodea los miofilamentos con conexiones a través de las líneas 
Z y transversales entre las miofibrillas. Hay indicios funcionales directos 
de la continuidad de la luz en toda la red del RS y la envuelta nuclear 
en miocitos cardíacos adultos. Esto permite una difusión relativamente 
rápida del Ca2+ dentro del RS para equilibrar la [Ca2+] libre con la del RS 
([Ca2+]RS).14 El contenido total de Ca2+ en el RS es la suma de [Ca2+]RS 
más una cantidad sustancialmente mayor unida a la calsecuestrina, el 
tampón de Ca2+ en el interior del RS. Resulta crucial para la función y elec- 
trofisiología cardíaca normal, y sus anomalías contribuyen a la disfunción 
sistólica y diastólica y las arritmias. La [Ca2+] RS determina el contenido 
en Ca2+ del RS, la fuerza impulsora de la liberación de Ca2+, y regula la 
apertura de los canales de liberación de RyR.
Retículo sarcoplásmico de la unión y receptores 
de rianodina
Los canales de RyR que median la liberación de Ca2+ del RS están situados 
en uniones especializadas entre la membrana plasmática del túbulo T y la
membrana del RSu.2,4 Cada unión tiene 50-250 canales de RyR en el RSu 
situados directamente debajo de un grupo de 20-40 canales de Ca2+ de 
tipo L del sarcolema a través de una unión comunicante de 15 nm (que 
realmente está llena de proteínas). Los RyR2 (para señalar la isoforma 
cardíaca) funcionan como canales de Ca2+ y proteínas de andamiaje que 
confinan numerosas proteínas reguladoras clave al RSu.2,4 En la gran 
cara citosólica, estas son proteínas capaces de estabilizar la apertura de 
RyR (p. ej., calmodulina [CaM]; proteína de unión FK-506 [FKBP-12.6)]); 
cinasas que regulan la apertura de RyR mediante fosforilación (p. ej., 
proteína cinasa A [PKA] y proteína cinasa II dependiente de Ca2+/CaM 
[CaMKII]); y las proteína fosfatasas PP1 y PP2A, que desfosforilan los 
RyR (fig. 21-8). Dentro del RS, los RyR también se acoplan con varias 
proteínas (p. ej., juntina, triadina y, a través de estas, calsecuestrina) que 
regulan de forma similar la apertura de RyR y, en el caso de la calsecues­
trina, constituye una reserva local de Ca2+ tamponado próximo al canal 
de liberación. El propio canal de RyR está compuesto por un tetrámero 
simétrico de moléculas de RyR, cada una de ellas asociada con las pro­
teínas reguladoras mencionadas. Por tanto, el complejo del receptor RyR 
es muy grande (>7.000 kDa; v. fig. 21-8).15 Cuando el túbulo T se des­
polariza, se abren uno o más canales de Ca2+ de tipo L, y la [Ca2+] local de 
la hendidura aumenta lo suficiente como para activar al menos un RyR del 
RSu local (los múltiples canales presentes en este punto aseguran señales 
de alta fidelidad). El Ca2+ liberado de estas primerasaperturas recluta más 
RyR en la unión a través de la liberación de Ca2+ inducida por Ca2+ para 
amplificar el Ca2+ liberado al espacio de la unión. El Ca2+ se extiende desde 
ese espacio por todo el sarcómero para activar la contracción. Cada una 
de las aproximadamente 20.000 regiones de RSu del miocito ventricular 
prototípico parece funcionar de forma independiente en respuesta a la 
activación local por la lea- Así pues, la variación transitoria global de Ca2+ 
en el miocito en cada latido es la suma espaciotemporal de los procesos 
liberadores de Ca2+ del RS de miles de regiones de RSu, sincronizadas por 
el trazo ascendente del potencial de acción y la activación de lea-
Canal de 
> Ca2+ 
de tipo L
Monómero 
de RyR2
J —- r t i -
w
GIG
M,_m2_Ms4 -
NH2
SflL— ■- 2'500 
PKA l' " ' © © |Lugares de
<§Vn p° 4de - O / u u 2 CaMK/PKA
Membrana 
del RS
Región 
del pie 
de RyR
Región del 
.canal de 
f liberación 
de Ca2+
Ca2+
F IG URA 21-8 Función del RyR en la liberación de calcio inducida por calcio. La proteína RyR forma un nexo entre el túbulo T y el RS, y es una proteína de andamiaje (que se 
une a otras proteínas, como cinasas y fosfatasas). Esto da lugar a un complejo macromolecular, también denominado región del «pie». Un RyR de alta afinidad está compuesto por 
cuatro monómeros proteicos de RyR. El panel derecho muestra un esquema del modelo molecular de un RyR. Las cuatro proteínas del RyR conforman un único canal de liberación 
de calcio, de un modo similar a la formación de otros canales iónicos (esquema, panel izquierdo). La despolarización estimula el canal de Ca de tipo L del túbulo T para permitir la 
entrada de iones calcio. El Ca entrante se une al RyR, lo que causa cambios de conformación que resultan en la apertura del canal de liberación de calcio y la liberación de este ion 
del RS. CaM/K, calmodulina o calmodulina cinasa. (Modificado de Opie LH: Heart Physiology, from Cell to Circulation. 4th ed. Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2004.)
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Canal 
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Canal de__
Ca2+ de tipo L
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'Ca2; • ; . 
Liberación de Ca2+ de RyR
sv Ca2+V Ca2+ citosólico total /V /
Contracción ̂Contracción *
F IG U RA 21-9 CaM y su cinasa en la regulación de la [Ca2+] intracelular. La concentración creciente de Ca2+ en el citosol durante la sístole activa el sistema regulador del Ca2+ 
por el que la Ca2+-CaM causa la inactivación de la corriente de Ca2+ de tipo L y la de RyR. Este sistema de retroalimentación negativa limita la ganancia celular de Ca2+. Los efectos 
de la CaMKII también pueden modular estos sistemas.19 Por ejemplo: 1) la CaMKII limita el alcance de la inactivación dependiente del Ca2+y aumenta la amplitud de la corriente de 
este ion; 2) incrementa la fracción de Ca2+ del RS liberado por RyR en respuesta a la corriente de Ca2+ activadora (que puede ser arritmógena); 3) fosforila el PLB para potenciar la 
captación de Ca2+ del RS por SERCA, y 4) es capaz de modular la apertura/cierre de los canales de Na+ y K+ de formas que también favorecen las arritmias.19,20
Fin de la liberación de Ca2+: interrupción 
de la retroalimentación positiva
La liberación de Ca2+ inducida por Ca2+ es un proceso de retroalimentación 
positiva, pero actualmente sabemos que la liberación de Ca del RS finaliza 
cuando la [Ca]RS cae a aproximadamente un 50% (es decir, desde un valor 
diastólico ~1 mM hasta su mínimo =400 |xM).13 Estudios refinados han 
documentado cómo se inactiva la Iq, por una [Ca2+] local elevada, y esta 
potente inactivación dependiente del Ca está mediada por la unión del 
ion a la CaM que ya está asociada con ese canal. Cuando el Ca2+ se une 
a la CaM, altera la conformación del canal de tal modo que se favorece 
la inactivación. La Iq, también es objeto de una inactivación dependiente 
del voltaje durante la meseta del potencial de acción, y así la inactivación 
limita que entre más Ca2+ a la célula.
En lo que respecta a la activación de RyR dependiente de Ca2+, varios 
mecanismos podrían contribuir a romper su retroalimentación positiva 
intrínseca. El primero, aunque no necesariamente el preponderante, es 
análogo a la inactivación de Iq, dependiente de Ca2+-CaM. Es decir, la 
unión del Ca2+ a la CaM que está unida previamente a RyR2 favorece el 
cierre del canal e inhibe su reapertura (v. fig. 21-8).16 Un segundo factor, 
sin duda importante, es que la apertura de RyR2 también es sensible a la 
[Ca2+]RS, de modo que una [Ca2+]RS elevada favorece la apertura, y baja, el 
cierre.17 Ciertamente, la liberación de Ca2+ del RS durante las variaciones 
transitorias normales de Ca2+ se frena notablemente cuando la [Ca2+]RS 
desciende a cerca de la mitad de su valor normal («400 |xM, aún 500 veces 
mayor que la [Ca2+]i), casi independientemente de la tasa de liberación de 
Ca2+ por el RS.13,14 El tercer factor asociado es que, a medida que procede 
la liberación y disminuye la [Ca2+]RS, desciende la corriente de Ca2+ por el 
RyR y la [Ca2+] de la unión también baja; todos ellos tienden a interrumpir 
la retroalimentación positiva. Es decir, el RyR es menos sensible al Ca2+ 
activador (porque la [Ca2+]RS es baja) y la [Ca2+] en la cara activadora 
también es más débil.18
Calmodulina: un mediador versátil de la señalización 
por Ca2+
La CaM tiene cuatro lugares de unión al Ca2+, se parece a la troponina 
C y participa en muchas vías celulares diferentes, desde canales iónicos 
hasta regulación de la transcripción.16 En muchos casos (p. ej., canales 
© de Ca2+ de tipo L, de Na+ y algunos de K+, y RyR y receptores de inositol
1,4,5-trifosfato), la CaM ya está preunida o «comprometida» de tal modo 
que la elevación de la [Ca2+]¡ local induce rápidamente efectos de Ca2+-CaM 
sobre sus dianas (fig. 21-9).19,20 Ciertamente, más del 90% de la CaM de los 
miocitos ya está unida a dianas celulares antes de que el Ca2+ se una a ella y 
la active. Sin embargo, muchas dianas de CaM en miocitos (p. ej., CaMKII, 
caldneurina, óxido nítrico sintasa [NOS]) compiten por esta reserva limitada 
de CaM «promiscua». Así pues, las señales de CaM en los miocitos son 
complejas y resultan aún más complicadas por los efectos de CaMKII, que 
afecta a algunos de los mismos procesos y dianas que la propia CaM.16,20
Chispas y ondas de calcio
Además de la liberación de Ca2+ desencadenada por la ICa durante el 
acoplamiento excitación-contracción normal, hay una probabilidad finita 
de que un RyR determinado se abra estocásticamente. Por la liberación de 
Ca2+ local inducida por Ca2+ en la hendidura de la unión, esto puede 
provocar episodios de liberación espontánea de Ca2+ local del RS, cono­
cidos como chispas de Ca2+.18,21 En condiciones de reposo normales, estas 
chispas de Ca2+ tienen una probabilidad baja de producirse (=10-4), lo que 
significa que, en un momento dado, podría haber una o dos chispas de 
Ca2+ por miocito. Como la [Ca2+]¡ local disminuye rápidamente a medida 
que el Ca2+ se aleja de la hendidura inicial, la [Ca2+]¡ local resultante en la 
siguiente hendidura (a 1-2 |xm de distancia) es, normalmente, demasiado 
baja para activar ese punto próximo. Así pues, las chispas de Ca2+ son 
episodios muy locales (a 2 (im de la célula). Sin embargo, la probabilidad 
de chispas de Ca2+ aumenta enormemente cuando la [Ca2+]¡ o [Ca2+]RS 
son elevadas, o en situaciones en las que los RyR están sensibilizados por 
otros mecanismos (p. ej., oxidación o CaMKII). Estas situaciones pueden 
aumentar sobremanera la probabilidad de que la liberación de Ca2+ del 
RS por parte de una unión será suficiente para activar uniones próximas 
a 1-2 |xm de distancia, y resulta en ondas de Ca2+ propagadas por todo el 
miocito. Estas ondas de Ca2+ tienen el potencial de generar arritmias. En 
primer lugar, la onda de Ca2+ es capaz de activar una corriente sustancial 
en sentido interno a través del intercambiador Na+/Ca2+ (NCX; v. más 
adelante), que puede despolarizar el potencial de membrana ycontribuir 
a las posdespolarizaciones precoces y tardías (PDP y PDT) durante la 
meseta del potencial de acción o la diástole, respectivamente. Las PDP 
resultan en la prolongación de la duración del potencial de acción, y las 
PDT son capaces de desencadenar extrasístoles ventriculares (EV). 437
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Liberación de Ca2+ desde RyR
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F IG URA 21-10 Captación de Ca2+en el RS por parte de SERCA2a. Una mayor captación de 
Ca2+ en el RS aumenta la tasa de relajación (efecto lusitrópico). El PLB, cuando está fosforilado 
(P), elimina la inhibición que ejerce su forma desfosforilada sobre la bomba de Ca2+. Por tanto, la 
captación de Ca2+ aumenta en respuesta a una [Ca2+] citosólica mayor o a agonistas adrenérgicos 
(3, o ante la activación de CaMKII (que puede ser secundaria al sistema B-adrenérgico).2,20,22
Captación de calcio en el retículo sarcop lásm ico 
por parte de SER CA
La SERCA, que constituye casi el 90% de las proteínas del RS, se encarga 
de transportar Ca2+ al interior del RS. El peso molecular de esta proteína 
es de unos 115 kDa, y se extiende por la membrana del RS de tal modo 
que parte protruye al citosol. Hay varias isoformas, pero, en los miocitos 
cardíacos, la predominante es SERCA2a. Por cada molécula de ATP 
hidrolizada por esta enzima, el RS capta y acumula dos iones de calcio 
(fig. 21-10; v. también fig. 21-9). La fuente de esa energía proviene, 
al menos en parte, de la producción citosólica de ATP secundaria a la 
glucólisis.1 La captación de Ca2+ por el RS es el impulsor primario de 
la relajación de los m iocitos cardíacos, y la recaptación se inicia en 
cuanto empieza a aumentar la [Ca2+]¡. Como la retirada de Ca2+ es más 
lenta que la entrada y liberación del ion, tienen lugar un ascenso y caída 
de la [Ca2+]¡ característicos llamados variación transitoria del Ca2+. A 
medida que desciende la [Ca2+]¡, el Ca2+ se disocia de la troponina C, 
y esto desactiva progresivamente los miofilamentos. Una reducción 
en la expresión o función de SERCA (como sucede en la insuficiencia 
cardíaca o limitaciones energéticas) puede, entonces, resultar directa­
mente en tasas menores de relajación cardíaca. Además, la magnitud 
de la captación de Ca2+ por el RS influye directamente en el contenido 
diastólico de Ca2+ del RS y la [Ca2+]RS, que determina la sensibilidad 
de RyR y la velocidad de la corriente del Ca2+ liberado por el RS. Por 
tanto, la recaptación y liberación de Ca2+ por parte del RS constituyen 
un sistema integrado.
El fosfolam bán (PLB) fue bautizado así por sus descubridores, Tada y 
Katz, con el significado de «receptor de fosfato».23 El PLB se une direc­
tamente a SERCA2a y, en condiciones basales, esto reduce la afinidad 
de SERCA por el Ca2+ dtosólico, lo que resulta en una menor captación de 
Ca2+ por el RS con cualquier [Ca2+]¡. Sin embargo, cuando el PLB es fos­
forilado por PKA o CaMKII (en la Serió o Thrl7, respectivamente), el 
efecto inhibidor se atenúa, resultando así en mayores tasas de captación 
de Ca2+ por el RS, relajación cardíaca (efecto lusitrópico) y aumento del Ca2+ 
en el RS, lo que provoca una contracción más potente (efecto inotrópico; 
v. fig. 2 1 -10).
El Ca2+ captado por el RS se almacena en este orgánulo antes de 
volver a liberarse. La calsecuestrina, el tampón de Ca2+ de baja afinidad 
(Kd = 600 |aM) altamente cargado, se encuentra principalmente en el 
RSu y promueve la disponibilidad local de Ca para ser liberado a través 
de los RyR próximos. La calreticulina es otra proteína de almacenaje de 
Ca2+ de estructura similar a la calsecuestrina y, probablemente, su fun­
ción también sea parecida. Hay también indicios de que la calsecues­
trina y otras dos proteínas situadas en la membrana del RS (juntina y 
triadina) podrían regular las propiedades del RyR y formar parte del 
438 mecanismo por el que una [Ca2+]RS más alta promueve la apertura de
RyR.17 La recaptación por parte de SERCA tiene lugar en toda 
la membrana del RS en la red que rodea los miofilamentos. 
La difusión del Ca2+ dentro del RS es relativamente veloz, lo 
que permite que la restauración de la [Ca2+]RS en el RSu tenga 
lugar rápidamente a medida que el Ca2+ es recaptado en todas 
partes .24 Sin duda, durante la liberación norm al de Ca2+, la 
difusión del ion dentro del RS es lo suficientem ente rápida 
como para limitar los gradientes de Ca2+ entre los puntos de 
liberación del RS en el RSu y los lugares de captación de Ca2+. 
Esta difusión también asegura que la [Ca2+] RS sea relativamente 
homogénea por todo el miocito, lo que facilita la uniformidad 
de la liberación de Ca2+ por el RS y la activación de m iofila­
mentos a lo largo y ancho de la célula.
CONTROL DEL CALCIO Y EL SO D IO 
POR EL SA R C O LE M A 
Canales de calcio y sod io
El acoplamiento excitación-contracción está iniciado por la aper­
tura inducida por voltaje de los canales de Ca2+ de tipo L del 
sarcolema. Los canales son proteínas macromoleculares forma- 
doras de poros que atraviesan la bicapa lipídica del sarcolema 
para permitir una vía altamente selectiva destinada al transporte 
de iones al corazón de la célula cuando el canal pasa del estado 
cerrado al abierto. Los canales iónicos tienen dos propiedades 
principales: apertura/cierre y conductancia. Los canales de Ca2+ 
y Na+ cuentan con dos «controles de acceso» funcionales, de 
activación e inactivación. En el potencial de reposo normal de la 
membrana, el control de acceso de la activación está cerrado, y el de 
inactivación, abierto, de modo que los canales pueden abrirse ante la des- 
polarización en su forma característica, regulados por voltaje. En la acti­
vación, el control de acceso de la inactivación comienza a cerrarse, y la 
cinética de la inactivación depende del voltaje, tiempo y la [Ca2+]¡ local. 
La recuperación de la inactivación (que deja a los canales listos para una 
nueva activación) también depende del tiempo, voltaje y Ca2+. Así pues, 
una vez recuperado el potencial de acción, se necesita tiempo para que 
los canales de Ca2+ y Na+ se recuperen de la inactivación.
La conductancia (permeation) hace referencia al flujo real de iones o 
corriente a través del canal abierto. Los canales de Ca2+ y Na+ son alta­
mente selectivos para sus iones respectivos, comparados con otros iones 
fisiológicos. Sin embargo, otros iones no fisiológicos también pueden 
atravesarlos; Ba2+ y Sr2-1- atraviesan fácilmente los canales de Ca2+, y el Li+, 
los de Na+; estos iones se usan experimentalmente en ocasiones para 
estudiar Iq, e INa. La concentración del ion en paso afecta a la conductancia 
y, en términos simples de la ley de Ohm Ota = gca [Em - ECa]), la corriente 
es el producto de la conductancia (gca), que depende de la apertura y 
cierre, y la permeación determina la fuerza impulsora electromecánica 
(Em - Eca), que es la diferencia entre el potencial de membrana (Em) y el 
potencial que contrarresta exactamente el gradiente de [Ca2+] transmem­
brana (Eca, típicamente +120 mV, pero varía a medida que la [Ca]¡ cambia). 
Así pues, la despolarización activa los canales de Ca2+ y Na+, pero también 
reduce la fuerza impulsora para las corrientes.
Estructura molecular de los canales de Ca2+ y Na+
Ambos canales contienen una subunidad a principal con cuatro domi­
nios transmembrana (I a IV), y cada dominio consta de seis hélices 
transmembrana (S I a S 6) y un bucle de poro entre S5 y S 6 .1,2 Cada 
canal tiene, además, subunidades auxiliares asociadas (a28, p y 7 para 
los canales de Ca2+) que pueden influir en el tráfico y la apertura/cierre. 
Actualmente entendemos la activación en términos moleculares como 
un movimiento hacia fuera del segmento transmembrana S4 cargado 
(denominado sensor de voltaje) en los cuatro dominios de los canales 
de Ca2+ y Na+.' Esta dependencia del voltaje de S4 es distinta según el 
canal, y los de Na+ se activan con Em más negativas que los de Ca2+. Lainactivación es más compleja y en ella participan múltiples dominios 
de canales, y los canales se acumulan en este estado durante las des- 
polarizaciones prolongadas. El estado abierto es habitualmente el último 
de una secuencia de múltiples conformaciones moleculares cerradas. Sin 
embargo, típicamente existe un control binario entre cierre y apertura, de 
tal forma que la conductancia de un canal individual está cercana a cero 
o bien en una conductancia abierta constante. Esta naturaleza estocás- 
tica significa que suele ser mejor hablar de probabilidad de apertura del 
canal.
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Canales de Ca2+ de tipos T y L
El sistema cardiovascular tiene dos tipos principales de canales de Ca2+ 
en el sarcolema, T y L. Los canales de tipo T (transitorios) se abren con 
voltajes más negativos, tienen picos cortos de apertura y no interaccionan 
con los fármacos antagonistas del Ca2+ convencionales.1 En los miocitos 
ventriculares adultos no parece haber una lea apreciable del tipoT (excepto 
en situaciones fisiopatológicas). Incluso cuando los canales de tipoT 
son expresados en los miocitos ventriculares, aparentemente no tienen 
como objetivo las regiones donde residen los RyR y, en consecuencia, 
no participan por sí mismos en el acoplamiento excitación-contracción. 
Sin embargo, en los miocitos ventriculares neonatales, fibras de Purkinje 
y algunas células auriculares (incluidas las células marcapasos), está 
presente una lea de tipo T medible. En esas localizaciones, los voltajes 
de activación negativos podrían permitir que la lea de tipo T contribuya a 
la función de marcapasos. En los miocitos ventriculares predominan las 
corrientes de tipo L.
Localización y regulación de los canales de Ca2+ de tipo L
Los canales L (larga duración) se concentran en los túbulos T a nivel del 
RSu, donde se sitúan para la liberación de Ca2+ inducida por Ca2+ debida 
a RyR. Una parte de los canales de Ca2+ de tipo L también están en las 
cavéolas, donde podrían participar en señales locales de Ca2+, que son 
algo diferentes de la activación de la liberación de Ca2+ del RS. Los canales 
de Ca2+ de tipo L son inhibidos por antagonistas del Ca2+, tales como 
verapamilo, diltiacem y dihidropiridinas. La lea se activa rápidamente 
durante la fase ascendente del potencial de acción, pero la combinación 
de entrada de Ca2+ a través de la propia ICa y liberación de Ca2+ local 
del RS causa una rápida inactivación de la lea dependiente del Ca2+. La 
inactivación dependiente del voltaje también contribuye al declive de 
la lea durante el potencial de acción, pero persiste cierta cantidad de lea 
a lo largo de todo el potencial de acción.25 La lea hacia el interior es un 
contribuyente importante de la fase de meseta del potencial de acción 
cardíaco, y una lea excesiva o su inactivación insuficiente puede prolongar 
la duración del potencial de acción.
Durante la estimulación adrenérgica p, el monofosfato de adenosina 
cíclico (AMPc) y la actividad de la PKA aumentan, y esto resulta en fos­
forilación del canal de Ca2+ y cambio de sus propiedades de control. Hay 
que destacar que la mayoría de los componentes moleculares de esta vía 
del receptor adrenérgico (3-AMPc-PKA y fosfatasa se localiza justo en el 
canal de Ca2+ de tipo L, lo que facilita la rápida activación simpática de 
las variaciones en la lea- La fosforilación por la PKA del canal desplaza 
la activación (y la inactivación) a voltajes más negativos y aumenta el 
tiempo de apertura del canal. Esta combinación es capaz de incrementar 
enormemente la lea, lo que eleva la fracción de liberación de Ca2+ del RS y 
la carga de Ca2+ de la célula y el RS (para incrementar aún más la amplitud 
de la variación transitoria de Ca2+ y el estado inotrópico).
Canales de sodio
La corriente de Na+ (INa) cardíaca regulada por voltaje se produce funda­
mentalmente por la isoforma cardíaca N avl.5, pero hay un componente 
menor atribuible a otras distintas, que son isoformas neuronales. Los 
canales N avl.5 parecen concentrarse especialmente en los extremos 
del miocito cerca de los discos intercalados, pero la densidad global 
de INa es relativamente uniforme entre el túbulo T y la membrana de 
superficie.26 La despolarización activa la INa/ y la INa máxima es muy 
grande y genera el trazo ascendente del potencial de acción cardíaco. 
La inactivación de INa dependiente de voltaje es terriblemente rápida 
y, en condiciones normales, los canales de Na+ se inactivan unos pocos 
milisegundos después de la despolarización. Sin embargo, un número 
muy pequeño de canales de Na+ permanece abierto (o se reabre), creando 
así un flujo de entrada de Na+, pequeño, pero mantenido, durante toda 
la meseta del potencial de acción. Esta corriente de sodio, denominada 
tardía (INaT), se caracteriza por una inactivación y reactivación ultralentas, 
independientes del voltaje.27 Aunque la amplitud de INaT es escasa (<1% 
de la INa máxima), como la INa máxima es tan grande, esta INai sigue siendo 
una corriente significativa en sentido interno durante la fase de meseta 
del potencial de acción. En situaciones fisiopatológicas, la magnitud de 
la INaT puede aumentar notablemente, y esto resulta en el síndrome del 
QT largo (QTL) adquirido y también causa que los miocitos se carguen 
de Na+ y Ca2+, factor que conlleva un potencial arritmógeno adicional. 
Así pues, la INaT ha surgido como objetivo terapéutico potencialmente 
importante.19,28
La proteína cinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina 
altera la apertura de lNa, lCa y otros canales
Sabemos que la CaMKII está regulada al alza y crónicamente activada en 
numerosos estados fisiopatológicos (p. ej., isquemia-reperfusión, insufi­
ciencia cardíaca, ROS). También se ha demostrado que la fosforilación 
de canales de Na+ dependiente de CaMKII causa un aumento de la INaL, 
que podría dar lugar a una forma adquirida del síndrome de QTL3 en 
pacientes con canales de Na+ genéticamente normales (v. fig. 21-9).19,28 Al 
mismo tiempo, la CaMKII también desplaza la disponibilidad de los cana­
les de Na+ a voltajes más negativos, potencia la inactivación intermedia y 
ralentiza la recuperación de la inactivación, todos ellos efectos de pérdida 
de función que podrían causar un trastorno adquirido de tipo síndrome de 
Brugada. Sin duda, esto acogería ambos fenotipos, según la frecuencia 
cardíaca: síndrome de QTL con frecuencias cardíacas más bajas y sín­
drome de Brugada a una frecuencia mayor.19 La CaMKII también modula 
las corrientes de los canales de Ca2+ y K+, y esto promovería aún más las 
arritmias, al aumentar la dispersión transmural de la repolarización.19
In tercam biadores y b om bas de iones
Para mantener el Ca2+ en estado de equilibrio y el balance de Na+, la 
cantidad de estos dos iones que entra durante cada potencial de acción 
debe equilibrarse exactamente con su salida antes del siguiente latido. 
Esta es la definición de estado de equilibrio. Para el Ca2+, el NCX es el 
responsable de expulsar la mayor parte del Ca2+ que entró a través de 
lea y NCX, mientras que una proporción pequeña sale gracias a la Ca2+- 
ATPasa de la membrana plasmática (PMCA). El NCX utiliza el gradiente 
electroquímico de la [Na+] hacia el interior creado por tres iones Na+ para 
bombear un ion Ca2+ al espacio extracelular en contra de un gran gradiente 
electroquímico (y la PMCA usa un ATP para expulsar cada ion Ca2+). El 
mecanismo principal de salida de Na+ de la célula es la Na+,K+-ATPasa, 
que expulsa tres iones Na+ por cada ATP consumido. Obsérvese que NCX 
también usa indirectamente la energía procedente de la Na+,K+-ATPasa 
para realizar su función.
Intercambiador sodio-calcio
Durante la relajación, la Ca2+-ATPasa del RS y NCX compiten por la 
retirada del Ca2+ citosólico y la bomba del RS es habitualmente la domi­
nante.2,4 El NCX es reversible, de modo que la dirección del flujo de Ca2+ 
depende del potencial de membrana y la [Na+] y [Ca2+] a amboslados 
del sarcolema. La Em a la que el potencial electroquímico en dirección 
interna es el mismo para que entren tres iones Na+ que un ion Ca2+ es 
el potencial de inversión o equilibrio (ENCx/ similar al de los canales ióni­
cos). Cuando Em es mayor que este voltaje, se favorece la entrada de 
Ca2+, mientras que para Em por debajo de ENCX, la salida de Ca2+ resulta 
favorecida termodinámicamente. Durante la diástole (Em = -80 mV), el 
NCX normalmente expulsa Ca2+, pero, como la [Ca2+]¡ es baja en esta 
fase, la tasa de flujo de Ca2+ es escasa (concentración de sustrato baja). A 
medida que el potencial de acción asciende hasta el máximo, la Ê , supera 
normalmente la ENCX y se favorece la entrada de Ca2+, pero esto solo se 
produce brevemente, porque la elevada [Ca2+]¡ cerca de la membrana 
devuelve al NCX al estado de expulsión de Ca2+. Cuando el potencial de 
acción se repolariza, la E„, negativa aumenta aún más el flujo de expulsión 
de Ca2+ y, en ese momento, la [Ca2+]¡ está por encima del valor dias­
tólico, de modo que NCX puede transportar Ca2+ eficazmente. Obsérvese 
que si la liberación de Ca2+ del RS es pequeña y/o la lea es baja o la [Na+] 
anormalmente elevada (como sucede en la insuficiencia cardíaca), el NCX 
puede seguir introduciendo Ca2+ en la célula durante buena parte de la 
duración del potencial de acción, y, de esta forma, es capaz de compensar 
parcialmente la falta de lea o de liberación de Ca2+ por el RS.2 El NCX 
también se activa alostéricamente por [Ca2+]¡ crecientes.29 Aunque esta 
regulación tarda varios segundos, podría proporcionar un mecanismo 
para aumentar la capacidad de expulsión de Ca2+ de la célula cuando la 
[Ca2+]¡ es crónicamente elevada, así como impedir que NCX lleve a valores 
inapropiadamente bajos la [Ca2+]¡ e indirectamente la [Ca2+]RS cuando el 
Ca2+ citosólico es escaso.
En condiciones normales, en miocitos ventriculares humanos o de 
conejos, el estado de equilibrio se produce cuando la retirada relativa 
de Ca2+ del citosol por parte de SERCA y NCX es del 70-75% y 20-25%, 
respectivamente (la PMCA contribuye <1%). En la insuficiencia cardíaca, 
con SERCA regulada a la baja y el NCX posiblemente regulado al alza, 
las contribuciones de ambos se acercan a esas cifras. En el ventrículo de 
ratas y ratones, la diferencia es mayor (el 92% para SERCA, el 7% para
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NCX). Por supuesto que en la producción de este estado de equilibrio 
participan dinámicamente todos los sistemas de transporte de Ca2+ dis­
tintos, pero las tasas relativas de corriente de Ca2+ a través de SERCA y 
NCX a la [Ca2+]¡ fisiológica son una buena estimación. Estas corrientes 
de retirada también deben corresponder con las comentes integradas de 
Ca2+ en el citosol. Es decir, la combinación del Ca2+ entrante a través 
de lea y NCX en el ventrículo humano y de ratón sería del 20-25 y 8%, 
respectivamente. Planteándolo de otra manera, la amplificación de la 
variación transitoria de Ca2+ por la liberación de Ca2+ del RS solo es 
aproximadamente el cuádruple para el ventrículo humano o de conejo 
(y menos en la insuficiencia cardíaca), pero resulta 12 veces mayor para 
el ventrículo de ratas y ratones.
Frecuencia cardíaca e intercambio de Na+/Ca2+
El NCX participa en la relación fuerza-frecuencia (fenómeno de Treppe 
o Bowditch).4 Una frecuencia cardíaca creciente (independiente de la 
activación simpática) aumenta la cantidad de entrada de Na+ y Ca2+ 
por unidad de tiempo, y también reduce el tiempo disponible para la 
expulsión de ambos iones. Sin duda, esto tenderá a aumentar la cantidad 
de Ca2+ en el RS simplemente por pulsos de Iq, más frecuentes y menos 
tiempo para retirar Ca2+ de la célula. Sin embargo, lo mismo sucede con 
el Na+, y la elevación de la [Na+]¡ también limita la capacidad de NCX 
de expulsar Ca2+, lo que aumenta aún más la cantidad de Ca2+ en el 
miocito y RS cuando la célula alcanza un nuevo estado de equilibrio. 
Este efecto del NCX (antaño denominado hipótesis de la «demora de 
la bomba de sodio») amplifica así el efecto inotrópico intrínseco de un 
incremento de la frecuencia cardíaca.
Bomba de sodio (Na+,K+-adenosina trifosfatasa)
Durante el latido normal, el Na+ entra en el miocito fundamentalmente 
a través de canales de Na+ y NCX, y este último es cuantitativamente el 
más importante.22 El intercambio de Na+/H+ también media una entrada 
significativa de Na+, especialmente cuando las células sufren acidosis. En 
el estado de equilibrio, esta entrada de Na+ se equilibra con una salida 
equivalente del ion, mediada, sobre todo, por la Na+,K+ -ATRasa del sarco- 
lema, o bomba de Na+. Esta bomba se activa por Na+ interno o K+ externo 
y expulsa tres iones Na+ e introduce dos iones K+ por cada molécula de 
A IP consumida. Durante este proceso, una carga positiva sale de la célula, 
de modo que la Na+,K+-ATPasa es electrógena y transporta una corriente 
en dirección externa.4 La Na+,K+-ATPasa del corazón está modulada por 
la proteína accesoria endógena fosfoleman (PLM), que funciona de forma 
análoga al mecanismo PLB-SERCA2a. Es decir, en condiciones basales, 
el PLM reduce la afinidad intracelular de la Na+,K+-ATPasa por el Na+ 
pero, cuando es fosforilado (por la PKA o la proteína cinasa C [PKC]), ese 
efecto inhibidor se elimina.22 Así pues, durante la activación simpática, 
la actividad de la Na+,K +-ATPasa aumenta con cualquier [Na+]¡ para 
mantenerse a la par con las mayores tasas de entrada de Na+ que tienen 
lugar en esta situación.
Los glucósidos de la digital inhiben la Na+,K+-ATPasa y se han usado durante 
más de 200 años como fármacos inotrópicos para el tratamiento de la 
insuficiencia cardíaca (aunque su uso ha descendido en los últimos años). 
La inhibición parcial de la Na+,K+-ATPasa causa un aumento de la [Na+]¡ en 
los miocitos, y esto limita la capacidad de NCX de expulsar Ca2+, lo que 
resulta en una mayor carga y liberación de Ca2+ por parte del miocito y 
el RS. Una limitación de este tratamiento es que el margen terapéutico es 
estrecho y una inhibición excesiva puede provocar sobrecarga de Ca2+ en 
los miocitos y desencadenar arritmias. Sin embargo, esto pone de relieve la 
íntima relación entre la regulación de Na+ y Ca2+ mediada por el poderoso 
NCX de los miocitos cardíacos.
S IST E M A S DE SEÑ A LES A D R E N É R G IC A S 
Respuesta de lucha o hu ida f is io lóg ica
Durante la clásica respuesta adrenérgica de lucha o huida, se activan 
los receptores adrenérgicos (3 de los miocitos cardíacos, lo que conduce 
a un aumento de la producción de AMPc y activación de PKA, y la 
consiguiente fosforilación y cambio de función de numerosas dianas 
en los miocitos, como explicaremos más adelante. Esto resulta en un 
incremento de la frecuencia cardíaca (cronotropía positiva), mayor con­
tractilidad (inotropía positiva), relajación cardíaca más rápida (lusitropía 
positiva) y aumento de la velocidad de conducción en el sistema de 
conducción (dromotropía positiva). Estos procesos aumentan el gasto 
cardíaco al incrementar la frecuencia cardíaca, el volumen sistólico y
NEURONA TERM INAL 
AD REN ÉRG ICA
sináptica
Tejido diana 
Receptores acoplados a proteínas G, o, y p
F IG U R A 21-11 Control de la liberación de noradrenalina (NA) de las neuronas 
terminales. La NA se libera desde los gránulos de almacenaje de las neuronas sim­
páticas terminales a los estrechos espacios parecidos a sinapsis cercanos a los GPCR 
localizados en el sarcolema de los miocitos del corazón o la pared arterial. En los mio- 
cardiocitos predominan los receptores adrenérgicos 0, de modo que su estimulación 
aumenta la frecuencia cardíaca y la fuerza contráctil. En las arteriolas, la NA ejerce 
efectos fundamentalmente vasoconstrictores y actúa a través de receptores a, post- 
sinápticos (v. fig. 21-18). Además, la NA estimula los receptores a2 presinápticos para 
provocar la inhibición por retroalimentación de su propia liberación,